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1、GMP解读与分析安全监管注册处1 1摘要n n基本情况n n与98版条款对比n n应对策略2 2新版GMP基本情况n n历经5年修订n n两次公开征求意见n n2011年2月12日发布n n2011年3月1日起施行n n共有14 章、313 条3 3新版新版GMP框架框架GMP基基本本要要求求无菌药品无菌药品生物制品生物制品血液制品血液制品原料药原料药中药制剂中药制剂中药饮片中药饮片放射性药品放射性药品医用气体医用气体计算机系统计算机系统原辅料和包装材料原辅料和包装材料的取样的取样确认与验证确认与验证药用辅料药用辅料4 4药品GMP的修订n n药品药品GMPGMP基本要求基本要求n n五个附录
2、：无菌药品、生物制品、血液制品、中五个附录：无菌药品、生物制品、血液制品、中药制剂、原料药药制剂、原料药n n9898版药品版药品GMPGMP的另外三个附录暂不修订的另外三个附录暂不修订 中药饮片、放射性药品、医用气体中药饮片、放射性药品、医用气体n n修订重点：药品修订重点：药品GMPGMP基本要求、无菌药品附录基本要求、无菌药品附录 n n基本要求、无菌药品、生物制品和血液制品附录基本要求、无菌药品、生物制品和血液制品附录主要参考了欧盟与主要参考了欧盟与WHOWHO的相关药品的相关药品GMPGMP要求，原料要求，原料药附录主要参考了药附录主要参考了ICHQ7ICHQ7。5 5GMP基本要求
3、n n包括总则、质量管理、机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、生产管理、质量控制与质量保证、委托生产与委托检验、产品发运和召回、自检、附则等14章、54小节、313条，共计约3.2万字。6 69898版版GMPGMP及相应的条款数量及相应的条款数量新修订药品新修订药品GMPGMP及相应条款数量及相应条款数量1 1、总则、总则2 2条条1 1、总则、总则4 4条条2 2、质量管理、质量管理4 4节节1111条条2 2、机构与人员、机构与人员5 5条条3 3、机构与人员、机构与人员4 4节节2222条条3 3、厂房与设施、厂房与设施2323条条4 4、厂房与设施、厂房与
4、设施5 5节节3333条条4 4、设备、设备7 7条条5 5、设备、设备6 6节节3131条条5 5、物料、物料1010条条6 6、物料与产品、物料与产品7 7节节3636条条6 6、卫生、卫生9 9条条7 7、验证、验证4 4条条7 7、确认与验证、确认与验证1212条条8 8、文件、文件5 5条条8 8、文件管理、文件管理6 6节节3434条条7 79898版版GMPGMP及相应的条款数量及相应的条款数量新修订药品新修订药品GMPGMP及相应条款数量及相应条款数量9 9、生产管理、生产管理8 8条条9 9、生产管理、生产管理4 4节节3333条条1010、质量管理、质量管理3 3条条101
5、0、质量控制与质量保证、质量控制与质量保证9 9节节6161条条1111、委托生产与委托检验、委托生产与委托检验4 4节节1515条条1111、产品销售与收回、产品销售与收回3 3条条1212、产品发运与召回、产品发运与召回3 3节节1313条条1212、投诉与不良发应报告、投诉与不良发应报告3 3条条1313、自检、自检2 2条条1313、自检、自检2 2节节4 4条条1414、附则、附则4 4条条1111个术个术语语1414、附则、附则4 4条条4242个术语个术语8 8药品GMP基本要求n n适用于所有药品的生产n n详细描述了药品生产质量管理规范的基本要求n n基本保留了98版GMP的
6、大部分章节和主要内容n n涵盖了WHO的GMP主要原则和欧盟GMP基本要求中的内容n n修订强调人员和质量体系的建设n n明确提出了质量风险管理的概念9 9主要修订内容n n要求企业建立全面的质量保证系统和质量风险管理要求企业建立全面的质量保证系统和质量风险管理体系；体系；n n对委托生产和委托检验也提出了明确要求；对委托生产和委托检验也提出了明确要求；n n对无菌药品的要求大大提高对无菌药品的要求大大提高1010引入的新概念n n质量受权人n n变更控制n n偏差处理n n纠正和预防措施（CAPA）n n超标结果调查（OOS）n n供应商审计和批准n n产品质量回顾分析n n持续稳定性考察计
7、划n n设计确认n n质量风险管理1111缺陷情况n n以风险评估判定原则为基础，基本保持与国际通用的判定原则的一致性，具体变化如下：1.1.采用国际（通用）分类方式对检查缺陷进行分类（严重、主要、一般）。2.2.将弄虚作假能欺诈行为定为严重缺陷。3.3.增加可根据实际风险大小，将几项一般缺陷或者主要缺陷经综合评定后，上升为主要缺陷或严重缺陷的规定4.4.所评定的风险与产品的类别有关。1212结论n n属于下列情形之一的可判定检查结果为“符合”：n n1、只有一般缺陷；n n2、有主要缺陷，但整改情况和计划证明企业能够采取必要的措施对缺陷进行改正。1313结论n n属于下列情形之一的可判定检查
