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1、22q11相关染色体微缺失和微重复综合征临床表现、分子遗传学和检测方法1 1藤蔓课堂藤蔓课堂22q11微缺失综合征22q微重复综合征LCR22与染色体重排相关检测方法2 2藤蔓课堂藤蔓课堂Part 122q11微缺失综合征3 3藤蔓课堂藤蔓课堂22q11微缺失综合征概述临床表现各种相关综合征分子遗传学4 4藤蔓课堂藤蔓课堂22q1122q11微缺失综合征（微缺失综合征（22q11deletionsyndrome22q11deletionsyndrome，22q11DS22q11DS）是指由人类染色体是指由人类染色体22q11.21-22q11.2322q11.21-22q11.23区域杂合性缺
2、失引起区域杂合性缺失引起的一类的一类临床症候群临床症候群。患病率约为患病率约为1:40001:4000，男女患病率无明显差异。，男女患病率无明显差异。是人类最常见的微缺失综合征。是人类最常见的微缺失综合征。90%90%病人可检测到病人可检测到2222号染色体长臂近端染色体的微缺失。号染色体长臂近端染色体的微缺失。22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：1 1概述概述22q11微缺失综合征5 5藤蔓课堂藤蔓课堂22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：1 1概述概述DiGeorge DiGeorge 综合征综合征综合征综合征 (DiGeorgesyndrome(DiGeorgesy
3、ndrome，DGSDGS，OMIMOMIM#188400#188400) )腭心面综合征腭心面综合征腭心面综合征腭心面综合征（VelocardiofacialsyndromeVelocardiofacialsyndrome，VCFSVCFS，#192430#192430）椎干异常面容综合征椎干异常面容综合征椎干异常面容综合征椎干异常面容综合征（conotruncalanomalyfacesyndromeconotruncalanomalyfacesyndrome，CAFS/CTAFCAFS/CTAF，OMIMOMIM#210795#210795）CaylerCayler心面综合征心面综合征心
4、面综合征心面综合征（CaylercardiofacialsyndromeCaylercardiofacialsyndrome，OMIMOMIM%125520%125520) )，Opitz g/bbb Opitz g/bbb 综合征综合征综合征综合征（Opitzg/bbbsyndromeOpitzg/bbbsyndrome，OMIMOMIM%145410%145410) )22q11微缺失综合征包括多个临床综合征6 6藤蔓课堂藤蔓课堂22q11微缺失综合征有复杂的临床表现几乎可累及全身各个组织和器官，最常见的几乎可累及全身各个组织和器官，最常见的临床症状被概括为临床症状被概括为“ “CATCH
5、22CATCH22” ”：22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：1 1概述概述心脏畸形（心脏畸形（CardiacAbnormalityCardiacAbnormality，C C）异常面容（异常面容（abnormalfaciesabnormalfacies，A A）胸腺发育不良（胸腺发育不良（thymichypoplasiathymichypoplasia，T T）腭裂（腭裂（cleftpalatecleftpalate，C C）低钙血症（低钙血症（hypocalcemiahypocalcemia，H H）“ “2222” ”表示表示2222号染色体号染色体7 7藤蔓课堂藤蔓课堂随着
6、研究的深入，人们发现随着研究的深入，人们发现22q11DS22q11DS的患者还可以出现的患者还可以出现生长发育和智力发育迟缓生长发育和智力发育迟缓学习和认知困难学习和认知困难精神异常精神异常22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：1 1概述概述22q11微缺失综合征有复杂的临床表现8 8藤蔓课堂藤蔓课堂22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：2 2主要临床表现主要临床表现 心脏畸形心脏畸形心脏畸形心脏畸形是是22q11DS22q11DS最常见的临床表现，统计显示最常见的临床表现，统计显示22q11DS22q11DS患者中有先天性心血管畸形的比例在患者中有先天性心血管畸形的比例
7、在74-80%74-80%左右，左右，主要为影响心脏流出道和主动脉弓结构的畸形，由于该部结主要为影响心脏流出道和主动脉弓结构的畸形，由于该部结构类似圆锥，故又称为构类似圆锥，故又称为心脏圆锥动脉干畸形心脏圆锥动脉干畸形（CTDCTD）1心脏畸形9 9藤蔓课堂藤蔓课堂最常见最常见的畸形为的畸形为法洛氏四联症（法洛氏四联症（tetralogyofFallottetralogyofFallot，TOFTOF）室间隔缺损（室间隔缺损（VentricualrseptaldefectVentricualrseptaldefect，VSDVSD）先天性主动脉弓离断先天性主动脉弓离断B B型（型（Interr
