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1、血小板输注效果血小板输注效果与血液免疫学与血液免疫学提纲提纲l输血的目的和关注要点l临床血小板输注效果评价l与血小板输注效果相关的免疫学l应对同种免疫性血小板输注无效的战略l我们的任务l 工程1：HLA抗原半相合供受者间表位分子构象相容度拟合分析新技术结合交叉配型运用于治疗免疫性血小板输注无效的研讨l 工程2：血小板输注管理的研讨l 工程3：血小板本身免疫的实验室诊断一输血的目的和关注要点目 的： 补充维系生命必需的血液成分关注要点： 1、如何防止有害的输血反响 2、如何保证输血效果血液产品输血的主要风险血液产品输血的主要风险l输血是现代医学不可或缺的治疗手段l输血的总体要求l 充足l 平安l
2、 有效l红细胞类溶血性输血反响高度关注l血小板类输注无效缺乏认知l血浆类 过敏少见血小板输注的现状血小板输注的现状l关注血小板输注效果l 30%-70%的长期反复输血的患者，存在血小板输注效果不佳，不能防治因血小板数量缺乏或血小板止血功能妨碍引起的出血，影响治疗效果，还能够危及患者的生命。l 二临床血小板输注效果评价二临床血小板输注效果评价血小板与血小板制品血小板与血小板制品l2-3um 的小血细胞，无核无DNA，碟形，膜包裹；l骨髓巨核细胞生成和释放，每天释放数百万个血小板，正常寿命8-10天；l血液的三大有构成分之一，200-400)103/ul；l血小板制品 2.5 1011/治疗量，1
3、-5天保管期。血小板输注效果的评价目的血小板输注效果的评价目的lCCI=输后血小板计数输前血小板计数体外表积m2/输入的血小板总数1011l 体外表积 m2 0.0061身高cm0.0128体重(kg)-0.01529。l CCI是个相对值，没有单位。CCI10输注有效，CCI10提示输注无效。l PPR=输后血小板计数输前血小板计数/L血容量L/输入血小板总量2/3l 2/3：输入的血小板约有1/3进入脾脏血小板储存池。l 关于血容量,男性以69 ml/ kg 体重、女性以65 ml/ kg 体重计算)l 输注后应测定1 h和24 h的PPR，假设输注后1 hPPR30%或24 h PPR2
4、0%，那么思索输注无效。 评价目的的比较评价目的的比较lCCI和PPR都是评价血小板输注效果的定量规范，数值大，阐明输注效果好；数值小，那么阐明输注效果差，甚至输注无效。l但一个以体外表积为目的(CCI)，一个以血容量为目的(PPR)，普通情况下以体外表积为参数的CCI较为准确，但两者差别无显著性。血小板输注无效血小板输注无效PTR的定义的定义l定义 患者在延续两次接受足够剂量的血小板输注后，仍处于无反响形状。l即：临床出血表现未见改善；血小板计数未见明显增高，有时反而会下降；输入的血小板在体内存活期很短；CCI和PPR未能达标等。常见常见PTR的缘由的缘由血小板制品血小板制品 血小板在制备、
5、保管、运血小板在制备、保管、运输以及输注过程中，因血小输以及输注过程中，因血小板的质量遭到损害均可导致板的质量遭到损害均可导致血小板输注无效。血小板输注无效。 包括采集血小板数量缺包括采集血小板数量缺乏，离心损伤，不适宜的温乏，离心损伤，不适宜的温度和振荡，保管条件和保管度和振荡，保管条件和保管时间以及保管器材的质量，时间以及保管器材的质量，运输过程和输注过程中操作运输过程和输注过程中操作不当等。不当等。患者本身病情患者本身病情非免疫性要素约占非免疫性要素约占60-80 ：发热、败血症、脾：发热、败血症、脾肿大、弥散性血管内凝血肿大、弥散性血管内凝血(DIC)、生成妨碍等。、生成妨碍等。免疫性
6、要素约占免疫性要素约占20-40 ：患者常出现输血相关：患者常出现输血相关畏寒、发热等病症。免疫畏寒、发热等病症。免疫要素包括本身免疫和同种要素包括本身免疫和同种免疫。免疫。三与血小板输注效果相关的免疫学三与血小板输注效果相关的免疫学IIbIIIaIXIbBIbalphaVIaIIaCD109HLA IB2microglobulinABHlPAAG (Platelet associated Ag )血小板的免疫原性血小板的免疫原性三与血小板输注效果相关的免疫学三与血小板输注效果相关的免疫学IIbIIIaIXIbBIbalphaVIaIIaCD109HLA IB2microglobulinABH
