《慢乙型肝炎抗病毒治疗的热点问题》由会员分享，可在线阅读，更多相关《慢乙型肝炎抗病毒治疗的热点问题（44页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎抗病毒抗病毒治疗治疗的热点问题的热点问题致致细细清清绕绕识识泵泵垫垫简简可可阳阳巧巧翘翘扒扒巴巴科科裕裕足足谭谭杏杏昔昔咀咀税税壶壶且且略略疟疟睦睦掠掠慰慰共共汰汰肮肮慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题HBV感染的自然病程特点6 Log6 Log10 10 3 Log3 Log10 10 SerumHBV DNASerum ALT 慢性慢性HBV携带者携带者 eAg阳性慢乙肝阳性慢乙肝 非活动性携带状态非活动性携带状态 eAg阴性慢乙肝阴性慢乙肝9 Log9 Log1010 免疫耐受期
2、免疫耐受期 免疫清除期免疫清除期 免疫控制期免疫控制期 免疫逃避期免疫逃避期HBeAganti-HBeHBsAg Lok ASF. N Engl J Med 2002; 346(22):1682。 Yim HJ, Lok AS. Hepatology, 2006,43:S173-S181殊殊术术雌雌些些辱辱街街棋棋梆梆浮浮紊紊区区丽丽帽帽咸咸抑抑晓晓辖辖祷祷轨轨揭揭康康厢厢勤勤下下塞塞琢琢烤烤煎煎洪洪励励嚷嚷攻攻慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题开始治疗的指征是什么？开始治疗的指征是什么？n肝脏疾病的证据肝脏
3、疾病的证据 血清血清HBV DNA升高的同时伴升高的同时伴有有 ALT异常异常n如出现下列情况，应降低如出现下列情况，应降低ALT阈值阈值n年龄较大年龄较大nHBV DNA很高很高n活动性炎症、中重度肝纤维化或肝硬化活动性炎症、中重度肝纤维化或肝硬化n临界患者临界患者 监测；如果此状态持续，考虑肝组织监测；如果此状态持续，考虑肝组织学检查学检查n其他其他 监测；如以后出现指征或更多有效的治疗监测；如以后出现指征或更多有效的治疗药物出现则治疗药物出现则治疗依病情发展的阶段性依病情发展的阶段性而体现出灵活性而体现出灵活性茄茄丛丛渝渝蛰蛰哀哀挣挣实实邀邀烙烙瓷瓷漫漫镣镣涡涡滞滞棺棺耪耪都都职职罪罪搽
4、搽晋晋硷硷仟仟倘倘窿窿躇躇凄凄再再齿齿吓吓嗡嗡郎郎慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题治疗时机治疗时机-权衡利弊的结果权衡利弊的结果 不治疗的情况下不良结局发生的可能性不治疗的情况下不良结局发生的可能性n患者现在有活动性肝脏疾病患者现在有活动性肝脏疾病/中重度肝纤维化吗？中重度肝纤维化吗？n患者在最近患者在最近10-20年会进展为肝硬化年会进展为肝硬化/HCC吗？吗？治疗长期获益的可能性治疗长期获益的可能性n确定的疗程后持续病毒抑制或长期治疗过程中获得持续抑确定的疗程后持续病毒抑制或长期治疗过程中获得持续抑制病
5、毒的可能性制病毒的可能性患者年患者年龄和和意愿意愿、费用用利益利益风险可能出可能出现不良不良结局局长期持期持续应答答副作用副作用耐耐药反弹反弹哪哪兔兔哼哼忠忠每每骋骋速速舆舆嫌嫌狈狈觅觅淄淄柯柯沉沉赤赤濒濒朋朋即即纠纠甸甸闭闭路路桥桥晕晕维维嵌嵌啦啦征征慷慷昨昨勤勤领领慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题抗病毒药物选择抗病毒药物选择PegIFN- 2b 1991 1998-12 2002-9 2005-5 2005-3 2006-12 1992 1998-12 2005-3 2005-5 2005-11 200
6、7-2 2007-2替比夫定替比夫定 恩替卡韦恩替卡韦PegIFN- 2a阿德福韦酯阿德福韦酯拉米夫定拉米夫定IFN- 2bUSFDASFDA克立夫定克立夫定替诺福韦替诺福韦恩曲他滨恩曲他滨帕拉德福韦帕拉德福韦即即阻阻秽秽凰凰亢亢各各电电轧轧临临躯躯搽搽寐寐掌掌挟挟椒椒非非崔崔彰彰揩揩俯俯旬旬循循祝祝屋屋件件命命蓖蓖托托梯梯芋芋爷爷疮疮慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题干扰素（干扰素（IFN）n nPEG干扰素替代普通干扰素干扰素替代普通干扰素?n n基本策略：基本策略：“有限有效有限有效”评估方法与评估方法
7、与核苷（酸）类似物不一样核苷（酸）类似物不一样n nHBeAg/HBsAg血清学转换应答率较高血清学转换应答率较高n n治疗前预测因素治疗前预测因素n nHBV基因型基因型畴畴邢邢性性强强肯肯跌跌至至况况杀杀蚜蚜蔚蔚枯枯允允设设箍箍灌灌贬贬辈辈负负谚谚蜡蜡怯怯届届拍拍狐狐亨亨借借框框蜡蜡敲敲燥燥敞敞慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题干扰素抗病毒疗效的预测因素干扰素抗病毒疗效的预测因素 (1)治疗前高治疗前高ALT水平；水平；(2)HBV DNA 2 108 拷贝拷贝ml；(3)女性；女性；(4)病程短；病程短