8、结果为“不符合”：n n1、有严重缺陷；n n2、有多项主要缺陷，表明企业未能对产品生产全过程进行有效控制；n n3、重复出现前次检查发现的主要缺陷，表明企业没有整改，或没有适当的预防措施防止此类缺陷再次发生。1414配套文件n n关于贯彻实施药品生产质量管理规范（2010年修订）的通知 n n关于实施药品生产质量管理规范（2010年修订）有关事宜的公告n n关于发布药品生产质量管理规范（2010年修订）无菌药品等5个附录的公告有关管理事宜的公告 n nGMP指南1515实施意见n n自2011年3月1日起，凡新建药品企业、新建（改、扩建）车间均应符合新版GMP的要求。n n血液制品、疫苗、注
9、射剂等无菌药品的生产，应在2013年12月31日前达到新版GMP要求。n n其他类别药品的生产均应在2015年12月31日前达到新版GMP要求。n n未达到新版GMP要求的企业（车间），在上述规定期限后不得继续生产药品。 1616与98版GMP条款的比较1717第一章 总则n n与与98版相比的主要变化版相比的主要变化 1、增加了药品质量体系的概念，强调药品质、增加了药品质量体系的概念，强调药品质量应从研发、技术转移、药品制造以及到临量应从研发、技术转移、药品制造以及到临床使用全过程的管理概念；床使用全过程的管理概念；2、增加了药品质量体系及、增加了药品质量体系及GMP的控制目标的控制目标3、
10、增加了企业执行、增加了企业执行GMP的的“诚信诚信”要求作为要求作为规范执行的基础。规范执行的基础。1818质量体系n n示例：示例：4 4项主要缺陷项主要缺陷无菌区无菌区A A级未进行动态监测；工艺验证没有动态级未进行动态监测；工艺验证没有动态监测数据监测数据灭菌曲线异常未进行偏差分析。灭菌曲线异常未进行偏差分析。在相关的趋势分析在相关的趋势分析/ /质量回顾中，没有制定警戒限、质量回顾中，没有制定警戒限、行动限；行动限； 综合评价：质量体系存在严重问题综合评价：质量体系存在严重问题企业不具备产品趋势分析、质量评价、风险管理企业不具备产品趋势分析、质量评价、风险管理的能力；的能力；灭菌偏差没
11、有进行有效处理和评价；灭菌偏差没有进行有效处理和评价；无法评估产品质量风险。无法评估产品质量风险。1919诚信n n案例：1、原辅料伪造或篡改分析结果2、培养基模拟灌装验证数据造假2020第二章 质量管理n n新增章节新增章节n n作为作为GMP编写总的框架和纲领，阐述质量编写总的框架和纲领，阐述质量保证、保证、GMP、质量控制的关系、质量控制的关系n n提出质量风险管理的管理理念提出质量风险管理的管理理念n n分为原则、质量保证、质量控制、风险管分为原则、质量保证、质量控制、风险管理四部分理四部分2121产品放行n n缺陷： 1、对 对注射液因架子滑落导致损失药液的偏差，质管部未签署意见即放
12、行。 2、仓储部无 片剂的放行单。2222第三章 机构与人员n n新版GMP突出了人员的作用，强调关键人员，而且提高了对相应人员的要求，比如对企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人，其学历由现在的大专以上提高到本科以上，并要求有实践经验和管理经验。n n生产负责人三年、一年n n质量负责人五年、一年2323质量受权人n n新版新版GMP GMP 明确规定了质量受权人的资质、主要职责，明确规定了质量受权人的资质、主要职责，大大强化了产品放行的要求，增强了质量管理人员大大强化了产品放行的要求，增强了质量管理人员的法律地位，使质量管理人员独立履行职责有了法的法律地位，使质量管理人员独
13、立履行职责有了法律保证。律保证。n n质量受权人来自于欧盟的管理经验，是企业内部负质量受权人来自于欧盟的管理经验，是企业内部负责质量监督、产品放行的专业人员，独立行使职责，责质量监督、产品放行的专业人员，独立行使职责，不受企业负责人和其他人员干预。不受企业负责人和其他人员干预。n n国家局自国家局自20092009年开始推动实施质量受权人制度，我年开始推动实施质量受权人制度，我市先后在疫苗、注射剂、基本药物生产企业全面实市先后在疫苗、注射剂、基本药物生产企业全面实施。新版药品施。新版药品GMPGMP将该制度予以明确，意味着所有将该制度予以明确，意味着所有药品生产企业均应实施质量受权人制度。药品
14、生产企业均应实施质量受权人制度。2424第四章 厂房与设施n n增加厂房与设施的总的原则增加厂房与设施的总的原则增加厂房与设施的总的原则增加厂房与设施的总的原则 防止污染、交叉污染、混淆和差错的发生防止污染、交叉污染、混淆和差错的发生防止污染、交叉污染、混淆和差错的发生防止污染、交叉污染、混淆和差错的发生n n根据不同区域需求规定基本要求根据不同区域需求规定基本要求根据不同区域需求规定基本要求根据不同区域需求规定基本要求 生产厂房的共用厂房、设施、设备的评估生产厂房的共用厂房、设施、设备的评估生产厂房的共用厂房、设施、设备的评估生产厂房的共用厂房、设施、设备的评估 与非药用产品的生产厂房共用限
15、制要求与非药用产品的生产厂房共用限制要求与非药用产品的生产厂房共用限制要求与非药用产品的生产厂房共用限制要求n n关键的洁净设施的设计原则的变化关键的洁净设施的设计原则的变化关键的洁净设施的设计原则的变化关键的洁净设施的设计原则的变化 洁净等级的变化，采用洁净等级的变化，采用洁净等级的变化，采用洁净等级的变化，采用ISO14644ISO14644标准标准标准标准 没有具体的洁净区域温湿度的数值的要求没有具体的洁净区域温湿度的数值的要求没有具体的洁净区域温湿度的数值的要求没有具体的洁净区域温湿度的数值的要求 不同洁净等级直接的压差为不同洁净等级直接的压差为不同洁净等级直接的压差为不同洁净等级直接