8、uptedaorticarchtypeBInterruptedaorticarchtypeB，IAAIAAtypeBtypeB）肺动脉狭窄、闭锁（肺动脉狭窄、闭锁（Pulmonicatresia/stenosisPulmonicatresia/stenosis，PA/PSPA/PS）共同动脉干（共同动脉干（TruncusarteriosisTruncusarteriosis，TATA）相对少见相对少见的畸形有的畸形有血管环（血管环（VascularringVascularring）、房间隔缺损）、房间隔缺损 (Atrialseptaldefect(Atrialseptaldefect，ASDA
9、SD) )右位主动脉（右位主动脉（RightsidedaortaRightsidedaorta）、永久性动脉导管）、永久性动脉导管(patentductus(patentductusarteriosisarteriosis，PDAPDA) )、主动脉缩窄（、主动脉缩窄（CoarctationoftheaortaCoarctationoftheaorta）、迷走锁）、迷走锁骨下动脉（骨下动脉（AberrantsubclavianarteriesAberrantsubclavianarteries）、大血管移位）、大血管移位（TranspositionofthegreatvesselsTransp
10、ositionofthegreatvessels）等）等22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：2 2主要临床表现主要临床表现 心脏畸形心脏畸形1010藤蔓课堂藤蔓课堂图示图示22q11DS22q11DS患者各种心脏畸形的发生比例患者各种心脏畸形的发生比例22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：2 2主要临床表现主要临床表现 心脏畸形心脏畸形1111藤蔓课堂藤蔓课堂22q11DS22q11DS的的颅面部畸形颅面部畸形累及头部五官，累及头部五官，眼、耳、口、鼻均可出现各种畸形，眼、耳、口、鼻均可出现各种畸形，另还有腭裂、粘膜下腭裂、悬雍垂另还有腭裂、粘膜下腭裂、悬雍垂裂等，患者可
11、因此表现出相应的症裂等，患者可因此表现出相应的症状如特征性面容、斜视、中耳炎、状如特征性面容、斜视、中耳炎、耳聋、说话鼻音等。耳聋、说话鼻音等。22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：2 2主要临床表现主要临床表现 颅面部畸形颅面部畸形2颅面部畸形（含腭裂）1212藤蔓课堂藤蔓课堂22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：2 2主要临床表现主要临床表现 颅面部畸形颅面部畸形头部小颌、长脸、上颌垂直过长、颊部平坦、下颌后移、面部不对称、大头畸形、颅底扁平等耳双耳低位、小耳畸形、中耳畸形、小耳廓、耳廓异常折叠、耳轮肥厚、可导致耳聋、中耳炎等眼闭眼不能、睑裂狭小、视神经乳头变小、视网膜
12、血管扭曲、视网膜缺损、白内障等鼻球状鼻、方鼻尖、宽鼻梁、鼻翼发育不全、鼻孔狭窄、鼻孔前倾、鼻后孔闭锁、长人中、短人中等。慢性鼻窦炎、慢性化脓性中耳炎。口腔U型嘴、小口畸形、上唇较薄等腭腭裂、悬雍垂裂、高腭弓、腭帆缩短、粘膜下腭裂等下表给出了下表给出了22q1122q11微缺失综合征常见的微缺失综合征常见的颅面部畸形颅面部畸形1313藤蔓课堂藤蔓课堂一名一名VCFS患者的面容患者的面容Shprintzen RJ: Velocardiofacial Syndrome. Otolaryngol Clin North Am 33(6), 2000.颊部（颧骨）平坦颊部（颧骨）平坦面部不对称面部不对称长
13、人中长人中上唇较薄上唇较薄小口畸形小口畸形1414藤蔓课堂藤蔓课堂The Faces of VCFS长脸；小下颌；大鼻；球状鼻尖；睑裂狭窄；淡漠，缺乏面部表情图片来源：www.vcfsef.org正常人与患者颅底比较VCFS患者1515藤蔓课堂藤蔓课堂外耳畸形1616藤蔓课堂藤蔓课堂眼睑浮肿、眼睑浮肿、鼻梁低平、鼻梁低平、智力发育迟缓智力发育迟缓Cleftpalate-craniofacialjournal,septemper1997Vol.34No.5:425-429两个CAFS患者的面容1717藤蔓课堂藤蔓课堂各种腭裂、悬雍垂裂1818藤蔓课堂藤蔓课堂胸腺发育不良：60%60%胸腺不发育：
