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1、结直肠癌辅助化疗北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科根治术后的化疗目的：防止超出局部控制范围的微转移原理：1、术后免疫力下降2、肿瘤减负后增殖加快3、肿瘤负荷小，疗效好要求：安全兼有效1、毒性可耐受2、无远期副作用许力功. CSCO. 2004l什么人需要术后辅助化疗？l术后化疗时机及时间？l化疗方案如何选择？l术后如何随访？推荐：高危II期及III期患者需要术后辅助化疗有条件的地区先检测MSI或dMMRadjuvant therapy2 20%-25%0%-25%15%15%20%-30%20%-30%30%-40%30%-40%CureStaStag ge Ie IStaStag ge IIe I
2、IStaStag ge IIIe IIIStaStag ge IVe IV结肠癌结肠癌II期结肠癌lII期结肠癌占全部结肠癌患者的20%30%l25%30%的II期结肠癌患者会在5年内出现复发l不同病理分期的II期结肠癌患者5年DFSl不同lIIa(T3N0M0):65%73%lIIb(T4N0M0):51%60%Gill S et al. J Clin Oncol 2004;22:1797806期结肠癌临床病理高危因素l分化程度差（grade3or4）l肿瘤合并梗阻或穿孔lT4l静脉或淋巴管、神经受侵l切缘阳性或可疑l淋巴结检测12个NCCN Clinical Practice Guidel
3、ines in Oncology v.3.2010具有高危因素的II期患者可能从辅助治疗中获益对II期患者进行辅助治疗的观点lASCO不推荐对II期患者常规使用术后辅助治疗推荐应用于部分患者：淋巴结检测数量不足、T4浸润、肿瘤穿孔或分化程度差临床决定需要医生与患者充分讨论后作出lESMO辅助治疗被选择性应用于淋巴结阴性的患者辅助化疗常用方案：5FU为基础奥沙利铂卡培他滨疗效5FU/LV(bolus)Benson, et al. J Clin Oncol 2004;22:340819Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2005;16(Suppl. 1):i167 dMM
4、R(deficientMismatchRepair)可以作为II/III期结肠癌不能从5-FU为基础的化疗中获益的预测标志物年龄小于50岁的所有结直肠癌患者都应考虑检测MMR(MismatchRepairProteins)MSI-H（高度微卫星不稳定性）的II期结肠癌患者预后较好，但不能从5-FU化疗中获益Sargent DJ, et al. J Clin Oncol 2008; 26: abstr 4008NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology v.3.2010MMR与结肠癌辅助化疗与结肠癌辅助化疗术后多久开始化疗最佳？ 术后术后6060天
5、内天内 术后术后6060天后天后 P P值值 n=134 n=56n=134 n=565 5年年OS 75.2OS 75.2 61.361.3 0.0490.0495 5年年RFS 65.7RFS 65.7 59.059.0 0.5700.5705-FU5-FU为基础的化疗方案为基础的化疗方案,II/III,II/III期结肠癌期结肠癌U.D.Bayraktar, et al. ASCO 2009, abstract 4046PFS与治疗开始时间可能有关推荐：化疗方案选用5-FU/CF、卡培他滨、FOLFOX或FLOX（奥沙利铂氟尿嘧啶醛氢叶酸）或CapeOx方案。化疗不应超过6个月。结肠癌辅
6、助化疗的发展结肠癌辅助化疗的发展1990 1990 5FU/Lev优于单纯手术优于单纯手术1994 1994 5FU/LV优于单纯手术优于单纯手术1998 1998 5FU/LV优于优于5FU/Lev 左旋咪唑无益左旋咪唑无益1998 1998 辅助化疗辅助化疗6 6月等于月等于1212月月1998 1998 大剂量大剂量LV低剂量低剂量LV2000 2000 单药口服完全模拟静脉注射单药口服完全模拟静脉注射 每周每周5FU/LV 每月每月5FU/LV2005 2005 单药口服批准应用于辅助治疗单药口服批准应用于辅助治疗2005 2005 FOLFOX4批准应用于辅助治疗批准应用于辅助治疗未
7、来未来 联合生物治疗？联合生物治疗？C-06 Trial/期结肠癌，期结肠癌，n=1608，主要研究终点：，主要研究终点：OSFU/LV (Roswell park) UFT/LVn=803n=8055yrs DFS(%) 76.4 74.5 -5yrs DFS(%) 68.3 66.9 0.795yrs OS(%) 78.7 78.7 0.88P 值值Wolmark N, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004; 22;247sX-ACT Trial未经化疗未经化疗未经化疗未经化疗 DukesDukes C C, ,手术后手术后手术后手术后 8 8周周周周 随随