16、的压差为10Pa10Pa 捕尘装置硬性规定的取消捕尘装置硬性规定的取消捕尘装置硬性规定的取消捕尘装置硬性规定的取消2525洁净级别n n新版GMP由原来的30万级、10万级、万级、局部百级修改为10万级、万级、局部百级（其中包括不同背景的局部百级），去掉30万级，并且局部百级和万级洁净区的悬浮粒子检测方法也由原来的静态改为动态，所有洁净区的沉降菌检测方法也由原来的静态改为动态，进一步对硬件设施提出了更高的要求262698版洁净室(区)空气净度级别表洁净洁净度度级别级别尘尘粒最大允粒最大允许许数数/ /立方米立方米微生物最大允微生物最大允许许数数0.50.5 m m5 5 m m浮游菌浮游菌/
17、/立方米立方米沉降菌沉降菌/ /皿皿100100级级（5 5）3,5003,5000 0（2929）5 51 110,00010,000级级（7 7）350,000350,0002,0002,0001001003 3100,000100,000级级（8 8）3,500,0003,500,00020,00020,0005005001010300,000300,000级级10,500,00010,500,00060,00060,0001,0001,00015152727新版新版各级别空气悬浮粒子的标准各级别空气悬浮粒子的标准级别级别静态静态动态动态空气尘粒最大允许数空气尘粒最大允许数/ /立方米立
18、方米 0.5m0.5m 5m5m 0.5m0.5m 5m5mA A级级352035202020352035202020B B级级35203520292935200035200029002900C C级级35200035200029002900352000035200002900029000D D级级352000035200002900029000不作规定不作规定不作规定不作规定2828洁净区微生物监测的动态标准洁净区微生物监测的动态标准级别级别浮游菌浮游菌cfu/mcfu/m3 3沉降碟沉降碟( (90mm90mm) )cfu/4cfu/4小时小时接触碟接触碟( (55mm55mm) )cfu
19、/cfu/碟碟5 5指手套指手套cfu/cfu/手套手套A A级级 1 1 1 1 1 1 1 1B B级级10105 55 55 5C C级级10010050502525D D级级20020010010050502929硬件的改造n n无菌制品附录（冻干粉针剂、小容量注射剂）n n口服液体和固体制剂：参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置。n n中药制剂：中药提取、浓缩、收膏工序采用密闭系统生产的，其操作环境可在非洁净区；采用敞口方式生产的，其操作环境应当与其制剂配制操作区的洁净度级别相适应。3030小容量注射剂n n采用湿热灭菌方法进行最终灭菌的，通常采用湿热灭菌方法进行最终灭菌的，通
20、常标准灭菌时间标准灭菌时间F0F0值应当大于值应当大于8 8分钟，流通蒸分钟，流通蒸汽处理不属于最终灭菌。汽处理不属于最终灭菌。n n对热不稳定的产品，可采用无菌生产操作对热不稳定的产品，可采用无菌生产操作或过滤除菌的替代方法。或过滤除菌的替代方法。3131硬件的改造n n原料药（附录2） 第三条：非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当按照D级洁净区的要求设置 第四条：质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应当特别注意防止微生物污染，根据产品的预定用途、工艺要求采取相应的控制措施。3232无菌药品附录无菌药品附录n n这是新版这是新版GMP作实质性修改最多的部
21、分。作实质性修改最多的部分。n n是需要相应改动硬件最多的部分。是需要相应改动硬件最多的部分。 1、环境控制与国际要求达到基本一致，对层流、环境控制与国际要求达到基本一致，对层流、关键操作控制区采用国际通用分区和控制标准；关键操作控制区采用国际通用分区和控制标准； 2、将先进的隔离操作技术、吹灌封技术首次列、将先进的隔离操作技术、吹灌封技术首次列入规范入规范 3、对无菌保证水平、无菌检查等提出详细和具、对无菌保证水平、无菌检查等提出详细和具体的要求，在无菌验证的要求上与国际上完全保体的要求，在无菌验证的要求上与国际上完全保持一致。持一致。3333最终灭菌产品的生产操作示例最终灭菌产品的生产操作
22、示例C C级背景下级背景下的局部的局部A A级级高污染风险高污染风险(1)(1)的产品灌装（或灌封）的产品灌装（或灌封）C C级级产品灌装（或灌封）产品灌装（或灌封）高污染风险高污染风险(2)(2)产品的配制和过滤产品的配制和过滤眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）灌装（或灌封）直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理处理D D级级轧盖轧盖灌装前物料的准备灌装前物料的准备产品配制和过滤（指浓配或采用密闭系统的稀产品配制和过滤（指浓配或采用密闭系统的稀配）配）直接接触药品的包装材料和器具的最