14、15-20%15-20%特点：特点：数量上数量上：22q11DS22q11DS患者的平均患者的平均T T细胞数在婴儿期仅为正常细胞数在婴儿期仅为正常值的值的50%50%，在成人期为正常值的，在成人期为正常值的80%80%。质量上质量上：减少的：减少的T T细胞主要为细胞主要为CD4/CD25TCD4/CD25T细胞，其数量大细胞，其数量大大减少，但是单个大减少，但是单个T T细胞的功能并没有受太多影响。细胞的功能并没有受太多影响。对体液免疫的影响对体液免疫的影响：2-4%2-4%的患者出现的患者出现IgAIgA的减少，约的减少，约10%10%的患者的患者IgGIgG生成延迟，但是患者体内生成延
15、迟，但是患者体内T T细胞的分化过程和其细胞的分化过程和其他抗体的生成过程均正常。他抗体的生成过程均正常。22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：2 2主要临床表现主要临床表现 免疫缺陷免疫缺陷3细胞免疫功能缺陷1919藤蔓课堂藤蔓课堂患者常常出现反复的细菌、病毒感染，而且感染患者常常出现反复的细菌、病毒感染，而且感染好转的时间延长，最常见的有好转的时间延长，最常见的有鼻窦炎（鼻窦炎（27%27%）中耳炎（中耳炎（25%25%）支气管炎（支气管炎（7%7%）肺炎（肺炎（4%4%）9%9%的患者有的患者有自身免疫性疾病自身免疫性疾病青少年类风湿性关节炎青少年类风湿性关节炎自身免疫性甲状腺
16、炎自身免疫性甲状腺炎特发性血小板减少性紫癜特发性血小板减少性紫癜炎性肠病。炎性肠病。22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：2 2主要临床表现主要临床表现 免疫缺陷免疫缺陷2020藤蔓课堂藤蔓课堂17-60%17-60%的患者伴有的患者伴有低钙血症：原因：原因：甲状旁腺发育不良、甲状旁腺素分泌功能低下、甲状旁腺素分泌功能低下表现：该症多见于表现：该症多见于1 1年内的新生儿，患儿多出现惊厥、喉年内的新生儿，患儿多出现惊厥、喉痉挛、手足抽搐等低钙表现。痉挛、手足抽搐等低钙表现。注意：由于导致低钙血症的原因较少，故如出现注意：由于导致低钙血症的原因较少，故如出现新生儿低新生儿低钙血症需高度
17、怀疑钙血症需高度怀疑22q11DS22q11DS。有报道在成年患者中也发现。有报道在成年患者中也发现有低钙血症者。有低钙血症者。将近将近4%4%的患者发现有的患者发现有生长激素的缺乏，患者往往表现为身，患者往往表现为身材矮小。另有报道发现有材矮小。另有报道发现有甲状腺功能低下甲状腺功能低下及及垂体功能低下垂体功能低下者，这是导致患者生长发育迟缓的主要原因之一。者，这是导致患者生长发育迟缓的主要原因之一。 22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：2 2主要临床表现主要临床表现 内分泌异常内分泌异常4内分泌异常2121藤蔓课堂藤蔓课堂常见的常见的认知异常：学习困难：书写、计算、理解困难学习
18、困难：书写、计算、理解困难学习能力缺失学习能力缺失注意力缺陷或注意力高度缺陷注意力缺陷或注意力高度缺陷智商通常在智商通常在70-9070-90左右左右22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：2 2主要临床表现主要临床表现 认知和精神异常认知和精神异常5认知和精神异常2222藤蔓课堂藤蔓课堂常见的常见的精神异常：精神分裂症（主要为妄想型精神分裂症）强制性障碍强制性障碍心境障碍心境障碍广泛性焦虑广泛性焦虑恐怖症恐怖症抑郁症抑郁症对立违抗障碍等对立违抗障碍等22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：2 2主要临床表现主要临床表现 认知和精神异常认知和精神异常2323藤蔓课堂藤蔓课堂22
19、q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：2 2主要临床表现主要临床表现 认知和精神异常认知和精神异常精神分裂症与精神分裂症与VCFSVCFS精神分裂症患病率精神分裂症患病率: :VCFSVCFS患者患者18%18% VS 正常人群正常人群1%1%；VCFSVCFS患病率：患病率：精神分裂症人群精神分裂症人群2-53%2-53%VS 正常人群正常人群1:40001:40002424藤蔓课堂藤蔓课堂22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：3 3相关综合征相关综合征 DiGeorgeDiGeorge综合征综合征 ，DGSDGS腭心面综合征，腭心面综合征，VCFSVCFS椎干异常面容综合征
20、，椎干异常面容综合征，CAFS/CTAFCAFS/CTAFCaylerCayler心面综合征心面综合征OpitzOpitz综合征综合征相关综合征2525藤蔓课堂藤蔓课堂DiGeorge综合征又称u家族性三、四咽囊综合征u胸腺甲状旁腺发育不良综合征uDiGeorge畸形22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：3 3相关综合征相关综合征 DGSDGS2626藤蔓课堂藤蔓课堂患病率：1:3000-20000（根据不同的诊断标准有所不同）遗传方式：90%散发病例，10%家族性遗传。在家族性遗传中就目前发现而言有常染色体显性、常染色体隐性、X连锁遗传等遗传方式，这可能与其致病原因有关。其中最主要
