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1、心力衰竭伴室性心律失常机制及参松养心研究 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life, there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望心衰伴心律失常流行病学心衰伴心律失常流行病学l心衰是复杂的临床综合征，是大多数器质性心心衰是复杂的临床综合征，是大多数器质性心脏病的最终归宿脏病的最终归宿l心衰发生率心衰发生率1.5%-2.0%，65岁以上达岁以上达6%-10%l美国心衰患者美国心衰患者400-500万，每年新增万，每年新增40-70万，全万，全球心衰患者高达球心衰患者高达2250万人，每年新增万人，每年新增
2、200万人万人l我国心衰发病率我国心衰发病率0.9%，约，约400万心衰患者万心衰患者心衰心衰 5 年生存率年生存率 男性男性 25% 女性女性 38% 10 年生存率年生存率 男性男性 11% 女性女性 21%严重心衰（严重心衰（NYHA IV级）级） 1 年死亡率近年死亡率近 50%心衰的主要死亡原因：心衰的主要死亡原因： 泵衰竭（泵衰竭（59%） 心律失常（心律失常（13%） 猝死（猝死（13%）心衰常伴室性心律失常心衰常伴室性心律失常l室早二联律、多形性室早室早二联律、多形性室早 71%-95%l非持续性室速非持续性室速 20%-80%l重度心衰（重度心衰（NYHA IV级）级） 88
3、%为复杂室为复杂室性心律失常性心律失常l心律失常所致猝死心律失常所致猝死 50%-60%l室早增加心衰事件的发生，是独立于冠心病的室早增加心衰事件的发生，是独立于冠心病的另一个重要危险因素另一个重要危险因素 美国美国ARIC研究（社区动脉粥样硬化风险研究）研究（社区动脉粥样硬化风险研究） 13486例无心衰、冠心病、无房性、室上性、例无心衰、冠心病、无房性、室上性、窦性心律失常者窦性心律失常者 室早发生率室早发生率5.5% （ 2分钟分钟ECG） 随访随访15.6年，室早患者心衰事件发生率高达年，室早患者心衰事件发生率高达19.4%心衰心衰室性心律失常室性心律失常发生发生机制机制心肌损伤、血流
4、动力学超负荷心肌损伤、血流动力学超负荷压力传感器兴奋压力传感器兴奋收缩期室壁张力收缩期室壁张力细胞内外信号转导激活细胞内外信号转导激活心室重构心室重构结构重构结构重构舒张期室壁张力舒张期室壁张力神经重构神经重构心律失常心律失常电重构电重构离子通道重构离子通道重构INaCaIto1IK1l心衰存在复极期离子通道重构，心衰存在复极期离子通道重构，引起动作电位时程延长引起动作电位时程延长FailingNormalAction PotentialsIKsIKrIKATP?ICal离子通道重构，引起复极异常，因后除极触发心离子通道重构，引起复极异常，因后除极触发心律失常律失常AP复极 2相或3相外向电流
5、/内向电流（Ikr，Iks）（ INa ICa INaCa ）AP复极4相内向电流 （INa， ICa，INaCa ） 触发心律失常触发心律失常早后除极（早后除极（EAD）迟后除极（迟后除极（DAD）l离子通道重构存在不均一性，增加心室跨壁离散度离子通道重构存在不均一性，增加心室跨壁离散度LV wallLV wallEpicardiumMid-myocardiumEndocardiumLV chamberLV chamberHFAPDepiAPDmidAPDendTDR触发活动折返细胞内钙循环异常细胞内钙循环异常L和和T型钙通道重构型钙通道重构RyR2 过磷酸化过磷酸化受磷蛋白受磷蛋白Na/C
6、a交换体交换体钙稳态失衡钙稳态失衡SERCA2a钙调蛋白钙调蛋白EADDADl细胞内钙循环异常，因钙渗漏、内向电流增加等，细胞内钙循环异常，因钙渗漏、内向电流增加等，引发后除极引发后除极2期期ICaL再激活再激活3期期SR钙自发性释放钙自发性释放舒张期钙瞬变延迟舒张期钙瞬变延迟INaCa内流增加内流增加电传导异常电传导异常l心室结构重构，导致传导速度减慢、各向异性增加心室结构重构，导致传导速度减慢、各向异性增加l缝隙连接蛋白重构，导致各向异性传导增加缝隙连接蛋白重构，导致各向异性传导增加 传导顺序重构传导顺序重构CX40/43/45表达减少、分布异常表达减少、分布异常细胞间脱偶联细胞间脱偶联传
