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1、再读再读ONTARGET临床研究临床研究及中国数据启示及中国数据启示 湖南省人民医院湖南省人民医院 老干科老干科 欧柏青欧柏青 内容内容心血管事件链回顾心血管事件链回顾ONTARGET研究的设计与临床地位研究的设计与临床地位ONTARGET研究中国亚组数据研究中国亚组数据ARB心血管保护相关临床研究心血管保护相关临床研究心血管病事件链心血管病事件链危险因素和血管紧张素危险因素和血管紧张素IIII的作用的作用1Dzau VJ, et al. Circulation 2006;114:28502870; 2Figure adapted from Dzau V, Braunwald E. Am He
2、art J 1991;121:12441263; 3Yusuf S, et al. Lancet 2004;364:9379524在事件链上的任何一点进行干预都可改变心血管疾病进展，提供心血管保护作用 * 危险因素的相加作用表现在CV事件的风险中心/脑血管死亡终末期肾病肾病大量蛋白尿微蛋白尿内皮功能障碍危险因素高血压, 糖尿病, 肥胖, 吸烟, 年龄动脉粥样硬化 左室肥厚心梗卒中重塑心室扩张认知功能障碍充血性心衰继发性卒中终末期心脏病，脑损伤和痴呆血管紧张素II4 Dzau VJ, et al. Circulation 2006;114:28502870; Dzau V, et al. Am
3、Heart J 1991;121:12441263; Yusuf S, et al. Lancet 2004;364:937952CV High-Risk心血管高危心血管高危Death 死亡死亡 Remodelling重塑重塑Congestive heart failure/secondary stroke充血性心衰充血性心衰/卒中再发卒中再发Myocardial infarction and stroke心梗及卒中心梗及卒中Hyper-tension高血压高血压Atherosclerosis and left ventricular hypertrophyHF心衰心衰 Death死亡死亡Ve
4、ntricular dilation/cognitive dysfunction心室扩大及充血性障碍心室扩大及充血性障碍Risk factors危险因素危险因素LIFEVALUEValHeFTVALIANTCHARMONTARGETONTARGET研究研究 ARB是是针对心血管高危患者事针对心血管高危患者事件链中间环节的唯一研究件链中间环节的唯一研究中国高血压治疗指南变更中国高血压治疗指南变更20052005年指南年指南20102010年指南年指南ARBARB类类药物药物适应症适应症2 2型糖尿病肾病型糖尿病肾病蛋白尿蛋白尿糖尿病微量白蛋白尿糖尿病微量白蛋白尿左室肥厚左室肥厚ACEIACEI所
5、致咳嗽所致咳嗽糖尿病肾病糖尿病肾病蛋白尿蛋白尿/ / 微量白蛋白尿微量白蛋白尿冠心病冠心病心力衰竭心力衰竭左心室肥厚左心室肥厚心房颤动预防心房颤动预防ACEIACEI引起的咳嗽引起的咳嗽代谢综合征代谢综合征ARB：冠心病(心梗后)/心衰ONTARGETVALIANTVal-HeFTCHARMLIFE明确了没有心衰的广泛心血管明确了没有心衰的广泛心血管疾病或高危糖尿病患者中疾病或高危糖尿病患者中ARBARB的地位的地位目前目前ARB关于心血管保护的循证医学证据关于心血管保护的循证医学证据 内容内容心血管事件链回顾心血管事件链回顾ONTARGET研究的设计与临床地位研究的设计与临床地位ONTARG
6、ET研究中国亚组数据研究中国亚组数据ARB心血管保护相关临床研究心血管保护相关临床研究8ONTARGET研究背景研究背景HOPE研究研究雷米普利的心血管保护作用雷米普利的心血管保护作用雷米普利雷米普利, n=4645; 安慰剂安慰剂, n=4652MI, 卒中卒中, 心血管死亡心血管死亡心血管死亡心血管死亡MI卒中卒中22%P0.00126%P0.00120%P0.00132%P0.001% 雷米普利治疗相比安慰剂危险性降低雷米普利治疗相比安慰剂危险性降低10 Yusuf S., et al. N Engl J Med 2000;342:145153-ACEI（血管紧张素转换酶抑制剂）类药物在