7、lPAAG (Platelet associated Ag )血小板的免疫原性血小板的免疫原性血小板免疫血小板免疫l血小板外表表达多种抗原性标志，均有免疫原性。l本身免疫：存在血小板本身免疫抗体针对血小板膜和糖蛋白抗原，既可呵斥患者血小板减少，也可导致血小板输注无效或效果不良。l同种免疫：存在血小板同种免疫抗体针对HLAHPAABO抗原，可导致血小板输注无效或效果不良。与血小板抗体有关的主要疾病与血小板抗体有关的主要疾病一血小板本身抗体本身免疫性血小板减少性症ITP 原发性ITP 继发性ITP本身免疫性疾病 EVENS综合症 系统性红斑狼疮 阵发性血红蛋白尿症 溃疡性结肠炎 普通非紧急情况不主
8、张预防性输注血小板 。(二 血小板同种抗体HLA-I抗体HPA特异性抗体ABO不相容抗体 自动性的 同种免疫性血小板输注无效 输血后紫癜 新生儿同种免疫性血小板减少症 被动性的 被动输入性的免疫性血小板输注无效 急性输血肺损伤 TRALI血小板同簇抗体Nak a/CD36血小板上主要同种抗原之血小板上主要同种抗原之HLA抗原抗原l主要是HLA-I类A、B抗原，C抗原表达程度低，无HLA-II类抗原；l HLA-I类抗原同时存在于血小板、白细胞和其他有核细胞外表；l血小板的HLA-I类抗原分子多为整合素膜蛋白，少量从血浆中吸收SHLA；HLA抗体的构成是同种免疫性血小板抗体的构成是同种免疫性血小
9、板输注无效的最主要缘由输注无效的最主要缘由l约占免疫要素的70-80%。l反复输注血小板的患者约有50%70%可产生HLA抗体，相当于红细胞同种免疫效率的数十倍。l中国人群中普通在输注血液制品红细胞、血小板总次数达20-30次时易发生。l免疫系统紊乱的患者更加易感。血小板上主要同种抗原血小板上主要同种抗原HPA抗原抗原lHPA抗原本质是血小板外表的糖蛋白；其抗原性由构成糖蛋白的氨基酸及其空间构象不同构成。l至少5个糖蛋白具有多态性携带HPA同种特异性抗原：GPIa、Ib和、IIb、IIIa和CD109； l大多数携带特异性抗原的糖蛋白是二聚体两个不同糖蛋白分子组成，配对构成复合物，如GPIa/
10、IIa、GPIIb/IIIa；CD109是个例外单体构造；血小板膜糖蛋白HPAGpIIb3,9GpIIIa1,4,6,7,8,10,11,14,17GpIb-2GpIb-12GpIa5,13CD10915HPA抗体的构成是同种免疫性血小板抗体的构成是同种免疫性血小板输注无效的次要缘由输注无效的次要缘由l约占免疫要素的20-30%。l中国人群中普通在输注血小板总次数达50次以上时可发生。l易与HLA抗体同时存在。l后果较HLA抗体严重。血小板上主要同种抗原血小板上主要同种抗原红细胞抗原红细胞抗原lABH、P、Ii、Lewis等l没有Rh抗原l ABO不配合的血小板输注影响回收率；l没有发现血小板
11、上存在的其他红细胞血型抗原影响输入血小板在体内的生存；ABO抗体不相容也是同种免疫性抗体不相容也是同种免疫性血小板输注无效的缘由血小板输注无效的缘由lABO主要不合和次要不合对血小板输注都有明显的不良影响。l主要不合是指受血者体内的抗A/抗B(IgM或IgG抗体)与输入的血小板外表A/B抗原相互作用，导致血小板破坏或寿命缩短；而次要不合能够为患者体内的可溶性ABO抗原与供者的ABO抗体结合构成复合物，之后被血小板膜上的Fc和补体受体吸附，继而由网状内皮系统去除，呵斥血小板输注无效。lBlood, 1979: HLA-matched platelets with incompatible ABO
12、 resulted in 23% lower increment.lEnormous variability in expression of ABO on plateletsl ABO-mismatched transfusion can result in suboptimal increments (major: 0-90% decrement, minor: 0-18%);经典的同种抗体产活力理经典的同种抗体产活力理同种抗体的产生的特点同种抗体的产生的特点lHLA/HPA 抗体与免疫曝露相关，患者输血的次数越多, 产生率越高。lHLA/HPA 抗体与抗原多态性相关，多态性越高, 产生率
13、越高。lABO抗体无需后天免疫曝露，天然存在。不同抗体产生的不同抗体产生的PTR后果不一样后果不一样l存在同种抗体与不一定产生PTR。l不同抗体产生的PTR后果不一样。l 输用ABO血型相合的血小板，其回收率为67，输用ABO血型不相合的血小板，其回收率仅为19。 l 虽然同种免疫反响中HLA 抗体发生率较高, 但HLA 抗体阳性的患者中只需30%发生PTR, 而其中多数患者的HLA 抗体是多特异性的。假设HLA 抗体较弱或血小板缺乏相应的HLA 抗原, 患者虽有HLA 抗体也不会出现PTR;。l 相反, 血小板特异性抗体虽然发生率低, 但导致的PTR 比HLA 抗体更为常见，也更加严重。因此