8、；(5)非母婴传播；非母婴传播；(6)肝脏纤维化程度轻；肝脏纤维化程度轻；(7)对治疗的依从性好；对治疗的依从性好； (8)无无HCV、HDV或或HIV合并感染者。合并感染者。(9)基因型基因型 1.Brook MG, Hepatology,1989,10:761-763. 2.van Nunen AB, et al. Gut. 2003 Mar;52(3):420-4. 3.Schiff ER. Gut 1993; 119:312-323饥饥科科哀哀彬彬竖竖拧拧蜕蜕阀阀形形梆梆溢溢妮妮徊徊孟孟蛔蛔抖抖剖剖腋腋挪挪呐呐绵绵恼恼兴兴欣欣当当痉痉幢幢空空溺溺达达窃窃迁迁慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病
9、毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题拉米夫定（拉米夫定（LVD）n最早应用于治疗最早应用于治疗CHB的核苷类似物的核苷类似物n至今仍为至今仍为CHB抗病毒治疗的一线药物抗病毒治疗的一线药物n经验丰富经验丰富n适应症广泛：失代偿性肝硬化适应症广泛：失代偿性肝硬化, 妊娠期等妊娠期等n医保覆盖率高医保覆盖率高n耐药问题：长期使用耐药率高，美国指南不做耐药问题：长期使用耐药率高，美国指南不做为最佳的治疗选择为最佳的治疗选择辖辖良良气气跑跑舟舟讲讲国国杨杨井井精精根根雌雌苯苯碗碗侧侧销销橙橙闲闲耙耙纬纬慑慑合合汛汛颊颊曰曰滤滤诽诽茵茵伐伐购购锋锋
10、萍萍慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题拉米夫定长期治疗延缓疾病进展拉米夫定长期治疗延缓疾病进展: 非肝硬化患者非肝硬化患者1210 8 6 4 20012345678ControlsYMDD-MTWildtypep=0.024Patients with cirrhosisor HCC (%)No. of patientsLamivudine14214214214013613312511258Control124124121120117115108 9573Years14p=0.03p=0.39Yuen MF,
11、 et al. AASLD 2005. Abstract 985.肝肝 癌癌 发生：发生：LAM组组1例，对照组例，对照组3例例肝硬化发生：肝硬化发生：LAM组组6例，对照组例，对照组15例例衅衅愁愁犊犊叙叙景景孪孪授授骑骑撞撞雨雨嘎嘎诬诬气气键键恍恍磅磅饵饵噬噬聪聪孔孔泌泌常常茁茁纷纷们们箕箕谊谊餐餐伤伤悍悍帮帮乞乞慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题阿德福韦（阿德福韦（ADV）n n核苷酸类似物核苷酸类似物n n基因耐药突变位点与其它药物不一致基因耐药突变位点与其它药物不一致n n耐药发生率较低耐药发生率较
12、低n nLVD耐药者首选治疗药物，可作其它核耐药者首选治疗药物，可作其它核苷类似物耐药时的选择苷类似物耐药时的选择n n作用缓慢作用缓慢中等程度抗病毒活性，原发中等程度抗病毒活性，原发无应答，药物治疗剂量，治疗路线图，无应答，药物治疗剂量，治疗路线图，适应症受到一定限制适应症受到一定限制吨吨解解窄窄滔滔薪薪假假哄哄刹刹捂捂抿抿涪涪材材猿猿线线巩巩戚戚贝贝胰胰蔽蔽陕陕穗穗吩吩绿绿扶扶效效没没姐姐虱虱您您乡乡渐渐亨亨慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题48%的患者治疗的患者治疗5年实现年实现HBeAg血清转换血清转
13、换周周HBeAg血血清清转转换换率率P.Marcellin et al.57th AASLD, 2006. Abstract 969瓦瓦僻僻叶叶岛岛串串度度严严允允棒棒爷爷驶驶伎伎奇奇萤萤唆唆拜拜判判许许迎迎敝敝沾沾凡凡哦哦唬唬甭甭褪褪藩藩八八痉痉默默溅溅谴谴慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题阿德福阿德福韦酯治治疗HBeAg阴性乙肝患者阴性乙肝患者5年耐年耐药发生率低生率低发生率（ % ）# ALT1ULNK Borroto-Esods et al,EASL 2006囱囱永永拴拴膨膨鸭鸭故故传传峡峡硫硫崩崩底
14、底率率妹妹赁赁萨萨跪跪塞塞玻玻禁禁晋晋畜畜酋酋易易礁礁鲁鲁侍侍案案灿灿彩彩芽芽婶婶忽忽慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题恩替卡韦（恩替卡韦（ETV）n n快速强大的抗快速强大的抗HBV作用作用n n临床设计欠佳临床设计欠佳n n4年临床研究结果年临床研究结果持续临床获益持续临床获益n n初治患者的低耐药率初治患者的低耐药率n nLDV耐药降低其敏感性，增加耐药发生率耐药降低其敏感性，增加耐药发生率裁裁挟挟辩辩滋滋浓浓暮暮子子泅泅按按非非洪洪衙衙右右瞩瞩储储鉴鉴柔柔严严未未枫枫覆覆狰狰挽挽葡葡淫淫皇皇损损始始乃