21、的为常染色体显性遗传。疾病资料：人类孟德尔遗传在线数据库（OMIM）将其编入常染色体显性疾病目录，编号188400。22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：3 3相关综合征相关综合征 DGSDGSDiGeorge综合征2727藤蔓课堂藤蔓课堂主要临床表现和预后：心脏圆锥干缺陷（CTD）胸腺发育不良或不发育甲状旁腺发育不良大多数新生儿患者于出生数月内死亡，死因多为免疫缺陷相关的细菌、病毒感染、低钙血症、心脏畸形。免疫缺陷较轻而存活至儿童、成人期者往往出现生长发育迟缓、智力低下、语言障碍等。22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：3 3相关综合征相关综合征 DGSDGSDiGeor
22、ge综合征2828藤蔓课堂藤蔓课堂缺失比例及类型：90-95%的DGS患者有22q11微缺失少数DGS患者未发生上述缺失，其缺失主要发生在10p13区域另有报道发现dup(1q)、del(5p)、dup(8q)、del(10p)、del(17p)、del(18q)者22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：3 3相关综合征相关综合征 DGSDGSDiGeorge综合征2929藤蔓课堂藤蔓课堂患病率：约1:400022q11微缺失见于80-85%的患者遗传方式：90%为新发病例，10%为家族遗传，遗传方式为常染色体显性疾病资料：人类孟德尔遗传在线数据库（OMIM）将其编入常染色体显性疾病目
23、录，编号192430。22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：3 3相关综合征相关综合征 VCFSVCFS腭心面综合征 VCFS3030藤蔓课堂藤蔓课堂最常见的微缺失综合征最常见的与心脏椎干畸形相关的综合征最常见的有腭裂表现的综合征；在有腭裂的儿童中，近8%为VCFS表型最复杂的综合征之一，据临床报道统计，已在VCFS患者中发现近180多种畸形，几乎累及全身各个系统和器官22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：3 3相关综合征相关综合征 VCFSVCFS腭心面综合征 VCFS3131藤蔓课堂藤蔓课堂主要的临床特征：腭裂心脏畸形特殊面容全身各个系统的畸形学习困难精神性疾病（精神分
24、裂症）22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：3 3相关综合征相关综合征 VCFSVCFS腭心面综合征3232藤蔓课堂藤蔓课堂患病率：罕见病（rare disease ）遗传方式：80-95%为新发病例，15-20%为家族遗传，遗传方式为常染色体显性22q11微缺失见于98-100%的患者22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：3 3相关综合征相关综合征 CAFSCAFS椎干异常面容综合征An orphan or rare disease is generally considered to have a prevalence of fewer than 200,000 aff
25、ected individuals in the United States. （2005年统计数据显示美国人口约2.964亿，据此计算其患病率低于1:1480 即6.810-4 ）http:/rarediseases.info.nih.gov/3333藤蔓课堂藤蔓课堂临床表现特征性面容（眼距过宽、睑裂短、眼睑浮肿、鼻梁低平、小口、小耳垂等）CTD（主要为流出道的畸形如法洛四联症、肺动脉瓣闭锁、右室双流出道、共同动脉干、主动脉弓畸形等）。部分患者在新生儿时期可有低钙血症。儿童、青少年期可出现智力发育迟缓、生长发育迟缓等22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：3 3相关综合征相关综合征
26、CAFSCAFS椎干异常面容综合征3434藤蔓课堂藤蔓课堂Cayler心面综合征又称不对称啼哭面容、单侧面神经不全性瘫不对称性啼哭面容是由于降口角肌发育不良引起的，而且该不对称面容在哭或笑时表现得更为明显患病率：罕见病（rare disease ）遗传方式：常染色体显性遗传疾病22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：3 3相关综合征相关综合征 CAFSCAFS3535藤蔓课堂藤蔓课堂Cayler心面综合征临床表现：不对称啼哭面容生殖泌尿系统畸形（男性多为尿道下裂）先天性心脏病唇裂，腭裂，悬雍垂裂内眦过宽喉气管食管裂、吞咽困难精神发育迟缓22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：3