7、导异质性加大传导异质性加大心肌细胞长心肌细胞长/宽宽细胞外基质纤维化细胞外基质纤维化传导速度减慢传导速度减慢神经重构促进心律失常发生神经重构促进心律失常发生l全身范围的神经内分泌过度激活，心脏局部的全身范围的神经内分泌过度激活，心脏局部的交感神经再生、过度支配、分布不均匀，促进折交感神经再生、过度支配、分布不均匀，促进折返与触发活动，引起心律失常返与触发活动，引起心律失常参松养心相关研究参松养心相关研究参松养心对心功能和心电生参松养心对心功能和心电生理特性的影响理特性的影响 研究对象及分组研究对象及分组l研究对象：新西兰大耳白兔，雌雄不限，研究对象：新西兰大耳白兔，雌雄不限，2.03.0 kg
8、l分组：假手术对照组、假手术参松组、心衰对照组、分组：假手术对照组、假手术参松组、心衰对照组、 心衰参松组（心衰参松组（n=8），参松养心），参松养心0.4g/kg/d*8周周 l心衰模型：主动脉瓣返流术心衰模型：主动脉瓣返流术+腹主动脉缩窄术腹主动脉缩窄术l主动脉瓣返流术：刺破主动脉瓣造成反流，以舒主动脉瓣返流术：刺破主动脉瓣造成反流，以舒张压下降，脉压增大张压下降，脉压增大50%以上，超声检查为重度以上，超声检查为重度返流为手术成功标准返流为手术成功标准 l腹主动脉缩窄术：暴露腹主动脉，在右肾动脉分腹主动脉缩窄术：暴露腹主动脉，在右肾动脉分叉处近心端叉处近心端1cm处，以处，以4F鞘管辅助
9、结扎，使腹主鞘管辅助结扎，使腹主动脉直径缩小约动脉直径缩小约45%参松参松0.4g/kg/dX8周周主动脉返流术主动脉返流术2周周腹主动脉缩窄术腹主动脉缩窄术6周周心脏超声心脏超声心脏超声心脏超声电生理检查电生理检查返流术前返流术后l心功能：心功能： LVESD、LVEDD、LVESV、LVEDV、LVEF、LVSF，以，以LVEF45%，LVESD 1.2mm为心衰的标准为心衰的标准 l电生理检查：电生理检查：SACT、SNRT、cSNRT、左右心房左右心房游离壁、左右心室心尖部游离壁、左右心室心尖部MAPD50、MAPD90、ERP，左室心尖内、中、外膜层，左室心尖内、中、外膜层MAPD9
10、0、TDR、VFT 观察指标观察指标结结 果果l参松养心影响心功能，与心衰对照组相比，参参松养心影响心功能，与心衰对照组相比，参松养心可改善心功能松养心可改善心功能造模前造模前心衰对照组主动脉瓣心衰对照组主动脉瓣返流术返流术+腹主动脉缩腹主动脉缩窄术后窄术后8周周心衰参松组主动脉瓣心衰参松组主动脉瓣返流术返流术+腹主动脉缩腹主动脉缩窄术后窄术后8周周表表1 1 各组心脏超声指标的比较（均数各组心脏超声指标的比较（均数标准差）标准差）组别组别LVESD(mm)LVEDD(mm)LVESV(ml)LVEDV(ml)LVEF (%)LVFS (%)假手假手术对术对照照组组(n=8)0.900.471
11、.410.161.831.025.431.6974.501.441.461.29假手假手术术参参松松 (n=8)0.850.851.440.171.350.355.351.3374.102.9341.592.27心衰心衰对对照照组组(n=8)1.391.33 a2.461.75 a4.040.82a9.171.17 a44.884.07 a23.923.11 a心衰参松心衰参松组组(n=8)1.150.14 b1.710.183.030.878.652.3163.303.38b32.482.31 b与假手术对照组比，a P0.05；与心衰对照组比，b P0.05 组别组别SACTSNRTcSN
12、RT空白空白对对照照组组(n=8)25.644.14354.3927.9866.896.89假手假手术术喂喂药组药组(n=8)24.654.96344.823.3669.1415.64心衰心衰对对照照组组(n=8)36.538.54a400.9022.14a88.6811.17a心衰喂心衰喂药组药组(n=8)31.756.77 b357.5327.95 b73.0417.07 bl与心衰对照组相比，参松养心改善窦房结功能与心衰对照组相比，参松养心改善窦房结功能表表2 2 各组窦房结功能的比较（均数各组窦房结功能的比较（均数标准差）标准差）与假手术对照组相比，a：P0.05 ；与心衰对照组相比，
13、 b：P0.05 窦房结aaabbb050100150200250300350400450SNCTSARTCSART时间（ms）假手术对照组假手术参松组心衰对照组心衰参松组与假手术对照组相比，a：P0.05 ；与心衰对照组相比， b：P0.05 l参松养心影响左右心房、左右心室电生理特点参松养心影响左右心房、左右心室电生理特点左心房左心房右心房右心房左心室左心室右心室右心室假手假手术对术对照照组组 假手假手术术参松参松组组 心衰心衰对对照照组组 心衰参松心衰参松组组 组别组别左心房左心房右心房右心房MAPD50（ms）MAPD90（ms）ERP（ms）MAPD50（ms）MAPD90（ms）E