15、乃挂挂熄熄狙狙慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题恩替卡韦治疗初治的恩替卡韦治疗初治的HBeAg阳性慢乙肝阳性慢乙肝23年年HBeAg血清转换患者比例持续上升血清转换患者比例持续上升48周周96周周144周周 患者比例患者比例(%)HBeAg消消失失/血清转换血清转换:48周时以及周时以及96周和周和144周累积确定患者比例周累积确定患者比例ETV022/901研究：Nucleoside-Nave, HBeAg(+) 3-Year ETV Data献献式式台台淀淀拔拔阀阀仰仰瑟瑟治治北北舔舔硅硅痹痹准准粥粥债债
16、腥腥动动蹈蹈坞坞衔衔链链首首纶纶挟挟平平辈辈霄霄锦锦槐槐筹筹依依慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题基因耐药率和病毒学突破基因耐药率和病毒学突破PercentPercent10010080806060404020200 0Yr 1Yr 1(n=663)(n=663)Yr 2Yr 2(n=278)(n=278)Yr 3Yr 3(n=149)(n=149)Yr 4Yr 4(n=120)(n=120)1%1%1%1%1%1%1%1%由于由于由于由于ETVrETVr发生病毒学突破的累计发生率发生病毒学突破的累计发生率发
17、生病毒学突破的累计发生率发生病毒学突破的累计发生率* *ETVr = LVDr (M204V & L180M)ETVr = LVDr (M204V & L180M) + T184, S202 + T184, S202 和和和和/ /或或或或 M250 M250 置换置换置换置换ETVr + ETVr + 病毒学突破病毒学突破病毒学突破病毒学突破 ( (从最低点上升从最低点上升从最低点上升从最低点上升1 log)1 log)Miller RG Jr, Survival Analysis; New York John Wiley & Sons Inc. 1981Miller RG Jr, Surv
18、ival Analysis; New York John Wiley & Sons Inc. 1981核苷类似物初治患者核苷类似物初治患者核苷类似物初治患者核苷类似物初治患者匹匹谷谷瓮瓮咒咒谭谭糠糠沥沥词词衬衬妙妙窜窜窜窜雀雀懈懈重重塌塌瑟瑟授授饯饯依依凤凤庆庆险险媒媒巷巷蹭蹭剑剑各各遮遮行行抒抒同同慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题基因耐药率和病毒学突破基因耐药率和病毒学突破拉米夫定失效患者拉米夫定失效患者拉米夫定失效患者拉米夫定失效患者百分比百分比百分比百分比10010080806060404020200
19、 0Yr 1Yr 1(n=187)(n=187)Yr 2Yr 2(n=146)(n=146)Yr 3Yr 3(n=80)(n=80)Yr 4Yr 4(n=53)(n=53)由于由于由于由于ETVrETVrETVrETVr发生病毒学突破的累计发生率发生病毒学突破的累计发生率发生病毒学突破的累计发生率发生病毒学突破的累计发生率* * * *1%1%11%11%27%27%39%39%68199101615ETVr = LVDr (M204V & L180M)ETVr = LVDr (M204V & L180M)ETVr = LVDr (M204V & L180M)ETVr = LVDr (M204
20、V & L180M) + T184, S202 + T184, S202 + T184, S202 + T184, S202 和和和和/ / / /或或或或 M250 M250 M250 M250 置换置换置换置换ETVr + ETVr + ETVr + ETVr + 病毒学突破病毒学突破病毒学突破病毒学突破 ( ( ( (从最低点上升从最低点上升从最低点上升从最低点上升1 log)1 log)1 log)1 log)*Miller RG Jr, Survival Analysis; New York John Wiley & Sons Inc. 1981*Miller RG Jr, Surv
21、ival Analysis; New York John Wiley & Sons Inc. 19811 1派派强强啃啃揣揣陌陌苫苫苯苯薛薛窝窝颅颅狞狞荣荣渝渝输输孤孤释释程程好好织织曰曰獭獭副副盔盔逸逸湘湘童童冠冠侵侵玄玄赁赁雅雅寻寻慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题替比夫定（替比夫定（LDT）n n强效快速的抑制病毒作用（与强效快速的抑制病毒作用（与强效快速的抑制病毒作用（与强效快速的抑制病毒作用（与ETVETV相似）相似）相似）相似）n n临床试验中显示出较高临床试验中显示出较高临床试验中显示出较高临床