27、 3相关综合征相关综合征 其他其他3636藤蔓课堂藤蔓课堂Cayler心面综合征临床表现（统计资料）：临床表现（统计资料）：70%的患者除降口角肌发育不良外合并有其他畸形，的患者除降口角肌发育不良外合并有其他畸形，44%患者合并两种以上的其他系统畸形患者合并两种以上的其他系统畸形心脏系统（心脏系统（44%）、头颈（）、头颈（48%）骨骼系统（骨骼系统（22%）、泌尿生殖道畸形（）、泌尿生殖道畸形（24%）神经系统（神经系统（10%）胃肠道畸形（胃肠道畸形（6%）其他混杂畸形其他混杂畸形8%另外发现发育停滞、精神运动性阻滞等表型另外发现发育停滞、精神运动性阻滞等表型22q1122q11微缺失综合
28、征：微缺失综合征：3 3相关综合征相关综合征 其他其他Am. J. Med. Genet. 71: 215-218, 19973737藤蔓课堂藤蔓课堂图示不对称啼哭面容AkakuM,etal.TheTurkishJournalofPediatricsApril-June20043838藤蔓课堂藤蔓课堂OpitzG/BBB综合征（常显）1969年年Opitz等第一次发现并描述了该综合征，当时将其等第一次发现并描述了该综合征，当时将其命名为命名为G综合征。综合征。患病率患病率：罕见病：罕见病遗传方式遗传方式：有常染色体显性遗传（另有：有常染色体显性遗传（另有X连锁遗传）。连锁遗传）。二者的区别：二
29、者的区别：鼻孔前倾和后咽裂仅见于鼻孔前倾和后咽裂仅见于X连锁形式的连锁形式的Opitz 综合征（定位于综合征（定位于Xp22）吞咽困难，尿道下裂、发育迟缓等可见于两种形式的综合征吞咽困难，尿道下裂、发育迟缓等可见于两种形式的综合征22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：3 3相关综合征相关综合征 其他其他3939藤蔓课堂藤蔓课堂22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：3 3相关综合征相关综合征 其他其他主要临床表现主要临床表现最常见的畸形：最常见的畸形：眼距过宽和尿道下裂眼距过宽和尿道下裂其他：特殊面容其他：特殊面容 消化道畸形（吞咽困难，胃食管返流、肛门狭窄、消化道畸形（吞咽
30、困难，胃食管返流、肛门狭窄、闭锁等）闭锁等） 隐睾隐睾 发育迟缓发育迟缓 等等CTCT检查：中线结构异常和海马旋转不良检查：中线结构异常和海马旋转不良男性患者疾病表现较女性患者重男性患者疾病表现较女性患者重4040藤蔓课堂藤蔓课堂几种相关综合征临床表现比较临床表现心脏畸形特征面容腭裂 免疫缺陷内分泌缺陷认知困难精神异常其他特征DGS+VCFS+累及全身各个系统CAFS+CS+-+降口角肌发育不良泌尿生殖道畸形OS-+-+眼距过宽、肛门闭锁、泌尿生殖道畸形+：该表现的常见程度，-：不清楚或未见报道4141藤蔓课堂藤蔓课堂分子遗传学4242藤蔓课堂藤蔓课堂22q11区间总长约6Mb85-90%的患
31、者缺失区域靠近着丝粒端，大小约3Mb，此区又被称为DiGeorge综合征染色体区（DiGeorgesyndromechromosomeregion，DGCR），含有30余个基因8-10%左右的患者仅缺失DGCR内靠近着丝粒端约1.5Mb的片段；2-3%的患者为非典型缺失、基因突变或者由染色体易位引起。22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：5 5缺失区域缺失区域缺失区域-DGCR4343藤蔓课堂藤蔓课堂22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：5 5缺失区域缺失区域缺失区域-DGCR上的基因上图示DGCR上的基因排列。灰色表示缺失区域，分别代表3Mb缺失区和1.5Mb缺失区；黄色
32、代表LCR22s，从左向右依次为LCR2、LCR3a、LCR3b、LCR4 4444藤蔓课堂藤蔓课堂22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：5 5缺失区域缺失区域缺失区域-DGCR的各种缺失类型上图示DGCR的各种缺失类型，红色方块：LCR22s；ADU：易位型DGS患者的断裂位点；TDR：典型缺失区；a-f：其他少见的缺失类型4545藤蔓课堂藤蔓课堂目前已在22q11DS缺失区内发现近30个基因，各自具有不同的功能：转录因子：TBX1、HIRA、E2F6、GSCL细胞周期调控因子：Cdc45L、CDCrel-1、Ufd1L、ARVCF、Tsk1/Tsk2、T10、BCR细胞粘附分子：
33、DGCR6、DGCR2、TMVCF代谢辅助因子：COMT其他功能基因：CLTCL、Dvl1L22q1122q11微缺失综合征：微缺失综合征：5 5候选基因候选基因候选基因4646藤蔓课堂藤蔓课堂基因产物类别功能表达时间表达部位缺失表型Tbx1转录因子调节基因转录胚胎发育早期（早期）咽弓、咽囊和听囊，（稍后）脊柱和牙蕾杂合缺失：主动脉弓畸形；纯合缺失：宫内致死，22q11DS的大部分表型HIRA转录因子作为转录性抑制物参与调控细胞周期，组蛋白代谢胚胎发育早期颅面、四肢、心脏等结构的间充质永存动脉干E2F6转录因子募集其他调控蛋白，过表达可影响细胞增殖胚胎期、成年期GSCL转录因子不明胚胎发育早期