8、机机n=1004n=983Scheithauer W， et al. Ann Oncol 2003;14:173543希罗达单药希罗达单药5FU/LV主要研究终点：主要研究终点：DFS方案方案：Xeloda 1250mg/m2,bid,D1-14,q21d 5FU 425mg/m2,bolus, LV 20mg/m2,bolus,D1-5,q28d24W24W0.40.60.81.0概率概率012345678years5 5年绝对差异年绝对差异3.0%3.0%HR=0.86 (95% =0.86 (95% CI: 0.74: 0.741.01)1.01)优效性检验优效性检验 p=0.06p=0
9、.06Xeloda 71.4%5-FU/LV 68.4%5yrsX-ACT:5年年OSITT populationTwelves et al. ECCO 2007 (to be presented)腹泻腹泻口腔炎口腔炎 HFS WBC恶心恶心/ /呕吐呕吐脱发脱发治疗相关不良反应治疗相关不良反应 ( (所有级别所有级别) )020406080100患者患者希罗达希罗达 ( (n=993)993)5-FU/LV (n=974)*p0.001X-ACT:治疗相关不良反应奥沙利铂在辅助化疗中的作用PFS延长MOSAIC Trial: 5yrs DFS5yrs DFS(%)Data cut-off:
10、June 2006FOLFOX4 LV5FU2 PITT 73.3 67.4 0.003stage 66.4 58.9 0.005stage 83.7 79.9 0.258 H risk stage 82.1 74.9 NA (n=576)MOSAIC Trial: 6yrs OS6yrs os(%) FOLFOX4 LV5FU2 P ITT 78.6 76.0 0.057 stage 73.0 68.6 0.029 stage 86.9 86.8 0.996Data cut-off: January 2007NSABP C-07 Trialn=2492stage II 29%stage 71
11、%FLOX5FU/LV bolustreatment for 24 weeks3年年DFS：76.5% vs 71.6%，p=0.004Wolmark N, et al. J Clin Oncol 2005;23:246sstage III colon 8 weeks n=1886主要研究终点：主要研究终点：主要研究终点：主要研究终点：DFSDFSn=944 n=942RANDO MISATIONNO16968 (XELOXA) 研究Mayo Clinic n=664orRoswell Park n=278XELOX (6 months) 8 cyclesESMO, 2009NO16968：
12、5-year DFS1.00.00.20.40.60.80123456YearsITT population at 4 years: 6.1% at 5 years: 6.3% at 3 years: 4.5%XELOX 5-FU/LV 70.9% 68.4%3-yearDFS66.5% 62.3%4-yearDFS5-yearDFS59.8%66.1%ITT population1.00.00.20.40.60.80123456 at 5 years: 3.4%HR=0.87 (95% CI: 0.721.05)p=0.1486YearsXELOX 5-FU/LV 77.6%5-yearOS
13、74.2%NO16968： 5-year OS不推荐伊立替康辅助治疗CPT-11用于术后辅助化疗用于术后辅助化疗 CALGB C89803：IFL vs 5-FU/LV bolus FFCD9802：FOLFIRI vs LV5FU2 PETACC-3：FOLFIRI vs LV5FU2Saltz LB, et al. J Clin Oncol 2004; 22(suppl):3500Ychou M, et al. J Clin Oncol 2005; 23: 246sVan Cutsem, et al. J Clin Oncol 2005; 23: LBA8结论：不推荐伊立替康用于术后辅助治
14、疗结论：不推荐伊立替康用于术后辅助治疗不推荐分子靶向药物的应用于辅助化疗NSABP C08 Trialn = 2672n = 2672IIII期期 24.9%24.9%主要研究终点：主要研究终点：DFSn=1334n=1338mFOLFOX6 x 12mFOLFOX6 x 12 + Bev 1yrs中位随访中位随访3636月，月，HR=0.89HR=0.89，P=0.15P=0.15ASCO 2009, abstract LBA 4小结小结结直肠癌术后辅助化疗，口服氟尿嘧啶类与单药5FU疗效相当目前推荐FOLFOX用于期和高危期结肠癌术后辅助化疗不推荐伊立替康用于结直肠癌术后的辅助化疗术后辅助化疗时间-6个月不推荐分子靶向药物辅助化疗谢 谢