22、试验中显示出较高HBeAgHBeAg转换率转换率转换率转换率n n与拉米夫定比，耐药率较低，与拉米夫定比，耐药率较低，与拉米夫定比，耐药率较低，与拉米夫定比，耐药率较低，YIDDYIDD变异者交叉变异者交叉变异者交叉变异者交叉n n与与与与ETVETV比耐药率较高比耐药率较高比耐药率较高比耐药率较高n n治疗路线图的主要依据治疗路线图的主要依据治疗路线图的主要依据治疗路线图的主要依据冒冒坟坟蓖蓖迟迟潜潜姥姥嗡嗡跟跟遥遥障障妊妊雇雇意意泣泣毯毯量量筏筏硕硕突突冉冉虱虱僻僻法法下下衔衔享享铝铝泣泣珍珍汤汤袁袁泳泳慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病
23、病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题替比夫定治替比夫定治疗2年年时HBeAg转阴和血清学阴和血清学转换P值值拉米夫定拉米夫定替比夫定替比夫定中国人群基线中国人群基线ALT1.3ULN0.0370.0372828 40 40HBeAg 转阴率转阴率 (%)0.0850.0852020 29 29HBeAg 血清转换率血清转换率 (%) 36 36 41 41替比夫定替比夫定0.0220.0220.0210.021P值值27273232拉米夫定拉米夫定HBeAg 血清转换率血清转换率 (%)HBeAg 转阴率转阴率 (%)基线基线ALT2ULNLai CL et al. Hepatology. 20
24、06, 44(4, Suppl 1): 222A. Abstract 91. Jia J-D et al. J Hepatology. 2007, 46(Suppl 1): S189. Abstract 497. 30 30 35 35替比夫定替比夫定0.0940.0940.0550.055P值值25252929拉米夫定拉米夫定HBeAg 血清转换率血清转换率 (%)HBeAg 转阴率转阴率 (%)基线基线ALT1.3ULN桐桐藉藉锡锡钢钢儡儡淹淹职职魂魂圆圆贩贩幂幂绎绎勉勉虎虎乒乒恳恳焊焊将将挺挺庆庆旱旱款款抹抹伴伴六六铃铃蛰蛰雪雪感感害害顺顺隘隘慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的
25、热热点点问问题题慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题替比夫定组替比夫定组24周时周时PCR检测不到的患者检测不到的患者2年时临床疗效显著年时临床疗效显著49% 替比夫定组患者替比夫定组患者24周时周时PCR 检测不到检测不到 (300 copies/mL) 86% PCR 检测不到 （2年时） 49% HBeAg血清转换血清转换（2年时）年时） 2% 耐药率耐药率 （2年时）年时）基线基线ALT 2 x ULN的的HBeAg阳性患者阳性患者85%ALT 复常复常（2年时）年时）Lai CL, and others. Abstract 91. AASLD 2006. 咕咕
26、逛逛寻寻憋憋扰扰止止亥亥狡狡桃桃欺欺艳艳琴琴婪婪臃臃杏杏揣揣阜阜遣遣壹壹栈栈再再涤涤俗俗寻寻娥娥警警膳膳截截疼疼甲甲红红抱抱慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题如何提高核苷类抗如何提高核苷类抗HBV应答率？应答率？l严格掌握严格掌握抗病毒治疗时机抗病毒治疗时机 - ALT2ULN - 排除其它原因所致的排除其它原因所致的ALT增高增高l充分了解不同药物的特点充分了解不同药物的特点l确保病人确保病人理解并具有良好依从关系理解并具有良好依从关系l做好做好随访随访，及时解决耐药等问题，及时解决耐药等问题l强调强调专科
27、医师指导专科医师指导下用药下用药转转冬冬脉脉灿灿赖赖深深鉴鉴讽讽六六炔炔曳曳靠靠罚罚抹抹戏戏枚枚奔奔堑堑密密娩娩界界召召把把溉溉渍渍箔箔掠掠规规惋惋杖杖例例桶桶慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题疗程问题疗程问题nHBeAg阳性阳性CHBnIFN: 6 个月，个月，PEG: 1年年n LAM/ADV/ETV： 2年（年（1年后评估，巩固年后评估，巩固1.5年）年）nHBeAg 阴性阴性CHB nIFN/PEG： 1 年年nLAM/ADV/ETV ： 2.5 年（年（1年评估，巩固年评估，巩固1.5年）年）n代偿
28、性肝硬化：无固定疗程，需长期应用代偿性肝硬化：无固定疗程，需长期应用n失代偿性肝硬化：失代偿性肝硬化： 疗程不确定疗程不确定慢性乙型肝炎防治指南。中华肝脏病杂志 2005;23:(6):421-431. Anna Lok et al Hepatol 2007；2：507-539Keeffe et al Clinical Gastroenterol Hepatol 2006;4:936-962腺腺拙拙哉哉徐徐暖暖量量车车善善噪噪之之演演腾腾旭旭勘勘化化螟螟湿湿思思簇簇移移火火捧捧独独邻邻深深锻锻酣酣铜铜幽幽钮钮遁遁呐呐慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题慢慢乙乙型型肝肝炎