34、脑桥的亚区，性腺、消化道Cdc45L细胞周期蛋白DNA复制起始胚胎发育早期肝脏、胸腺、睾丸、脑、咽弓和肾脏杂合缺失：无明显异常表型；纯合缺失：内细胞群增生不足而很快死亡CDCrel-1细胞周期蛋白参与胞质分裂、神经元突触调节胚胎期、成年期终末分化神经元所在的部位（背根神经节、脑神经节、神经管外层），额鼻区和肢芽由于其他基因的补偿作用，无明显表型Ufd1L细胞周期蛋白蛋白质加工胚胎发育早期肢芽、心脏、咽弓、端脑该基因的一个单核苷酸多态与精神分裂症有关；缺失引起小鼠CTD；作为修饰因子放大22q11DS的表型。ARVCF细胞周期蛋白不明胚胎发育早期大部分组织，主要在脑和第1、2咽弓Tsk1/Tsk
35、2细胞周期蛋白丝氨酸-苏氨酸激酶胚胎发育早期睾丸T10细胞周期蛋白不明胚胎发育各期颜面部和心脏BCR细胞周期蛋白参与CML的发病和行为调节胚胎发育早期DGCR6粘附分子与层粘连蛋白的链相似胚胎期、成年期神经嵴迁移DGCR2粘附分子可能与癫痫发作有关胚胎发育早期颅面部、咽弓、肢芽和体节神经嵴迁移TMVCF粘附分子参与紧密连接构成胚胎期、成年期肺、心脏、骨骼肌等COMT代谢酶儿茶酚胺类神经递质的代谢和某些药物如左旋多巴的代谢胚胎期、成年期杂合缺失即可导致精神症状CLTCL膜蛋白胞吞作用和信号转导Dvl1L胚胎期、成年期心脏、胸腺4747藤蔓课堂藤蔓课堂Part 222q11微重复综合征4848藤蔓
36、课堂藤蔓课堂猫眼综合征患病率：1:50000到1:150000之间，无明显的性别和种族间差异。绝大多数CES患者发现额外的等双着丝粒染色体，核型描述为46，XY/XX，+idic(22)(pter-q11.2:q11.2-pter)，可用着丝粒染色加以显示。遗传基础：22p到22q11.2区段的三或四拷贝重复额外的22号染色体来自父亲或母亲，因此本病可表现为父系遗传或母系遗传。临床表现的表现度和外显率变化较大。22q1122q11微重复综合征：微重复综合征：1 1猫眼综合征猫眼综合征 流行病学流行病学4949藤蔓课堂藤蔓课堂猫眼综合征常见临床表现肛门闭锁伴直肠膀胱瘘、直肠会阴瘘（男）或直肠阴道
37、瘘、直肠尿道瘘（女）。虹膜、脉络膜、视网膜的部分或全部缺失，可累及单侧（少见）或双侧（较多见）。小眼畸形（最常见单侧）先天性心脏病，最常见为肺静脉连接完全异常和法洛四联症。各种肾脏畸形如双肾或单肾缺如，额外肾、肾积水、肾发育不良各种疝耳前皮肤皮赘或小凹，多联合有单侧外耳道闭锁异常面容，由于蝶骨小翼过度发育导致眼睑间距增大，睑裂下斜22q1122q11微重复综合征：微重复综合征：1 1猫眼综合征猫眼综合征 临床表现临床表现5050藤蔓课堂藤蔓课堂图示图示CESCES患者眼部特征：患者眼部特征：C C：（缩瞳后）眼前段检查发现右眼下部虹膜缺失：（缩瞳后）眼前段检查发现右眼下部虹膜缺失D D：眼底镜
38、检查发现左眼视网膜和色素层缺失：眼底镜检查发现左眼视网膜和色素层缺失JMedGenet2003;40:e62(http:/ 1猫眼综合征猫眼综合征 临床表现临床表现5151藤蔓课堂藤蔓课堂图示虹膜部分缺失和耳前小凹图示虹膜部分缺失和耳前小凹Frizzley,Stephan,Lamb,etalJ.Med.Genet. 1999;36;237-24122q1122q11微重复综合征：微重复综合征：1 1猫眼综合征猫眼综合征 临床表现临床表现5252藤蔓课堂藤蔓课堂CES关键区和候选基因CES关键区（CEScriticalregion，CECR）紧接DGCR，是22q11区最接近着丝粒的一段，大小约
39、2-2.5Mb。该区共有14个基因。其中CECR1与CES发病的关系最密切。CECR1编码的蛋白与无脊椎动物中一个分泌生长激素的蛋白家族具有同源性，并具有腺苷脱氨酶（ADA）结构域，提示其功能可能与调节细胞外腺苷酸浓度有关。在人胚35天左右，CECR1表达于心脏流出道、心房和第7、8颅神经节中，该基因的过表达可能会影响这些组织的发育，产生相应表型。22q1122q11微重复综合征：微重复综合征：1 1猫眼综合征猫眼综合征 CESCES关键区关键区5353藤蔓课堂藤蔓课堂研究发现CES患者的CES染色体的断裂重接位点有两个，分别位于D22S427、D22S1638之间（近着丝粒端）和D22S17
40、09、D22S636之间（远着丝粒端），恰好与22q11DS的两个LCR相符合。22q1122q11微重复综合征：微重复综合征：1 1猫眼综合征猫眼综合征 遗传分型遗传分型5454藤蔓课堂藤蔓课堂根据CES染色体断裂重接位点可以将CES分为以下三型I型CES：两个断裂位点均位于着丝粒的近端（LCR22-2），包含两个1.5Mb区域。IIa型CES：一个断裂位点在近端（LCR22-2），一个断裂位点在远端（LCR22-4），包含一个1.5Mb区域和一个3Mb区域。IIb型CES：两个断裂位点均位于着丝粒的远端（LCR22-4），包含两个3Mb区域。各型CES的临床表现无明显差异。22q1122q