23、终清洗直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗3434非最终灭菌产品的生产操作示例非最终灭菌产品的生产操作示例B B级背景级背景下的下的A A级级处于未完全密封状态下产品的操作和转运，如灌装（或灌封）、处于未完全密封状态下产品的操作和转运，如灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖等分装、压塞、轧盖等灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放密封状态下的转运和存放无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装B B级级处于未
24、完全密封状态下的产品置于完全密封容器内的转运处于未完全密封状态下的产品置于完全密封容器内的转运直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放和存放C C级级灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制产品的过滤产品的过滤D D级级直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌菌3535隔离系统36363737在线监测系统在线监测悬浮粒子、微生物3737空气流动方向检测3838生产区n n第四十六条为降低污染和交叉污染的风险，厂房、第四十六条
25、为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：并符合下列要求：n n（四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学（四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生
26、产方式共用同一生产设施和设备；式共用同一生产设施和设备；n n（六）（六）药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。利影响的非药用产品。3939称量室n n第五十二条 制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行。n n鉴于称量操作的特殊性，处于物料的暴露状态，故在设计时需考虑以下因素：污染与交叉污染、清场与清洁等40404141压 差n n新版：洁净区与非洁净区之间、不同级别新版：洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于洁净区之间的压差应当不低于1010帕斯卡。帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间
27、也应当保持适当的压差梯度。n n9898版：空气洁净级别不同的相邻房间之间版：空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差应大于的静压差应大于5 5帕，洁净室帕，洁净室( (区区) )与室外大与室外大气的静压差应大于气的静压差应大于1010帕，并应有指示压差帕，并应有指示压差的装置的装置。 4242温湿度n n98版：1826、45%65%n n10版：第四十二条 厂方应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接的受到影响。4343第五章 设备n n强化了设备的清洗和存放要求n n强化了计量校验的管理n n校准的概念提出n n失效、失准的计量仪表的控制n
28、 n制药用水的设计、安装与运行控制和监测措施进行了具体要求n n注射用水贮存方式的变化n n水系统的日常监测与趋势分析4444注射用水注射用水n n新版：纯化水可采用循环，注射用水可采用新版：纯化水可采用循环，注射用水可采用7070以以上保温循环。上保温循环。 9898版：注射用水的储存可采用版：注射用水的储存可采用8080以上保温、以上保温、6565以上保温循环或以上保温循环或4 4以下存放。以下存放。n n新版：应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，新版：应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。并有相应的记录。 应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清应当按照操作规程
29、对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。n n9898版：工艺用水应符合质量标准，并定期检验，检版：工艺用水应符合质量标准，并定期检验，检验有记录。应根据验证结果，规定检验周期。验有记录。应根据验证结果，规定检验周期。 4545第六章 物料与产品n n物料管理的范围扩大物料管理的范围扩大 由原辅料、包装材料扩展到中间产品、成品由原辅料、包装材料扩展到中间产品、成品n n物料管理基础管理的强化物料管理基础管理的强化 物料代码、物料