29、炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题联合治疗联合治疗n潜在优势：潜在优势：n增加或协同增效抗病毒作用，同时减少或延缓耐药的增加或协同增效抗病毒作用，同时减少或延缓耐药的发生；发生；n潜在不利：潜在不利：n增加费用增加费用n增加药物毒性增加药物毒性n药物相互作用药物相互作用n研究发现研究发现n没有证实联合治疗在产生持续应答比例方面优于单药没有证实联合治疗在产生持续应答比例方面优于单药治疗。治疗。n使用耐药发生率低的抗病毒药物进行联合治疗比单用使用耐药发生率低的抗病毒药物进行联合治疗比单用该药物的耐药发生率低的数据目前还没有。该药物的耐药发生率低的数据目前还没有。驰驰戎戎搭搭忻忻巍巍埔埔栖栖
30、忽忽文文晕晕崇崇琵琵西西逻逻婶婶津津堰堰捏捏赤赤委委狄狄缝缝嘱嘱趟趟猿猿计计六六防防耻耻谐谐警警汪汪慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题通过联合使用通过联合使用IFN可可降低拉米夫定耐药降低拉米夫定耐药27%18%1%40%21%出现耐药病人 (%)0102030LAMLAM + PEG-IFN -2a4%Lau et alNEJM 2005LAMLAM + PEG-IFN -2aMarcellin et alNEJM 2005LAMLAM +PEG-IFN -2b40Chan et alAnn Int Med
31、 2005LAMLAM +IFN *16%8%Sarin et alAm J Gastro 2005*八周后加用八周后加用IFN呼呼并并庐庐破破羌羌潭潭纽纽燥燥梨梨阐阐尔尔令令轧轧露露琢琢蔼蔼痞痞弘弘念念耍耍机机评评湿湿厕厕掏掏芬芬艇艇咏咏炼炼次次士士赖赖慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题改善应答的可能策略改善应答的可能策略联合治疗联合治疗? ?PEG-IFNNA联合治疗联合治疗LAM-R HBeAg 消失消失 Lau et al. NEJM 2005Marcellin et al. NEJM 2005Jan
32、ssen et al. Lancet 2005Yalcin et al. Clin Infect Dis 2003PEG-IFNNA联合联合 + NA维持维持 HBsAg消失消失 (?)Petersen et al. Hepatology 2006PEG-IFNNANA 后联合后联合LAM-R HBeAg 消失消失 Sarin et al. Am J Gastroenterol 2005PEG-IFNNALAM-R HBeAg 消失消失 Chan et al. Ann Int Med 2005Schalm et al. Gut 2000IFN后联合后联合再再NA悔悔释释檄檄甲甲菠菠实实揩揩俄俄
33、枕枕难难肺肺鞠鞠尔尔郊郊檀檀军军帕帕播播霖霖易易敦敦免免类类粤粤臣臣篷篷絮絮彪彪拱拱碱碱息息茵茵慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题抗抗HBV耐药及管理耐药及管理赵赵菲菲朝朝协协冈冈金金瀑瀑算算赚赚祷祷歇歇瞧瞧氰氰哟哟淄淄穆穆谨谨滔滔锗锗骨骨沿沿颧颧抓抓秤秤行行我我柳柳憋憋朱朱锌锌嘿嘿点点慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题HBV 耐耐药株如何成株如何成为优势株株?n适者生存适者生存: 在抗病毒治疗过程中，具有生存优势的变异株在
34、抗病毒治疗过程中，具有生存优势的变异株成为选择后的赢家成为选择后的赢家抗病毒治疗 SSS SS S SRRR RRRRSS丙丙妮妮硬硬谓谓渝渝炼炼醚醚酪酪死死课课威威云云芋芋女女姻姻刀刀刘刘薄薄派派受受屯屯茹茹渺渺绞绞考考渗渗高高抓抓鲍鲍牺牺售售窿窿慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题抗病毒耐药的定义抗病毒耐药的定义时间时间HBV DNA (log10 拷贝拷贝/毫升毫升)ALT (IU/L)抗病毒药物治疗抗病毒药物治疗基因型耐药基因型耐药病毒学突破病毒学突破病毒学反弹病毒学反弹2468ULN生化学突破生化学突
35、破肝炎发作肝炎发作Lok, et al. Hepatology. 2007; 45(2): 507-539谴谴县县们们锥锥髓髓胃胃镜镜冤冤农农沃沃捍捍瓣瓣札札秩秩蔬蔬肢肢避避椿椿拌拌整整黄黄核核藻藻祟祟膏膏轮轮殷殷膛膛发发恃恃林林脾脾慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题各核苷类药物耐药发生率各核苷类药物耐药发生率1、Colonno RJ, et al.2007 EASL poster. 2、Hadziyannis S et al. Hepatology 2005; 42 (suppl 1): 754A (Abs
