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1、乙肝病毒感染与肝癌发生的乙肝病毒感染与肝癌发生的3131年追踪随访年追踪随访陈建国陈建国 陆建华陆建华 朱源荣朱源荣 朱朱 健健 张永辉张永辉 启东肝癌防治研究所启东肝癌防治研究所材材 料料 和和 方方 法法1.1.1.1.对象对象对象对象 启东某社区启东某社区启东某社区启东某社区1976197619761976年平均人口数为年平均人口数为年平均人口数为年平均人口数为32 05332 05332 05332 053人，人，人，人，1976197619761976年年年年9 9 9 9月筛查该社区月筛查该社区月筛查该社区月筛查该社区15151515岁以上自然人群岁以上自然人群岁以上自然人群岁以上
2、自然人群14 69414 69414 69414 694人人人人45.84%45.84%45.84%45.84%；其中男性其中男性其中男性其中男性6 2726 2726 2726 272人，女性人，女性人，女性人，女性8 4228 4228 4228 422人。随访截至人。随访截至人。随访截至人。随访截至2007200720072007年年年年12121212月，月，月，月，失访率为失访率为失访率为失访率为15.95%15.95%15.95%15.95%，实际纳入本文分析的为，实际纳入本文分析的为，实际纳入本文分析的为，实际纳入本文分析的为12 35112 35112 35112 351人，占
3、人，占人，占人，占84.05%84.05%84.05%84.05%。 2.2.2.2.血清学检测血清学检测血清学检测血清学检测 普查人群分别用普查人群分别用普查人群分别用普查人群分别用R-PHAR-PHAR-PHAR-PHA法及法及法及法及PHAPHAPHAPHA法检测血清法检测血清法检测血清法检测血清HBsAgHBsAgHBsAgHBsAg阳阳阳阳性者作中和实验确诊、抗性者作中和实验确诊、抗性者作中和实验确诊、抗性者作中和实验确诊、抗-HBs-HBs-HBs-HBs；HBsAgHBsAgHBsAgHBsAg检测结果用检测结果用检测结果用检测结果用2 2 2 2的几的几的几的几何级数何级数何级
4、数何级数(2x)(2x)(2x)(2x)表示，表示，表示，表示，HBsAgHBsAgHBsAgHBsAg滴度滴度滴度滴度1:23 (1:23 (1:23 (1:23 (即即即即1:8)1:8)1:8)1:8)判为阳性。判为阳性。判为阳性。判为阳性。 材材 料料 和和 方方 法法3.3.3.3.病例确定病例确定病例确定病例确定 所所有有肝肝癌癌及及其其它它肿肿瘤瘤发发生生病病例例均均与与启启东东癌癌症症登登记记处处全全人人群群癌癌症症发发病病登登记记资资料料作作核核对对。剔剔除除1976年年普普查查当当年年的的病病例例，计算计算1977年年1月月1日至日至2007年年12月月31日之间发生的癌症
5、病例。日之间发生的癌症病例。 4.4.4.4.人年计算人年计算人年计算人年计算 随随访访人人年年(PY): 随随访访队队列列起起始始日日历历日日期期为为1977年年1月月1日日(Ab)；截截止止日日期期(Ad)的的计计算算：对对于于癌癌症症患患者者，为为癌癌症症的的诊诊断断日日期期；非非癌癌死死亡亡者者(出出列列者者)以以死死亡亡日日期期为为随随访访截截止止日日期期；其其他随访对象的截止日期为他随访对象的截止日期为2007年年12月月31日。日。 随访人年随访人年 PY = (Ad Ab )/365.25。 前瞻人群前瞻人群HBsAg阳性率及截缩标化率阳性率及截缩标化率(1976)年龄年龄检测
6、例数检测例数 HBsAg阳性阳性截缩人口中截缩人口中预期发病数预期发病数*例数例数%15-178238121.38 1.9320-255146118.07 1.3325-180034319.06 1.3930-120822018.21 1.2335-126421817.25 1.0340-133721716.23 0.8445-122917514.24 0.6450-97317117.57 0.6755-91113114.38 0.4760-163924314.83 0.91合计合计14694256017.42 10.44男男6272119519.05 -女女8422136516.21 -*据