14、RP（ms）假手术对照假手术对照组组(n=8)94.3310.43138.684.71115.0010.6981.4011.22122.5011.76102.508.86假手术参松假手术参松组组(n=8)87.2111.83131.6014.73107.5010.3590.3112.01121.689.98101.256.41心衰对照组心衰对照组(n=8)104.8817.69156.0817.52a121.2517.27126.3610.16a149.9323.75a122.5019.82 a心衰参松组心衰参松组(n=8)94.804.67139.9012.32 b116.257.4491.
15、2117.13 b128.3911.88 b105.0014.14 b与假手术对照组相比，a：P0.05 ；与心衰对照组相比， b：P0.05 表表3 3 各组左右心房各组左右心房MAPD50、MAPD90、ERP的比较（均数的比较（均数标准差）标准差）l与心衰对照组相比，参松养心缩短左右心房与心衰对照组相比，参松养心缩短左右心房MAPD、ERP左房MAPD和ERPaabb020406080100120140160180左房MAP50左房MAP90ERP时间（ms）假手术对照组假手术参松组心衰对照组心衰参松组右房MAPD和ERPaaabbb020406080100120140160180右房M
16、AP50右房MAP90ERP时间（ms）假手术对照组假手术参松组心衰对照组心衰参松组与假手术对照组相比，a：P0.05 ；与心衰对照组相比， b：P0.05 组别组别左心室左心室右心室右心室MAPD50（ms）MAPD90（ms）ERP（ms）MAPD50（ms）MAPD90（ms）ERP（ms）假手术对照假手术对照组组(n=8)117.2210.61153.6116.73123.757.44111.769.08142.7011.23120.009.26假手术参松假手术参松组组(n=8)114.3413.91153.0117.92125.0010.69110.028.18141.3511.17
17、122.507.07心衰对照组心衰对照组(n=8)124.4518.49175.439.32a137.508.86a126.3610.16a165.5911.26 a138.759.91a心衰参松组心衰参松组(n=8)117.715.89153.3714.27 b125.0016.04 b112.616.02 b146.109.48 b121.258.35 b与假手术对照组相比，a：P0.05 ；与心衰对照组相比， b：P0.05 l与心衰对照组相比，参松养心缩短左右心室与心衰对照组相比，参松养心缩短左右心室MAPD、ERP表表4 4 各组左右心室各组左右心室MAPD50、MAPD90、ERP
18、的比较（均数的比较（均数标准差）标准差）左室MAPD和ERPaabb020406080100120140160180200左室MAP50左室MAP90ERP时间（ms）假手术对照组假手术参松组心衰对照组心衰参松组右室MAPD和ERPaaabbb020406080100120140160180右室MAP50右室MAP90ERP时间（ms）假手术对照组假手术参松组心衰对照组心衰参松组与假手术对照组相比，a：P0.05 ；与心衰对照组相比， b：P0.05 假手假手术对术对照照组组 假手假手术术参松参松组组 心衰心衰对对照照组组 心衰参松心衰参松组组 内膜内膜层层中中层层外膜外膜层层l参松养心影响心
19、室内、中、外膜层心肌电生理参松养心影响心室内、中、外膜层心肌电生理特点特点组别组别MAPD90 (ms)TDRVFT(v)内膜内膜层层中中层层外膜外膜层层假手假手术对术对照照组组(n=8)167.239.19176.4313.58158.337.1017.222.5548.871.81假手假手术术参松参松组组(n=8)164.8113.85175.4814.52157.617.2716.666.8950.252.60心衰心衰对对照照组组(n=8)184.537.53a192.987.09a170.858.8127.387.99a36.251.67a心衰参松心衰参松组组(n=8)172.754.