30、标示、物料的贮存条件与物料的物料代码、物料标示、物料的贮存条件与物料的贮存要求的一致、物料的贮存管理贮存要求的一致、物料的贮存管理n n增加特殊物料的管理的细化要求增加特殊物料的管理的细化要求n n印字包装材料的管理印字包装材料的管理n n物料与产品的返工、重新加工、回收处理的控制物料与产品的返工、重新加工、回收处理的控制4646印刷包装材料n n第一百二十六条 印刷包装材料应当由专人保管，并按照操作规程和需求量发放。n n第一百二十四条 印刷包装材料应当设置专门区域妥善存放，未经批准人员不得进入。切割式标签或其他散装印刷包装材料应当分别置于密闭容器内储运，以防混淆。4747原辅料n n第一百
31、一十条第一百一十条 应当制定相应的操作规程，采取核应当制定相应的操作规程，采取核对或检验等适当措施，确认每一包装内的原辅料正对或检验等适当措施，确认每一包装内的原辅料正确无误。确无误。n n第一百一十一条第一百一十一条 一次接收数个批次的物料，应当一次接收数个批次的物料，应当按批取样。按批取样。 1 1、同一批号多次接收的物料，也应按批取样、检验、同一批号多次接收的物料，也应按批取样、检验和放行。和放行。 2 2、可采取的方式如通过对供应商的系统控制（供应、可采取的方式如通过对供应商的系统控制（供应商评价商评价/ /供应商审计与审计供应商审计与审计/ /质量协议等质量协议等) )、近红外鉴、近
32、红外鉴别检测、红外检测（称量时）等方式。别检测、红外检测（称量时）等方式。 3 3、建议生产注射剂每一包装均应进行物理或化学检、建议生产注射剂每一包装均应进行物理或化学检测。测。4848返工、重新加工、回收n n返工：将某一生产工序生产的返工：将某一生产工序生产的不符合质量标准不符合质量标准的一的一批中间产品或待包装产品、成品的一部分或全部返批中间产品或待包装产品、成品的一部分或全部返回到之前的工序，采用回到之前的工序，采用相同的生产工艺相同的生产工艺进行再加工，进行再加工，以符合预定的质量标准。以符合预定的质量标准。n n重新加工：将某一生产工序生产的重新加工：将某一生产工序生产的不符合质量
33、标准不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品的一部分或全部，采的一批中间产品或待包装产品的一部分或全部，采用用不同的生产工艺不同的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量进行再加工，以符合预定的质量标准。标准。n n回收：在某一特定的生产阶段，将以前生产的一批回收：在某一特定的生产阶段，将以前生产的一批或数批或数批符合相应质量要求符合相应质量要求的产品的一部分或全部，的产品的一部分或全部，加入到加入到另一批次另一批次中的操作。中的操作。4949返工、重新加工、回收、退回n n产品回收需经预先批准，并对相关的质量风险进行产品回收需经预先批准，并对相关的质量风险进行充分评估，根据评估结论决定是否回收。
34、回收应当充分评估，根据评估结论决定是否回收。回收应当按照预定的操作规程进行，并有相应记录。按照预定的操作规程进行，并有相应记录。回收处回收处理后的产品应当按照回收处理中最早批次产品的生理后的产品应当按照回收处理中最早批次产品的生产日期确定有效期。产日期确定有效期。n n制剂产品不得进行重新加工。不合格的制剂中间产制剂产品不得进行重新加工。不合格的制剂中间产品、待包装产品和成品一般不得进行返工。品、待包装产品和成品一般不得进行返工。只有不只有不影响产品质量、符合相应质量标准，且根据预定、影响产品质量、符合相应质量标准，且根据预定、经批准的操作规程以及对相关风险充分评估后，才经批准的操作规程以及对
35、相关风险充分评估后，才允许返工处理。返工应当有相应记录。允许返工处理。返工应当有相应记录。5050返工、重新加工、回收、退回n n对返工或重新加工或回收合并后生产的成品，质量管理部门应当考虑需要进行额外相关项目的检验和稳定性考察。5151案例分析n n二次冻干：二次冻干： 缺陷：对无菌或可见异物不合格的成品进行再加工缺陷：对无菌或可见异物不合格的成品进行再加工 中心意见：对于进入冻干工艺后的成品，不得重新中心意见：对于进入冻干工艺后的成品，不得重新溶解、灌装及冻干。溶解、灌装及冻干。n n二次灭菌：二次灭菌： 评价：经灭菌的不合格品，不得返回配制工序重新评价：经灭菌的不合格品，不得返回配制工序
36、重新生产。如确需返工，应按注册管理办法及指导意生产。如确需返工，应按注册管理办法及指导意见，对产品稳定性、有关物质等开展研究验证，见，对产品稳定性、有关物质等开展研究验证，证实不影响产品质量。证实不影响产品质量。5252案例分析n n药液回收药液回收 缺陷：对生产过程中少量前几批次回收药液加入当缺陷：对生产过程中少量前几批次回收药液加入当批药品生产的风险性未进行评估。批药品生产的风险性未进行评估。 中心意见：尾液如确需回收，应进行充分地验证。中心意见：尾液如确需回收，应进行充分地验证。1 1、验证放置后的尾液中是否产生新的杂质、验证放置后的尾液中是否产生新的杂质2 2、对尾液的保存条件进行稳定