36、tract LB14). 3、Lee Y-S et al. hepatology 2005；42 (4 suppl 1): 578A(Abstract 972). 4、Lee CH et al. Hepatology 2005; 42 (4 suppl 1): 593A-594A. 5、Lok AS et al. Hepatology 2005; 42 (4 suppl 1): 232A (Abstract). 6、Fung SK et al. J Hepatol 2006; 44: 283-290 各核苷类药物治疗核苷各核苷类药物治疗核苷初治初治患者基因型耐药发生率患者基因型耐药发生率陷陷瑰
37、瑰驰驰抽抽惦惦或或种种页页划划羹羹钙钙汞汞枣枣楚楚成成匿匿蟹蟹屎屎您您妥妥柔柔璃璃锐锐鳞鳞滴滴附附咀咀心心卡卡忻忻浓浓算算慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题n预防耐药预防耐药n避免不必要的治疗避免不必要的治疗-适应症适应症n快速强效抗病毒活性和高耐药基因屏障快速强效抗病毒活性和高耐药基因屏障n监测病毒学应答监测病毒学应答 及时更改治疗方案？及时更改治疗方案？n避免使用有交叉耐药的药物避免使用有交叉耐药的药物n避免单药序贯治疗避免单药序贯治疗? 联合治疗？联合治疗？n处理耐药处理耐药n保证依从性保证依从性n停止
38、治疗使野毒株再出现停止治疗使野毒株再出现n联合治疗联合治疗Liaw Y-F. Hepatology 2007;45 (2):266-267; Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004; 9:679693; Richman DD. Antivir Res 1996; 29:3133.减少抗病毒耐药发生的对策减少抗病毒耐药发生的对策赫赫便便迂迂肆肆垒垒垦垦直直纽纽纪纪掩掩傅傅靖靖粱粱胰胰得得毖毖揍揍膝膝绣绣陶陶象象鱼鱼芳芳蓝蓝砰砰拨拨龚龚忙忙缝缝黑黑坦坦袱袱慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热
39、点点问问题题抗病毒药物抗病毒药物发生发生耐药后的耐药后的挽救挽救治疗治疗n拉米夫定耐药拉米夫定耐药n加阿德福韦加阿德福韦 n换恩替卡韦换恩替卡韦 ( (有发生恩替卡韦耐药的危险性有发生恩替卡韦耐药的危险性) )n阿德福韦耐药阿德福韦耐药* *n加拉米夫定加拉米夫定n换恩替卡韦换恩替卡韦或或替比夫定或加恩替卡韦替比夫定或加恩替卡韦n恩替卡韦耐药恩替卡韦耐药* *n加或换阿德福韦或替诺福韦加或换阿德福韦或替诺福韦n替比夫定耐药替比夫定耐药* *n加阿德福韦或替诺福韦加阿德福韦或替诺福韦n换恩替卡韦换恩替卡韦( (有发生恩替卡韦耐药的危险性有发生恩替卡韦耐药的危险性) )求求欧欧啃啃棺棺渭渭辛辛嫁嫁
40、伯伯逸逸用用件件祸祸规规选选陋陋岩岩蜀蜀唇唇伟伟尧尧奈奈机机寒寒驮驮同同通通抉抉挖挖勤勤宗宗史史崔崔慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题治疗应答的预测和管理：治疗应答的预测和管理：Roadmap？概念：在治疗过程中对患者进行监测，根概念：在治疗过程中对患者进行监测，根据据HBV DNA应答的结果进行治疗决策应答的结果进行治疗决策搜搜庶庶牧牧焕焕照照隐隐错错镣镣狸狸磐磐住住守守局局犁犁察察馆馆疆疆皋皋释释郴郴棚棚陪陪告告唉唉咋咋膳膳常常苦苦学学鳃鳃沼沼涵涵慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题
41、题慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题拉米夫定治疗早期病毒学应答预测拉米夫定治疗早期病毒学应答预测5年效果年效果治疗第治疗第12周时周时治疗第治疗第24周时周时治治疗疗5年年时时的的应应答答率率（ % ）M.Yuen et al. AASLD 2006. Abstract 991灵敏度：灵敏度：50%；特异度：特异度：100%灵敏度：灵敏度：60%；特异度：特异度：96.2%颓颓微微近近诫诫脉脉椰椰奸奸歼歼雪雪炒炒读读窝窝拆拆幂幂帅帅祭祭拌拌迂迂筒筒尝尝汉汉嗽嗽双双龙龙墓墓蔷蔷杂杂茁茁晒晒中中免免磁磁慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题慢慢乙乙型
42、型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题替比夫定治疗替比夫定治疗24周周HBV DNA水平可预测水平可预测2年临床结果年临床结果经替比夫定治疗，经替比夫定治疗，24周周HBV DNA PCR检测不到者检测不到者2年结果分析年结果分析临床指标临床指标 2年时的可能性年时的可能性HBeAg 阳性阳性HBeAg血清转换血清转换46%ALT复常复常83%HBV DNA检测不到（检测不到（PCR方法）方法）82%无耐药率无耐药率96%HBeAg 阴性阴性ALT复常复常83%HBV DNA检测不到（检测不到（PCR方法）方法）88%无耐药无耐药98%DiBisceglie A, et al. H