41、11微重复综合征：微重复综合征：1 1猫眼综合征猫眼综合征 遗传分型遗传分型5555藤蔓课堂藤蔓课堂5656藤蔓课堂藤蔓课堂Der(22)综合征Der(22)综合征的临床表现与CES相似，表现为心脏畸形（主要为房间隔缺损，CTD畸形少见）男性泌尿生殖系统畸形颅面部畸形（耳前皮肤皮赘或小凹）肛门闭锁骨骼畸形精神发育迟缓注意：在der(22)综合征的患者中极少见到有眼部缺损、小眼畸形和TAPVR等在CES患者中常见的表现；而精神发育迟缓、腭裂、肌张力减退等在CES中较少见的症状在der(22)综合征中反而较为普遍。22q1122q11微重复综合征：微重复综合征：2 2 Der(22)Der(22)
42、综合征综合征 概述概述5757藤蔓课堂藤蔓课堂患者的衍生染色体来源于携带t(11,22)易位的父亲或母亲，在减数分裂时发生3:1染色体分离，结果导致患者携带11q23-qter和22q11-qter部分三体。是人类最常见的遗传性染色体不平衡易位易位的断裂位点在LCR22-3内部22q1122q11微重复综合征：微重复综合征：2 2 Der(22)Der(22)综合征综合征 概述概述Der(22)综合征断裂位点5858藤蔓课堂藤蔓课堂22q11.2微重复综合征已知主要临床表现：已知主要临床表现：腭咽闭合不良 47%异常面容（轻度）50%（鼻梁宽阔、眼距宽、外眦下斜、内眦赘皮、小颌（后缩）、小头畸
43、形）（鼻梁宽阔、眼距宽、外眦下斜、内眦赘皮、小颌（后缩）、小头畸形）胸腺发育不良或不发育先天性心脏病 20% ，其中锥干畸形占50%左右癫痫发作生长发育迟缓学习困难、认知、行为问题22q1122q11微重复综合征：微重复综合征：3 3 dup(22)dup(22)综合征综合征 概述概述5959藤蔓课堂藤蔓课堂其他畸形：其他畸形：泌尿生殖系统畸形泌尿生殖系统畸形 33%33%听力缺损听力缺损 44%44%小肠异常扭转小肠异常扭转先天性膈疝先天性膈疝6060藤蔓课堂藤蔓课堂几种22q11相关综合征的染色体如图，22q11区的单拷贝到多拷贝异常导致了不同的综合征小结6161藤蔓课堂藤蔓课堂几种22q
44、11相关综合征的遗传基础如图，白色表示单拷贝，灰色表示三拷贝，黑色表示四拷贝小结6262藤蔓课堂藤蔓课堂？为什么这些临床表现各异的综合征有共同的缺失或重复区域？产生这一现象的遗传学机制？22q11的基因组结构？6363藤蔓课堂藤蔓课堂Part 3LCR22与染色体重排6464藤蔓课堂藤蔓课堂LCR简介低拷贝重复序列(lowcopyrepeats，LCR)分散地位于染色体内，其序列总长占人类基因组的近5%单个LCR的大小介于10-240kb之间不同位点的LCR95%以上的序列具有相似性目前认为LCR在减数分裂期间可以导致相邻DNA片段发生不对称的同源重组，结果导致染色体的微缺失、微重复、插入、转
45、位等。LCR22LCR22及其介导的染色体重排及其介导的染色体重排6565藤蔓课堂藤蔓课堂22号染色体上的LCR-LCR22s目前在22q11.2上共发现8个LCR，分别为LCR2、LCR3a、LCR3b、LCR4-8，其总长合计为720kb，占该区间（6Mb）的11.63%。最大的两个LCR为LCR22-2和LCR22-4，均为240kb左右，其余LCR大小介于1-90kb之间，详见下表。LCR22LCR22及其介导的染色体重排及其介导的染色体重排6666藤蔓课堂藤蔓课堂22号染色体上的LCR-LCR22sLCR22LCR22及其介导的染色体重排及其介导的染色体重排6767藤蔓课堂藤蔓课堂L
46、CR22s的内部结构LCR由基因和假基因构成参与构成LCR22s的基因和假基因如下 V7-REL GGT-REL GGTLA BCRLPOM121LLCR22LCR22及其介导的染色体重排及其介导的染色体重排6868藤蔓课堂藤蔓课堂LCR22s的内部结构图示DGCR区的LCR22s及其与22q11DS（VCFS）缺失区域的关系LCR22LCR22及其介导的染色体重排及其介导的染色体重排6969藤蔓课堂藤蔓课堂LCR22s介导的染色体重排（A）一条正常的染色体和一条发生3Mb微缺失的染色体（B）一条3Mb微缺失染色体和一条3Mb微重复的染色体（C）一条正常的染色体和一条发生1.5Mb微缺失的染色
47、体（D）一条1.5Mb微缺失染色体和一条1.5Mb微重复的染色体LCR22LCR22及其介导的染色体重排及其介导的染色体重排T.Maynard et al., 20027070藤蔓课堂藤蔓课堂缺失或重复7171藤蔓课堂藤蔓课堂CES双着丝粒染色体形成的可能机制7272藤蔓课堂藤蔓课堂易位7373藤蔓课堂藤蔓课堂Part 4相关检测方法7474藤蔓课堂藤蔓课堂1传统细胞遗传学分析传统细胞遗传学分析传统细胞遗传学方法即G显带法由于缺失或重复的片段较小，接近其检测的下限值3Mb，故此法的应用受到限制，只能检出大于上述缺失的片段额外的双着丝粒染色体（猫眼综合征）一些大片段的染色体易位总体而言检出率只有