37、性验证，考察的时间、对尾液的保存条件进行稳定性验证，考察的时间点至少包括首、尾和中间点点至少包括首、尾和中间点3 3、提供连续监控电子数据的温度记录、提供连续监控电子数据的温度记录4 4、以最早批次为业的生产日期确定最终产品的有效、以最早批次为业的生产日期确定最终产品的有效期。期。5 5、提供尾液微生物负荷的对比数据。、提供尾液微生物负荷的对比数据。5353药液回收6、除药典稳定性研究规定的项目外，应增加尾液的检验项目，至少包括细菌内毒素和无菌检查。7、内控标准的限度值应与后续生产环节的工艺要求相适应。8、尾液投料前，应分别按内控标准进行检验，应符合规定。9、加入尾液生产的最终产品，应进行额外
38、相关项目的检验和稳定性考察。5454其它n n生产过程中的冻干机出现停机后，应对其对产品产生的影响进行充分验证，验证应至少包括：科学的风险评估计划，翔实、可信的风险评估数据和经过审核确认的风险评估报告n n对无菌、可见异物等项目出现不合格的情况，应对各工艺环节进行必要的调查和稳定性验证。5555第七章 验证与确认n n新概念的提出新概念的提出n n 确认、验证状态维护、验证主计划确认、验证状态维护、验证主计划n n 验证寿命周期的控制验证寿命周期的控制n n DQ-IQ-OQ-PQn n 验证技术要求的提出验证技术要求的提出n n 设备验证、工艺验证、清洁验证设备验证、工艺验证、清洁验证565
39、6n n尽管尽管1998年版年版GMP对验证提出了基本要求，对验证提出了基本要求，但在实施中，历经数年仍然是最薄弱的部但在实施中，历经数年仍然是最薄弱的部分。后来在检查条款中增加了若干带分。后来在检查条款中增加了若干带“*”号的检查项，但验证技术在我国药品生产号的检查项，但验证技术在我国药品生产企业中的推进状况依然不乐观。从现代制企业中的推进状况依然不乐观。从现代制药工业的发展来看，验证技术已成为支撑药工业的发展来看，验证技术已成为支撑药品质量管理体系有效运行的核心手段。药品质量管理体系有效运行的核心手段。从产品设计、研发、试验、放大生产，直从产品设计、研发、试验、放大生产，直至大生产，验证技
40、术已渗透到全过程和全至大生产，验证技术已渗透到全过程和全部细节。部细节。5757验证n n新版新版GMP设定的设定的“确认与验证确认与验证”一章，基一章，基本上等同采用欧盟本上等同采用欧盟GMP的相关内容。的相关内容。n n采用新的生产处方或生产工艺前，应当验采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。终生产出符合预定用途和注册要求的产品。5858验证n n新版：当影响产品质量的主要因素，如新版：当影响产品质量的主要因素，
41、如原原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法检验方法等发生变更时，应当进行确认或等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。门批准。n n98版：当影响产品质量的主要因素，如版：当影响产品质量的主要因素，如工工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备产设备等发生改变时，以及生产一定周期等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。后，应进行再验证。 5959培养基模拟灌装n n根
42、据产品的剂型、培养基的选择性、澄清度、浓根据产品的剂型、培养基的选择性、澄清度、浓根据产品的剂型、培养基的选择性、澄清度、浓根据产品的剂型、培养基的选择性、澄清度、浓度和灭菌的适用性来选择培养基度和灭菌的适用性来选择培养基度和灭菌的适用性来选择培养基度和灭菌的适用性来选择培养基n n尽可能模拟常规的无菌生产工艺，并包括所有对尽可能模拟常规的无菌生产工艺，并包括所有对尽可能模拟常规的无菌生产工艺，并包括所有对尽可能模拟常规的无菌生产工艺，并包括所有对结果有影响的关键生产工序结果有影响的关键生产工序结果有影响的关键生产工序结果有影响的关键生产工序n n考虑正常生产中已出现过的各种偏差及最差情况考虑
43、正常生产中已出现过的各种偏差及最差情况考虑正常生产中已出现过的各种偏差及最差情况考虑正常生产中已出现过的各种偏差及最差情况n n首次验证每班次需要连续进行首次验证每班次需要连续进行首次验证每班次需要连续进行首次验证每班次需要连续进行3 3次合格的试验次合格的试验次合格的试验次合格的试验n n应在规定的时间间隔以及空调净化系统、设备、应在规定的时间间隔以及空调净化系统、设备、应在规定的时间间隔以及空调净化系统、设备、应在规定的时间间隔以及空调净化系统、设备、生产工艺及人员有重大的变更后重复进行生产工艺及人员有重大的变更后重复进行生产工艺及人员有重大的变更后重复进行生产工艺及人员有重大的变更后重复
44、进行 培养基模拟试验通常按生产工艺每班次半年进行培养基模拟试验通常按生产工艺每班次半年进行培养基模拟试验通常按生产工艺每班次半年进行培养基模拟试验通常按生产工艺每班次半年进行1 1次，每次至少一批次，每次至少一批次，每次至少一批次，每次至少一批6060第八章 文件n n 文件管理的范围增加文件管理的范围增加n n 增加记录和电子管理的要求增加记录和电子管理的要求n n 文件管理系统的严谨性控制文件管理系统的严谨性控制n n 强调质量部对强调质量部对GMP文件管理的责任文件管理的责任n n 文件和记录的保存时限规定文件和记录的保存时限规定n n 各类文件编写的具体内容的明确各类文件编写的具体内容