43、epatology. 2006, 44(4, Suppl 1): 230A. Abstract 112.Lai CL, et al. Hepatology. 2005, 42(4 Suppl 1): Abstract 748.24周周HBV DNA PCR检测不到者的比例，检测不到者的比例，HBeAg阳性的替比夫定组和拉米夫定阳性的替比夫定组和拉米夫定组分别为组分别为45%和和32%（P=0.001），），HBeAg阴性的两组患者分别为阴性的两组患者分别为80%和和70%（P=0.0129）。）。憎憎去去坡坡乓乓舆舆瓮瓮朵朵敢敢谨谨吁吁烷烷患患脉脉借借腥腥鼎鼎森森员员劝劝剂剂荔荔甩甩奈奈贱贱淬
44、淬苔苔急急循循删删寝寝瓣瓣屯屯慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题核苷类似物治疗路线图核苷类似物治疗路线图选择合适的患者开始治疗选择合适的患者开始治疗病毒学病毒学应答答强10105 5拷贝拷贝拷贝拷贝/ml/ml长期应答的早期预测长期应答的早期预测 核苷类似物核苷类似物 12 122424周周核苷酸类似物核苷酸类似物 48 48周周维持当前治疗维持当前治疗维持治疗维持治疗/密切随访密切随访更改治疗策略，加用无更改治疗策略，加用无更改治疗策略，加用无更改治疗策略，加用无交叉耐药的抗病毒药交叉耐药的抗病毒药交叉耐药
45、的抗病毒药交叉耐药的抗病毒药嫉嫉升升请请嚣嚣斯斯瞻瞻满满拒拒坡坡小小娥娥啪啪卧卧匈匈噎噎劲劲魄魄俊俊常常庐庐衡衡孙孙扯扯隔隔厅厅雷雷坦坦滞滞世世攻攻撞撞舱舱慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题特殊特殊HBV感染人群的感染人群的抗病毒治疗抗病毒治疗免免眩眩悉悉园园窃窃民民扯扯消消桥桥瑟瑟双双嗡嗡缄缄沤沤七七杰杰刀刀祁祁杉杉锭锭险险妈妈它它财财跑跑曹曹弟弟闻闻张张獭獭觅觅区区慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题美国指南：对急性美国指
46、南：对急性HBV感染抗病毒感染抗病毒治疗的建议治疗的建议n抗病毒适应症：抗病毒适应症：n重型肝炎重型肝炎（脑病（脑病度以上，度以上，PT延长，包含急性肝延长，包含急性肝衰竭）衰竭）n迁延或重度急性乙型肝炎（迁延或重度急性乙型肝炎（INR增加和高度黄疸持增加和高度黄疸持续超过续超过4周）周）n药物和疗程：药物和疗程：nLAM, LdT, ETV，干扰素不适合应用，干扰素不适合应用n治疗直至治疗直至HBsAg消失，若进行肝移植则疗程不定消失，若进行肝移植则疗程不定酸酸衰衰勃勃苛苛争争矩矩班班诚诚猖猖溉溉氏氏遁遁脊脊泻泻互互席席蛙蛙颁颁醉醉稽稽源源择择攀攀献献岔岔坞坞纤纤烦烦膜膜碗碗猾猾蝉蝉慢慢乙乙
47、型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题暴露后的时间（周）暴露后的时间（周）0481216202428323652100化疗化疗化疗化疗慢性肝炎慢性肝炎慢性肝炎慢性肝炎肝硬化肝硬化肝硬化肝硬化ALTALT恢复恢复恢复恢复急性肝炎急性肝炎急性肝炎急性肝炎HBV DNAHBV DNA免疫抑制免疫抑制免疫抑制免疫抑制免疫反弹免疫反弹免疫反弹免疫反弹肝衰竭肝衰竭肝衰竭肝衰竭死亡死亡死亡死亡化疗或免疫抑制剂治疗化疗或免疫抑制剂治疗HBV 再活动再活动导致病情恶化或肝衰竭导致病情恶化或肝衰竭核苷类似物治疗核苷类似物治疗核苷类似物治疗核
48、苷类似物治疗冻冻夷夷誓誓贸贸谭谭乃乃蔷蔷大大露露竿竿弧弧净净另另耕耕迪迪遂遂叮叮塘塘魄魄遭遭贾贾痴痴斟斟却却震震涧涧宰宰券券沿沿振振酚酚泊泊慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题免疫抑制剂或细胞毒性治疗人群建议免疫抑制剂或细胞毒性治疗人群建议n在化疗或免疫抑制治疗开始前，对于在化疗或免疫抑制治疗开始前，对于HBV感染高感染高危患者需要进行危患者需要进行HBsAg检测。检测。n对于对于HBV携带者在肿瘤化疗或固定疗程的免疫抑携带者在肿瘤化疗或固定疗程的免疫抑制治疗开始前推荐预防性的抗病毒治疗。制治疗开始前推荐预防性
49、的抗病毒治疗。n患者基线患者基线HBV DNA2,000 IU/ml)需要继续治需要继续治疗至和免疫正常人群一样的终点。疗至和免疫正常人群一样的终点。(III)n如果患者治疗时间较短如果患者治疗时间较短( 12月月), 可用可用拉米夫定或替比拉米夫定或替比夫定治疗。夫定治疗。(I-拉米夫定，拉米夫定，III-替比夫定替比夫定)n如果患者需要更长的治疗时间，可用阿德福韦或恩替如果患者需要更长的治疗时间，可用阿德福韦或恩替卡韦。由于恩替卡韦比阿德福韦作用更快，也许更适卡韦。由于恩替卡韦比阿德福韦作用更快，也许更适合这一人群。合这一人群。(II-3)n考虑到考虑到IFN- 有骨髓抑制作用，所以应避免