7、据1964年全国标准人口构成，年全国标准人口构成，15岁以上截缩人口为岁以上截缩人口为59.31%， 截缩标化率截缩标化率=10.44/ 59.31=17.60% HBsAg研究队列性别及年龄别随访人年研究队列性别及年龄别随访人年 (1977-2007)年龄年龄HBsAg携带者携带者HBsAg非携带者非携带者携带者与非携带者携带者与非携带者男男女女合计合计男男女女合计合计男男女女合计合计15-338.0 562.0 900.0 1557.0 2782.0 4339.0 1895.0 3344.0 5239.0 20-920.0 1363.0 2283.0 4375.9 7259.6 11635
8、.5 5295.9 8622.6 13918.5 25-1458.2 2222.4 3680.6 7044.2 11980.3 19024.5 8502.4 14202.7 22705.1 30-1817.3 2982.2 4799.5 8986.8 15460.6 24447.4 10804.1 18442.8 29246.9 35-2118.4 3472.4 5590.8 10488.4 18306.2 28794.6 12606.8 21778.6 34385.4 40-2365.0 3943.6 6308.6 12206.3 21387.0 33593.3 14571.3 25330.
9、7 39902.0 45-2251.3 3897.3 6148.6 13019.1 22661.8 35680.9 15270.4 26559.1 41829.5 50-1785.6 3232.2 5017.8 11742.4 20650.6 32393.0 13528.0 23882.7 37410.7 55-1398.3 2580.2 3978.5 10273.3 17816.0 28089.3 11671.6 20396.2 32067.8 60-1137.2 1896.0 3033.2 9109.9 15363.5 24473.4 10247.1 17259.5 27506.6 65-
10、857.6 1474.5 2332.1 8080.0 13342.3 21422.3 8937.6 14816.8 23754.4 70+1389.5 2387.8 3777.3 16535.7 27026.1 43561.8 17925.2 29413.9 47339.1 合计合计17836.4 30013.6 47850.0 113419.0 194036.0 307455.0 131255.4 224049.6 355305.0 结结 果果n Cause-effect relationshipn Strengthn Specificityn Persistencyn 因果关系因果关系n
11、强度强度n 特异性特异性n 一致性一致性Incidences and Relative Risk for Liver Cancerby HBsAg Carrier State, 19772007, Qidong, China by HBsAg Carrier State, 19772007, Qidong, China SexHBsAg (+)HBsAg (-) RR 95%CIP-YrsNo. of CasesIncidencePer 105P-YrsNo. of CasesIncidencePer 105M17836.4 118 661.57113419.06153.7812.308.96
12、-17.04F30013.6 55183.25194036.03417.5210.466.70-16.54RR 3.613.07 95%CI2.60-5.07 1.99-4.82 HBsAg携带者与非携带者中携带者与非携带者中病例发生的分布病例发生的分布 Age Specific Rate of Liver Cancer in HBsAg Carriers and Non-Carriers 37.76 10.46 3.07 1.00 HBsAg Carrier State and Liver Cancer by Period, Qidong, China PeriodSexHBsAg (+)H