45、的明确6161电子管理n n应当尽可能采用生产和检验设备自动打印的记录、图谱和曲线图等，并标明产品或样品的名称、批号和记录设备的信息，操作人应当签注姓名和日期。n n第一百六十三条 如使用电子数据处理系统、照相技术或其他可靠方式记录数据资料，应当有所用系统的操作规程；记录的准确性应当经过核对。 6262工艺规程n n第一百六十八条每种药品的每个生产批量均应当有经企业批准的工艺规程，不同药品规格的每种包装形式均应当有各自的包装操作要求。工艺规程的制定应当以注册批准的工艺为依据。n n强调不同生产批量都应当建立各自的工艺规程和批生产记录。6363第九章 生产管理n n 将原卫生管理的内容纳入生产管
46、理n n 针对生产过程的质量风险提出控制要求n n 污染与交叉污染的预防n n 差错的预防n n 提出生产过程控制的要求6464预防污染与交叉污染n n生产日期不得迟于产品成型或灌装（封）前经最后生产日期不得迟于产品成型或灌装（封）前经最后混合的操作开始日期，不得以产品包装日期作为生混合的操作开始日期，不得以产品包装日期作为生产日期。产日期。n n在干燥物料或产品，尤其是高活性、高毒性或高致在干燥物料或产品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或产品的生产过程中，应当采取特殊措施，敏性物料或产品的生产过程中，应当采取特殊措施，防止粉尘的产生和扩散。防止粉尘的产生和扩散。n n阶段性生产方式：指在
47、共用生产区内，在一段时间阶段性生产方式：指在共用生产区内，在一段时间内集中生产某一产品，再对相应的共用生产区、设内集中生产某一产品，再对相应的共用生产区、设施、设备、工器具等进行彻底清洁，更换生产另一施、设备、工器具等进行彻底清洁，更换生产另一种产品的方式。种产品的方式。n n采用密闭系统生产采用密闭系统生产 6565第十章 质量控制与质量保证n n 强化实验室控制n n 规范实验室的流程n n 强调对实验室关键环节的控制n n 强调产品的稳定性考察的严谨性和系统性n n 建立动态的质量保证体系，强化质量保证的参与力度6666实验室n n检验方法验证检验方法验证n nOOS：应当建立检验结果超
48、标调查的操作：应当建立检验结果超标调查的操作规程。任何检验结果超标都必须按照操作规程。任何检验结果超标都必须按照操作规程进行完整的调查，并有相应的记录。规程进行完整的调查，并有相应的记录。n n自制工作标准品或对照品，应当建立工作自制工作标准品或对照品，应当建立工作标准品或对照品的质量标准以及制备、鉴标准品或对照品的质量标准以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程，每批别、检验、批准和贮存的操作规程，每批工作标准品或对照品应当用法定标准品或工作标准品或对照品应当用法定标准品或对照品进行标化，并确定有效期。对照品进行标化，并确定有效期。6767实验室n n留样更明确：留样更明确： 1 1、每批
49、药品的留样数量一般至少应当能够确保按、每批药品的留样数量一般至少应当能够确保按照注册批准的质量标准完成两次全检（无菌检查照注册批准的质量标准完成两次全检（无菌检查和热原检查等除外）和热原检查等除外）2 2、物料的留样量应当至少满足鉴别的需要。、物料的留样量应当至少满足鉴别的需要。n n持续稳定性考察：持续稳定性考察： 1 1、一般情况：每种规格、每种内包装形式的药品，、一般情况：每种规格、每种内包装形式的药品，至少至少1 1批批年。年。 2 2、特殊情况：增加批次数，如重大变更、生产和、特殊情况：增加批次数，如重大变更、生产和包装有重大偏差的、重新加工、返工或回收的批包装有重大偏差的、重新加工
50、、返工或回收的批次。次。6868偏差n n偏差：不符合指定的要求 如偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况 6969偏差处理 1 1、根据质量风险分类管理根据质量风险分类管理轻微偏差轻微偏差、重大偏差重大偏差2 2、进行必要的调查进行必要的调查 找到根本原因找到根本原因 采取整改措施采取整改措施 采取预防措施采取预防措施7070纠正措施和预防措施n n企业应建立纠正措施和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。n n调查的深度和形式应与风险的级别相适应n n纠正措施和预防措施系统应能增进对产品和工艺的
51、理解，改进产品和工艺。7171变更控制n n应当建立操作规程，规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。n n变更都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类（如主要、次要变更）。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应当有科学依据。 7272变更管理n n改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响药品质量的主要因素时，还应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应