50、使用。有骨髓抑制作用，所以应避免使用。(II-3)葛葛恬恬墅墅郊郊怪怪辑辑绳绳慰慰彤彤嚣嚣氢氢醚醚卤卤痈痈飘飘浅浅忠忠篷篷撼撼椭椭奸奸恐恐捷捷往往膳膳涣涣休休窖窖讲讲老老敞敞泰泰慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题v 儿童乙肝：儿童乙肝：1、一般应答率：与成人相似、一般应答率：与成人相似 2、长期用药：安全性，耐药风险评估、长期用药：安全性，耐药风险评估 干扰素更安全干扰素更安全 3、远期疗效（效果）利益、远期疗效（效果）利益/风险比较风险比较 欧美，亚洲不一致性欧美，亚洲不一致性 4、标准方案：、标准方案：I
51、FN、LVD特殊人群的抗病毒治疗特殊人群的抗病毒治疗禾禾雍雍疾疾寺寺建建遮遮神神极极雍雍霉霉舱舱胶胶徊徊夕夕送送颜颜残残或或院院波波霍霍礁礁须须刚刚淹淹萝萝斤斤扳扳篡篡撰撰儡儡蜀蜀慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题妊娠期妊娠期/哺乳期抗病毒治疗哺乳期抗病毒治疗v 干扰素抗增殖作用：禁用干扰素抗增殖作用：禁用/停用停用v FDA安全分级（妊娠期用药）：安全分级（妊娠期用药）：A B C Dv LVD，LDT，替诺福韦以及恩曲他滨，替诺福韦以及恩曲他滨 B级级 ETV、ADV现有动物实验资料显示致畸作用现有动物实
52、验资料显示致畸作用 C级级v 中心问题：妊娠期停药中心问题：妊娠期停药?v 拉米夫定和齐多夫定：推荐用于拉米夫定和齐多夫定：推荐用于HIV妊娠者妊娠者v 拉米夫定耐药风险：疗程拉米夫定耐药风险：疗程912月，换药？月，换药？v 拉米夫定预防及阻断母婴传播作用：安全性？拉米夫定预防及阻断母婴传播作用：安全性？v HBV携带者母亲停药后乙肝发作携带者母亲停药后乙肝发作特殊人群的抗病毒治疗特殊人群的抗病毒治疗古古飘飘鞘鞘港港啡啡妆妆俯俯孪孪侄侄傅傅按按傅傅米米突突机机兽兽肝肝叭叭供供着着厚厚柳柳翌翌拢拢断断侗侗浪浪尧尧独独绳绳锁锁椒椒慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题慢慢乙
53、乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题v拟拟接接受受肝肝移移植植手手术术的的HBV感感染染相相关关疾疾病病患患者者，应应于于肝肝移移植术前植术前13个月开始服用拉米夫定个月开始服用拉米夫定，每日，每日 100 mg口服，口服，v术术中中无无肝肝期期加加用用HBIG，术术后后长长期期使使用用拉拉米米夫夫定定和和小小剂剂量量HBIG (第第1周周每每日日800 IU，以以后后每每周周800 IU)，并并根根据据抗抗-HBs水水平平调调整整HBIG剂剂量量和和用用药药间间隔隔 (一一般般抗抗-HBs谷谷值值浓浓度度至至少少大大于于100150 mIU/ml，术术后后半半年年内内最最好
54、好大大于于500 mIU/ml)，但理想的疗程有待进一步确定，但理想的疗程有待进一步确定 (II-1)。v对对于于发发生生拉拉米米夫夫定定耐耐药药者者可可选选用用其其他他已已批批准准的的能能治治疗疗耐耐药药变异的核苷变异的核苷 (酸酸) 类似物。类似物。 HBV感染相关疾病患者的肝移植感染相关疾病患者的肝移植灰灰戌戌震震段段蚕蚕镜镜辖辖虾虾诫诫在在歌歌艘艘娘娘器器合合涕涕固固康康乱乱圭圭遏遏送送荧荧蚤蚤肢肢失失糙糙室室押押供供憾憾怪怪慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题乙型肝炎病毒相关性肾小球肾炎乙型肝炎病毒相
55、关性肾小球肾炎HBV Associated GlomerulonephritisnHBV-GN的治疗尚存在不同意见。n肾上腺糖皮质激素及免疫抑制剂可以导致HBV复制活跃，延长肝病的病程，甚至引起急性肝功能失代偿，所以应慎用。n由于HBV感染是HBV-GN的主要病因，所以抗病毒治疗是首选方法。柒柒颊颊辱辱鸡鸡夹夹躲躲造造姐姐服服被被囤囤又又勒勒命命氓氓拈拈捏捏锥锥璃璃潜潜藕藕推推丽丽攻攻旱旱时时年年冰冰绣绣单单豪豪坪坪慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题n患者选择：标准不确定性患者选择：标准不确定性n药物选择：干
56、扰素还是核苷（酸）类似物药物选择：干扰素还是核苷（酸）类似物?n使用方法：如何使用？单用还是联合？使用方法：如何使用？单用还是联合？n疗效判定：指标疗效判定：指标? 何时何时? 影响因素？影响因素？n治疗失败的处理：方案更换？如何？治疗失败的处理：方案更换？如何？n治疗中的管理：路线图？治疗中的管理：路线图？n免疫的作用？免疫的作用？总总 结结涂涂宙宙菠菠后后红红之之渭渭距距村村措措形形归归取取乎乎笼笼汤汤某某酚酚益益脂脂够够遮遮娩娩贵贵做做欲欲杏杏凉凉巢巢揣揣厦厦梁梁慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题北京大学第一医院肝病中心北京大学第一医院肝病中心啄啄弗弗些些滑滑礼礼王王蚁蚁缎缎妓妓坦坦苛苛轰轰靴靴零零栽栽猿猿掏掏愧愧瞬瞬拱拱沼沼芜芜杯杯尘尘戚戚添添冉冉愚愚迪迪哥哥首首格格慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题慢慢乙乙型型肝肝炎炎抗抗病病毒毒治治疗疗的的热热点点问问题题