14、, 不能以抗体产生频率高低决议检查工程的重要性,而应以确保输血的平安和有效为目的。四应对同种免疫性血小板输四应对同种免疫性血小板输注无效的战略注无效的战略关键是处理好患者体内存在的同种抗体不相容问题。 HLA抗体 HPA抗体 ABO抗体根本处置流程根本处置流程l进展CCI或PPR评价。l 从临床上排除非免疫性要素，并采取相应的对策(包括控制感染、控制出血、停用药物与脾切除等)。l抗体筛查与确认能否存在血小板相关抗体，本身抗体还是同种抗体，详细针对哪个抗原。l三种处理方案l 交叉盲配l 抗体逃避l 抗原相容五我们的任务五我们的任务1、HLA抗原半相合供受者间表位分子构象相容度拟合分析新技术结合交
15、叉配型运用于治疗免疫性血小板输注无效的研讨提出问题提出问题 发现问题长期反复输血的患者血小板输注效果不良 查找缘由产生针对血小板HLA抗原的免疫性抗体主要缘由 处理问题：？IIbIIIaIXIbBIbalphaVIaIIaCD109HLA IB2microglobulinABHWBCHLA IAnti-HLA antibodiesTransfusedPlatelet国内现状国内现状l延续两次接受足够剂量的血小板输注后处于无反响形状l血小板输注无效platelet transfusion refractoriness, PTRl盲目加大输注剂量反复曝露，情况越来越重l 血小板交叉配合盲配难以找到
16、适宜供者，听天由命lPTR患者得不到称心血小板输注效果并影响治疗方案的实施。l 国内既缺乏大规模的HLA分型血小板供者库，同时目前的血液供求情况也决议了患者不能够拥有富余的可供浪费的血小板供应。国外情况国外情况血小板输注无效PTR 抗原逃避输注 筛查抗体、输注无相应抗原血小板 抗原一致输注 供受者HLA-AB抗原一样 面临问题：需求数量非常宏大的血小板分型供者库(6000-10000) 经费宏大，难以维继 部分部分HLA抗原间存在一些一样的抗原间存在一些一样的表位表位国外血小板国外血小板HLA- CREGs 配合输注配合输注lQuality of the HLA-A & -B locus ma
17、tch determines outcome RECIPIENT: A1 A2 B7 B8lA HLA identical all 4 loci A1 A2 B7 B8lBU All loci identical, only 3 Ags detected A1 A1 B7 B8 B2U All loci identical, only 2 Ags detected A1 A1 B8 B8lBX 3 loci identical, 4th cross-reactive A1 A11 B7 B8 BUX3 Ags, 2 identical, 3rd X-reactive A1 A11 B8 B8
18、lB2X2 loci identical, 2 X-reactive A1 A11 B7 B60 lCone locus mismatched A1 A32 B7 B8 lDtwo or more loci mismatched A1 A32 B7 B60 lR RandomHLAMatchmaker的原理的原理lDuquesnoy 2001 发明了HLAMatchmaker软件用于分析HLA抗原表位相容度，早期主要用于选择适宜的肾脏供者，其原理为：HLA的免疫原性由其构造特点所决议，HLA肽链经过螺旋和折叠构成三级空间构造，暴露在外表“关键位置的氨基酸才具有免疫原性，而折叠包裹在内的氨基酸不
19、能使受者致敏；HLA-I类抗原的1-3区域内的第9、12、14等75个位置的氨基酸残基与3 内的相邻氨基酸残基构成199个不同的表位分子构象，不同的HLA抗原间具有数量不等的不同的表位分子构象，经过分析供受者HLA-I类抗原，可以拟合计算出供受者之间的表位相容度。l2006年起国外报道利用该软件开展了血小板输注战略的研讨，我们的处理方案我们的处理方案l处理目前PTR治疗难题。l如何选择适宜的供者？l关键：采用何种技术来评价供受者间HLA抗原的相容性，并以此来选择适宜的血小板供者。l我们提出的处理方案：在HLA抗原半相合供受者间供受者具有2个一样HLA-AB抗原采用表位分子构象相容度拟合分析HLAMatchmaker技术，并结合交叉配型技术，满足PTR患者的需求。