52、当包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。 7373产品质量回顾分析产品质量回顾分析 n n按品种进行产品质量回顾分析。n n应当对回顾分析的结果进行评估，提出是否需要采取纠正和预防措施或进行再确认或再验证的评估意见及理由，并及时、有效地完成整改。 7474产品质量回顾分析产品质量回顾分析n n产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料；产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料；产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料；产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料；n n关键中间控制点及成品的检验结果；关键中间控制点及成品的检验结果；关键中间控制点及
53、成品的检验结果；关键中间控制点及成品的检验结果；n n所有不符合质量标准的批次及其调查；所有不符合质量标准的批次及其调查；所有不符合质量标准的批次及其调查；所有不符合质量标准的批次及其调查；n n所有重大偏差及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的所有重大偏差及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的所有重大偏差及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的所有重大偏差及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性；有效性；有效性；有效性；n n生产工艺或检验方法等的所有变更；生产工艺或检验方法等的所有变更；生产工艺或检验方法等的所有变更；生产工艺或检验方法等的所有变更；n n已批准或备案的药
54、品注册所有变更；已批准或备案的药品注册所有变更；已批准或备案的药品注册所有变更；已批准或备案的药品注册所有变更；n n稳定性考察的结果及任何不良趋势；稳定性考察的结果及任何不良趋势；稳定性考察的结果及任何不良趋势；稳定性考察的结果及任何不良趋势；n n所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及调查；所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及调查；所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及调查；所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及调查；n n与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果；与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果；与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果；与产品工艺或设备相关的
55、纠正措施的执行情况和效果；n n新获批准和有变更的药品，按照注册要求上市后应当完成的工新获批准和有变更的药品，按照注册要求上市后应当完成的工新获批准和有变更的药品，按照注册要求上市后应当完成的工新获批准和有变更的药品，按照注册要求上市后应当完成的工作情况；作情况；作情况；作情况；n n相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态；认状态；认状态；认状态；n n委托生产或检验的技术合同履行情况。委托生产或检验的技术合同履
56、行情况。委托生产或检验的技术合同履行情况。委托生产或检验的技术合同履行情况。 7575第十一章 委托生产和委托检验n n新版仅规定了技术层面的原则要求，具体新版仅规定了技术层面的原则要求，具体的实施方式、方法还需国家局在其他办法的实施方式、方法还需国家局在其他办法中予以明确如：新修订的中予以明确如：新修订的生产监督管理生产监督管理办法办法等。等。n n在在GMP规定了委托方、受托方的责任规定了委托方、受托方的责任n n规范了委托生产、委托检验合同的内容规范了委托生产、委托检验合同的内容7676实施GMP应基于科学和风险n n任何GMP法规都不可能把药品生产方方面面的细节要求都规定清楚 对于法规没有明确规定的，企业可基于科学和风险来判断可采纳的恰当方式或方法n n因产品、工艺、厂房、设备、人员的不同，企业在每件事上的具体做法都会有所不同 企业可以采用经过验证的替代方法，达到本规范的要求7777应对策略n n去除推诿、应付的思想观念n n在规定期限内完成软硬件改造n n踏实做好基础工作7878谢 谢7979