13、BsAg (-)RR95% CIP-YrsNo.RateP-YrsNo.Rate1977-1986M1103041371.71476541633.5811.076.08-21.13F1279718140.6666598812.0111.714.84-31.12T2382759247.621142522421.0111.797.22-19.811977-1998M13402.283619.3075428.83951.7011.988.09-18.00F21653.542193.96131982.71511.3717.069.27-33.13T35055.7125356.58207411.5542
14、6.0413.699.88-19.211977-2007M17836.4118661.57 113419.06153.78 12.308.96-17.04F30013.655183.25 194036.03417.52 10.466.70-16.54T47850.0173361.55307455.09530.90 11.709.06-15.19 HBsAg携带状态与恶性肿瘤的携带状态与恶性肿瘤的发病率发病率(1/10万万)及相对危险度及相对危险度 肿瘤名称肿瘤名称男男女女sAg (+)sAg (-)RR95%CIsAg (+)sAg (-)RR95%CI肝癌661.5753.7812.38.9
15、6-17.04183.2517.5210.466.70-16.54肺癌78.49820.960.50- 1.6919.9928.350.70.25- 1.64胃癌50.4676.710.660.29- 1.3123.3235.050.670.26- 1.45食管癌33.6426.451.270.43- 3.111012.370.810.16- 2.66肠癌22.4319.41.160.29- 3.4016.6620.10.830.25- 2.10胰腺癌16.8214.991.120.21- 3.881010.820.920.18- 3.09乳腺癌3.3312.880.260.01- 1.58宫
16、颈癌16.666.72.490.69- 7.43淋巴瘤11.218.821.270.14- 5.9702.0600.00- 9.79脑肿瘤5.617.050.790.02- 5.9303.0900.00- 5.49膀胱癌5.617.940.710.02- 5.1002.0600.00- 9.79白血病04.4100.00- 6.946.663.092.150.21-12.05其它33.6414.992.240.72- 5.9713.3315.460.860.22- 0.45全部癌症全部癌症919.47317.412.892.39- 3.49303.2169.561.791.40- 2.26全部
17、癌症全部癌症 257.9263.620.980.70- 1.34119.95152.030.790.54- 1.12(肝癌除外肝癌除外)Chen JG, et al. In publication, 2021危险因素与肝癌关系的危险因素与肝癌关系的非条件非条件Logistic回归模型结果回归模型结果 讨讨 论论l全全球球报报告告的的HBV与与肝肝癌癌关关系系的的研研究究人人群群来来源源大大体体有有三三大大类类：一一是是以以人人群群为为根根底底，二二是是以以阳阳性性者者特特定定人人群群为为对对象象，三三是是以以患患者者为为对对象象。鲜鲜见见超超过过30年年的的以以人人群群为为根根底底的的前前瞻瞻
18、性性报报告告。本本队队列列开开始始于于1976年年，是是国国内内最最早早研研究究自自然然人人群群中中HBsAg携携带带与与肝肝癌癌关关系系的的前前瞻瞻队队列列之之一一，因因而而可可以以为为HBV感感染染后后的的长长期结局的研究提供更可靠的流行病学证据。期结局的研究提供更可靠的流行病学证据。l31年年的的随随访访研研究究显显示示，HBsAg(+)者者的的肝肝癌癌发发生生率率为为361.55/10万万，HBsAg(-)者者的的发发生生率率为为30.90/10万万，阳阳性性者者发发生生肝肝癌癌的的相相对对危危险险度度(RR)为为11.70其其中中男男性性及及女女性性的的RR分分别别为为12.30及及
