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1、Yeast autophagosomes: de novoformation of a membrane structure第六组成员（徐小虎，曾第六组成员（徐小虎，曾伟杰，王建，刘腾飞，杨伟杰，王建，刘腾飞，杨琦琦，苏婷，温寒炎）琦琦，苏婷，温寒炎）2018.9.172018.9.17https:/www.nobelprize.org/prizes/medicine/2016/summary/背景背景-发展历史发展历史自噬自噬/成膜成膜细胞自噬细胞自噬是一类依赖于溶酶体的蛋白质降解途径。是细胞感受所处环境信号，如氨基酸、糖等营养物质的缺乏、而做出应激反应是用于清除细胞内错误折叠或聚集的蛋白质
2、，受损或老化细胞器以维持细胞内部稳态。（内质网上错误蛋白的积累也会激发自噬过程 )是细胞内物质循环的关键环节4细胞自噬细胞自噬种类种类大自噬 (macroautophagy)：有自噬体的形成，在过程中会包被胞质成分，蛋白质聚集体，损伤或者衰老的线粒体、过氧化物酶体等，最终与溶酶体融合。微自噬 (microautophagy) ：溶酶体内陷，包裹部分胞质 进入溶酶体，没有独立的双层膜自噬体形成。分子伴侣介导的自噬 (chaperone-mediated autophagy)：由特定蛋白 Hsc70 等介导，受体蛋白会与待降解的配体 结合并形成聚集体，然后在受体蛋白或者其支架蛋白附近会有囊泡和双层
3、膜形成特异性的自噬体 5自噬自噬/成膜成膜研究：酿酒酵母饥饿诱导过程液泡腔分子机制分子机制(1)PAS 的形成并招募其他 Atg 蛋白和囊泡等膜成分定位（杯状结 构 ）(2)自噬体的双层膜在多个 Atg 蛋白的调控下 扩展、延伸、包裹各种胞内组分 (3)双层膜在 Atg 蛋白等帮助下延伸和封闭，形成自噬体 (4)自噬 78自噬自噬/成膜成膜自噬形成分子机制自噬形成分子机制/成核成核The nucleationassemblyelongation (NAE) model.(a) When nutrients are rich and the cells grow,the nutrient-sen
4、sing protein kinase Tor is active and autophagy is not induced. Instead, Cvt vesicles are formed. This process is called nucleation. (b) When nutrients are poor and the cells are starved, Tor is inactive and autophagy is induced. In addition to the nucleation process,Autophagosome formation requires
5、 the assembly of new membrane and its elongation to form larger structures. The preautophagosomal structure (PAS) is the organizing center of both structures.营养丰富饥饿Atg1复合体Cvt囊泡Apg自噬体Tor激酶磷酸化去磷酸化有活性失活Tor激酶：营养感应蛋白激酶PASAut蛋白介导的膜延伸蛋白介导的膜延伸Aut 7 泛素样蛋白C端可以与单个脂质分子（PE）缀合依赖于Apg12-Apg5-Apg16复合体与自噬特异复合体定位至PAS上
6、泛素化反应肽酶活性Aut7PEAut7+PEPAS泛素化样反应Apg12-Apg5-Apg16复合体自噬特异性复合体膜伸长Aut7将PE转运至膜后又恢复到游离状态脂化循环Apg12-Apg5-Apg16 异常异常1.Aut 7 分散于细胞中使得PE脂化效率下降2.由于Apg12与Aut 7 存在相互作用，突变后导致Aut不能定位于PAS自噬特异性复合体异常自噬特异性复合体异常1.Aut 7对PAS的定位杯消除分散在整个细胞质中2.Apg 5与Apg 2不能在PAS上定位，可能导致Aut 7 定位缺陷定位过程涉及多种蛋白复合体，任何一个异常都会影响定位过程涉及多种蛋白复合体，任何一个异常都会影响
7、Aut 7 于于PAS上的准确上的准确定位定位14应用应用自噬有助于抑制炎症，包括下调干扰素对病毒感染等反应和促炎因子对入侵病原体的反应，以及通过对线粒体功能型保护而抑制一些白介素对成熟与分泌。自噬被认为如多种疾病密切相关，如帕金森病等神经系统疾病新型自噬抑制剂千金藤碱能够增强非小细胞肺癌中dacomitinib的抗癌作用，因为对于依赖细胞自噬发病的癌症，抑制细胞自噬的药物就是有效的抗癌剂。小结小结1.膜结构的形成（从无到有）2. 参与自噬体形成的新型结构（注定被降解的细胞器）3.成核 - 装配 - 伸长模型4.自噬体形成的分子机制 现状现状大隅良典：“现在我们对于单个的自噬基因的作用有了更清
8、晰的了解，但是接下来的问题是，要弄清楚它们是如何促成自噬小体形成的。我们想要知道新的自噬体膜是怎样形成、生长并且封装成为自噬小体的。我们同时也在分析自噬蛋白的结构生物学，以及它们互相之间是如何作用，从而形成组分的。这些组分稍纵即逝，因此很难研究它们。这也正是我们现在所做的工作。”17Thank you1 在3-磷酸肌醇激酶缺失的突变体中，Aut7不能准确定位PAS。2 Apg5，Apg2突变体使这两种蛋白不定位于PAS，最终可能导致Aut7不能定位于PAS。3 Apg9/Cvt7突变体同样使Apg蛋白不能定位于PAS总结：自噬特异蛋白复合体对Aut7定位PAS有着积极的意义。191 Apg12
9、-Apg5-Apg16突变Aut7会分散在细胞中，使PE脂化的效率降低。2 Apg5突变可以积累大量的Aut7但是Aut7不能准确定位在PAS上。3 Apg12突变也会导致Aut7不能定位在PAS。总结：Apg12-Apg5-Apg16复合体可以帮助Aut7定位于PAS。PAS通过基因筛选已经鉴定了许多涉及自噬的基因（如为APG，AUT和CVT基因） 。发现它们的大多数基因产物定位在一个独特的亚细胞结构周围，将其命名为前自噬体结前自噬体结构构(PAS(PAS) )亚细胞分离研究，PAS不包括液泡，内质网，高尔基体等，即在传统内膜系统中未发现，是一个新的结构21自噬自噬/成膜成膜Autophag
10、y is a form of cellular self-cannibalism that appears at first glance to be bizarre and harmful. Yet autophagy is conserved throughout eukaryotes and profoundly important for cellular health and survival. Defects in autophagy in single-celled organisms impair survival under starvation and stress. Au
11、tophagy proceeds by the engulfment of cytosol, organelles, and inclusions by a growing double-membraned sheet. The double membrane becomes sealed and fuses with the lysosome (or vacuole in yeast), and its contents are hydrolyzed and recycled. 小故事小故事2012年，大隅被授予京都奖基础科学奖。获奖后，用奖金做了一件大家都想不到的事，酿了一桶威士忌，装瓶后签上名送给朋友们。酒签上还写道：“从酵母中所学到的。”23