48、20%左右操作简单，费用低廉，各实验室均有条件进行可以同时观察其他染色体有无异常临床上常用作筛查的手段7575藤蔓课堂藤蔓课堂DGS患者的核型图7676藤蔓课堂藤蔓课堂2 FISH分析分析原理：荧光原位杂交，即使用特异性的荧光标记的探针与染色体相应序列相结合，并在荧光灯下照射发光，从而得知相对应的序列是否发生了缺失或重复高敏感性、高特异性使其成为检测22q11缺失或重复的事实上的金标准，其他方法获得的结果均须得到FISH的证实耗时长（8天左右）、价格昂贵（250美元/次？）、要求有专用仪器、操作相对复杂、工作量大，限制了其在临床的广泛应用由于DNA探针的高度特异性，一种探针只能检测一个位点，对
49、于该探针位点以外的缺失可能存在漏诊。7777藤蔓课堂藤蔓课堂用FISH检测22q11区缺失：箭头所指22号染色体发现缺失7878藤蔓课堂藤蔓课堂用FISH检测22q11区缺失：绿色为对照探针，红色为DiGeorge 探针7979藤蔓课堂藤蔓课堂用FISH检测到22q11区重复SJHassed,etal.ClinGenet2004:65:4004048080藤蔓课堂藤蔓课堂3.1多重多重PCR主要是利用缺失重复区的多个微卫星标记、短串联重复序列等进行扩增。该法不需培养细胞，省时省力，检测成本低必须有父母的DNA样品作对照，而且由于纯合子基因型的存在，对扩增产物为单一条带者不能明确判别是否缺失当所
50、取的几个标记或位点不能得出有效结果时，需要选取其他位点，此时工作量和成本均增加。8181藤蔓课堂藤蔓课堂3.2实时荧光定量实时荧光定量PCR原理：在PCR过程中实时采集荧光信号，可在较高精度水平定量检测产物整个检测过程在24小时内可以完成，操作简单，方便快捷，成本相对低廉不需要父母的DNA样品作对照，结果比较可靠，其与FISH的相符率达到99.7%不能检测出染色体嵌合现象和平衡易位所需的实验仪器价格昂贵8282藤蔓课堂藤蔓课堂3.3 MPLA使用试剂盒在一次反应中扩增多至50个的靶序列，并对其做半定量测定快速，敏感，可靠，价格便宜，每个反应只需16.50(？)$14(？)对设备要求不高，热循环
51、仪和测序电泳仪即可操作方便，出结果快，24小时内缺点是有假阳性，某些点突变可能阻碍探针结合，被误认为缺失。8383藤蔓课堂藤蔓课堂DiGeorge/VCFS 探针试剂盒由MRC Holland公司提供SALSA MLPA DiGeorge/VCFS 试剂盒包括: 11个22q 特异性探针，7 个探针在典型缺失区序列上9个10p13探针5个8p23探针3个4q21探针3个4q34探针4个17p13探针2个18q21探针理论上可以检测所有 DiGeorge/VCFS相关的染色体微缺失8484藤蔓课堂藤蔓课堂缺失比例及类型：22q11微缺失见于90-95%的DGS患者少数DGS患者未发生上述缺失，其
52、缺失主要发生在10p13区域另有报道发现dup(1q)、del(5p)、dup(8q)、del(10p)、del(17p)、del(18q)者DiGeorge综合征8585藤蔓课堂藤蔓课堂PCR 引物序列引物序列杂交序列杂交序列填充片断填充片断靶序列靶序列MLPA原理原理连接连接毛细管电泳毛细管电泳YX杂交杂交YYXX变性变性3355PCRYYXX55338686藤蔓课堂藤蔓课堂MLPA electropherograms缺失重复正常*相对峰面积下降3555% 相对峰面积增加3555% 8787藤蔓课堂藤蔓课堂4微阵列-比较基因组杂交（array-CGH）CGH原理:用不同的荧光染料标记正常和
53、待测细胞的DNA，再和正常的中期细胞染色体进行杂交，比较两种荧光信号的相对强弱就可以了解待测组织DNA拷贝数的改变并同时在染色体上定位微阵列-比较基因组杂交技术使用cDNA微阵列代替正常的中期染色体，使其分辨率大大提高，可以检测25-40kb的缺失该技术的局限在于检测费用太过昂贵，目前还不能广泛用于临床8888藤蔓课堂藤蔓课堂5芯片技术优点:其高通量,众多基因的探针的标记、杂交等过程是在一次实验过程中完成的;自动化程度高，数据客观可靠缺点:不能对待检测基因在多细胞类型组织中的精确定位进行判断操作要求高，价格昂贵，不适用于临床常规检查8989藤蔓课堂藤蔓课堂几种方法的比较技术原理检出率敏感性、特
54、异性设备要求操作难度检测价格出结果时间临床应用前景常规细胞遗传学分析方法细胞培养、G显带、镜下分析核型变化20%左右，低均较低常规细胞培养仪器设备、试剂。一般细胞学实验室均可胜任低廉1周左右用于筛查FISH特异探针的荧光原位杂交高，高，专用仪器，价格昂贵。较难。昂贵8天左右目前的金标准一般PCR特异性扩增缺失区的片断PCR仪相对简单视扩增的片断多少而异视扩增的片断多少而异MPAL同PCR，同时扩增数十个缺失区的片断高高PCR仪和测序仪相对简单，有商用试剂盒提供约14美元/次24小时内有望成为临床检测的主要手段基因芯片Array-CGH基因组杂交高高专用仪器较难，不易普及高昂24小时内价格高昂，目前主要用于研究领域。9090藤蔓课堂藤蔓课堂9191藤蔓课堂藤蔓课堂