19、10.46。该该结结果果与与本本队队列列在在随随访访10年年、20年年时时的的结结果果根根本本一致。一致。讨讨 论论l本本研研究究说说明明，在在HBV感感染染后后，肝肝癌癌的的发发生生过过程程少少那那么么几几年年，多多那那么么可可达达30年年甚甚至至更更长长。其其影影响响因因素素可可能能与与年年龄龄和和患患者者感感染的程度或慢性化过程有关。染的程度或慢性化过程有关。 l非非条条件件Logistic回回归归模模型型单单因因素素分分析析，显显示示性性别别(男男)、HBsAg(+)、ALT(+)为为肝肝癌癌发发生生的的显显著著的的影影响响因因素素，而而抗抗-HBs(+)为为保保护护因因素素。在在逐逐
20、步步回回归归分分析析中中，抗抗-HBs因因素素被被剔剔除除，入入列列年年龄龄、性性别别(男男)、HBsAg(+)、ALT(+)进进入入回回归归方方程程，与与肝肝癌癌发发生生的的危危险险有有关关。说说明明在在多多种种因因素素的的作作用用下下，随随着着年年龄龄的的升升高高，危危险险因因素素的的作作用用在在增增加加；而而ALT成成为为危危险险因因素素，可可能能表表达达了了慢慢性性肝肝病病在在肝肝癌癌发发生生中中的的作作用用，也也可可能能是是因因为为HBsAg者中有较多的慢性肝病者的缘故。者中有较多的慢性肝病者的缘故。讨讨 论论l在在本本队队列列HBsAg携携带带者者中中，男男性性的的RR为为女女性性
21、的的3.61倍倍；而而在在HBsAg非非携携带带者者中中，男男性性的的RR为为女女性性的的3.07倍倍，这这说说明明在在HBV感感染染这这一一“暴暴露露因因素素的的影影响响下下，男男女女性性之之间间的的发发病病率率差异仍然存在。差异仍然存在。 l根根据据性性别别和和HBsAg携携带带两两个个因因素素 “叉叉生生分分析析的的结结果果：女女性性非非携携带带者者、男男性性非非携携带带者者、女女性性携携带带者者及及男男性性携携带带者者的的RR分分别别为为“1、3.07、10.46和和37.76；并并且且四四组组队队列列人人群群在在此此31年年中中发发生生肝肝癌癌的的累累积积率率分分别别为为：0.86%
22、、2.73%、10.22%及及34.19%，不不仅仅说说明明HBV携携带带者者发发生生肝肝癌癌的的巨巨大大“风风险险，也也说说明明“HBV在在肝肝癌癌发发生生中中的的作作用用要要强强于于“性性别别这这一一因因素；并且，性别和素；并且，性别和HBV两因素有交互作用。两因素有交互作用。 讨讨 论论l除除了了“HBV暴暴露露因因素素与与“肝肝癌癌的的联联系系强强度度外外，本本研研究究还还证证明明了了这这两两者者联联系系的的特特异异性性。同同时时观观察察了了队队列列人人群群中中肺肺、胃胃、食食管管、肠肠、胰胰腺腺、乳乳腺腺、宫宫颈颈、膀膀胱胱癌癌以以及及淋淋巴巴瘤瘤、脑脑肿肿瘤瘤、白白血血病病等等11
23、种种主主要要肿肿瘤瘤与与HBV的的关关系系，无无一一显显示示HBsAg携携带带这这一一因因素素与与这这些些癌癌症症发发生生的的关关系系，证证明明HBsAg携携带带只只特特异异性性地与肝癌的发生有关。地与肝癌的发生有关。l此此外外，佐佐证证HBV与与肝肝癌癌发发生生具具有有“特特异异性性的的结结果果还还有有：HBsAg携携带带者者队队列列所所发发生生的的癌癌症症中中60.44%女女71.95%男男为为肝肝癌癌；而而HBsAg非非携携带带者者队队列列所所发发生生的的癌癌症症中中肝肝癌癌仅仅占占10.33%女女16.94%男男，与与启启东东及及其其它它地地区区自自然然人人群中肝癌占全部癌症的比重相近。群中肝癌占全部癌症的比重相近。 结结 论论l 充充分分证证实实了了启启东东自自然然人人群群中中HBsAg携携带带与与肝肝癌癌发发生生的的因因果果联联系系的的强强度度、特特异异性性及及持持续性。续性。 l 针针对对HBV这这一一主主要要病病因因采采取取干干预预措措施施，应应当继续成为肝癌现场防治研究中的重点。当继续成为肝癌现场防治研究中的重点。谢谢 谢谢第六届全国肿瘤大会第六届全国肿瘤大会第六届全国肿瘤大会第六届全国肿瘤大会上海上海上海上海 2021-05-2023 2021-05-2023 2021-05-2023 2021-05-2023