20、06 b180.507.66 b162.257.7320.957.55 b41.132.29b注：与假手术对照组相比，a：P0.05 ；与心衰对照组相比， b：P0.05 l与心衰对照组相比，参松养心降低左室与心衰对照组相比，参松养心降低左室TDR，增加增加VFT表表5 5 各组左室各组左室内、中外膜层内、中外膜层MAPD90、TDR及及VFT的比较（均数的比较（均数标准差）标准差）TRDba051015202530假手术对照组假手术参松组心衰对照组心衰参松组时间（ms）TRDVFTba0102030405060假手术对照组假手术参松组心衰对照组心衰参松组VFT(V)VFT与假手术对照组相比，
21、a：P0.05 ；与心衰对照组相比， b：P0.05 小小 结结对于前、后负荷均增加的心衰动物模对于前、后负荷均增加的心衰动物模型，参松养心可改善心功能，改善窦房型，参松养心可改善心功能，改善窦房结功能，可影响心房及心室电生理特性，结功能，可影响心房及心室电生理特性，使动作电位时程缩短，跨壁离散度缩小，使动作电位时程缩短，跨壁离散度缩小，室颤阈值增加，具有稳定心电的效应，室颤阈值增加，具有稳定心电的效应，其具体机制正在深化研究中其具体机制正在深化研究中其他研究小组关于参松养其他研究小组关于参松养心的基础电生理研究结果心的基础电生理研究结果l参松养心抑制豚鼠、大鼠心室肌细胞参松养心抑制豚鼠、大鼠
22、心室肌细胞INa，ICaL，Ito，IK1，IKl参松养心抑制参松养心抑制KV1.4钾通道峰电流，改变通道蛋白的构象，钾通道峰电流，改变通道蛋白的构象，加快加快C-型失活，减慢失活后恢复型失活，减慢失活后恢复l参松养心降低心梗大鼠心室内、外、中层心肌细胞参松养心降低心梗大鼠心室内、外、中层心肌细胞Ito跨壁异跨壁异质性质性Chin Med J 2007;120(12)：1068疑难病杂志2007，6（3）：331心脏杂志2009，21(6)：782疑难病杂志2010，9（1）：56l参松养心改善心梗大鼠心肌重构、心功能参松养心改善心梗大鼠心肌重构、心功能l参松养心延长离体心脏左室、右室动作电位
23、时程，与参松养心延长离体心脏左室、右室动作电位时程，与胺碘酮相比，不延长心梗大鼠心室动作电位时程胺碘酮相比，不延长心梗大鼠心室动作电位时程l参松养心降低心梗大鼠离体心脏左室参松养心降低心梗大鼠离体心脏左室-右室、左房右室、左房-右房右房APD90离散离散l参松养心提高心梗大鼠室颤阈值参松养心提高心梗大鼠室颤阈值北京中医药 2009 ， 28（12）：967中国中药杂志2009，34（16）：2101其他研究小组关于参松养其他研究小组关于参松养心的基础电生理研究结果心的基础电生理研究结果l参松养心可作用于心肌细胞多个离子通道参松养心可作用于心肌细胞多个离子通道l参松养心可改变动作电位时程参松养心可改变动作电位时程l参松养心可降低缺血心肌的复极离散参松养心可降低缺血心肌的复极离散l参松养心可改善缺血心肌的结构重构参松养心可改善缺血心肌的结构重构l参松养心可改善缺血心肌的心功能参松养心可改善缺血心肌的心功能总总 结结谢谢！