7、15%到25%的患者中耐受性不良ARB类药物（替米沙坦）是否同样有效，并且患者耐受性更佳？两类药物联用是否更具优势？9ONTARGET研究研究 最大规模的最大规模的ARB心血管保护作用研究心血管保护作用研究40个国家，超过个国家，超过31000例患者，为期例患者，为期5.5年年非洲非洲/中东中东2 个国家个国家大洋洲大洋洲 2 个国家个国家亚洲亚洲8 个国家个国家欧洲欧洲 23 个国家个国家北美北美 3 个国家个国家南美南美2 个国家个国家入组患者：没有心衰的血管病或高危糖尿病患者75%入组患者有冠心病史22%的入组患者有卒中/短暂性脑缺血发作史14%的入组患者有外周动脉疾病病史37%的入组患
8、者具有糖尿病史ONTARGET研究：研究：75%入组患者有冠心病史入组患者有冠心病史 研究入组了符合以下标准的研究入组了符合以下标准的冠状动脉疾病患者近冠状动脉疾病患者近2 2万名万名：心肌梗死史（梗死后2天以上，无并发症）稳定性心绞痛或不稳定性心绞痛史大于30天、确诊的冠状动脉多支病变多血管PTCA术后超过30天多血管CABG术大于4年，或术后复发心绞痛 8 The ONTARGET/TRANSCEND Investigators. Am Heart J 2004;148:52-61. ONTARGET研究研究22%的入组患者有卒中的入组患者有卒中/短暂性脑缺血发作史短暂性脑缺血发作史研究入
9、组了符合以下标准的卒中研究入组了符合以下标准的卒中/ /TIATIA患者近患者近6 6千名千名：卒中病史TIA（短暂性脑缺血发作）大于7天小于1年 The ONTARGET/TRANSCEND Investigators. Am Heart J 2004;148:52-61. ONTARGET研究研究14%的入组患者有外周动脉疾病病史的入组患者有外周动脉疾病病史研究入组了符合以下标准的外周动脉疾病患者近研究入组了符合以下标准的外周动脉疾病患者近4 4千名千名：四肢血管旁路手术或血管成形术病史四肢或足部截肢术病史间歇性跛行伴至少一侧踝:腕血压比值50%)The ONTARGET/TRANSCEN
10、D Investigators. Am Heart J 2004;148:52-61. ONTARGET研究研究37%的入组患者具有糖尿病史的入组患者具有糖尿病史研究入组了符合以下标准的伴终末器官损害的高危糖尿病患研究入组了符合以下标准的伴终末器官损害的高危糖尿病患者近者近1 1万名：万名：视网膜病变左心室肥大大量或微量蛋白尿心血管疾病史 The ONTARGET/TRANSCEND Investigators. Am Heart J 2004;148:52-61. 15ONTARGET: 研究设计研究设计*联合目前的最佳标准治疗 批准用于治疗高血压的最大剂量ONTARGET TRANSCEN
11、D随机分组随机分组 (n= 5,926)n = 8,542美卡素美卡素80mg/d +安慰剂安慰剂n = 8,576雷米普利雷米普利10mg/d +安慰剂安慰剂n = 2,972安慰剂安慰剂*n = 2,954美卡素美卡素 80mg/d* 随机分组随机分组 (n=25,620)6 周时随访周时随访每每6个月随访，共个月随访，共 5.5 年年6 周时随访周时随访每每6个月随访，共个月随访，共 5.5 年年5.5 年年筛选筛选n = 8,502美卡素美卡素80mg/d +雷米普利雷米普利10mg/d The ONTARGET Investigators. N Engl J Med 2008;358
12、:1547599 The TRANSCEND Investigators. Lancet 2008; 372: 1174- 83人群主要基线特征雷米普利组替米沙坦组两药联合组N857685428502年龄66.466.466.5女性%27.226.326.5冠心病%74.474.574.7脑卒中/TIA%21.020.620.9糖尿病%36.738.037.9血压141.8/82.1141.7/82.1141.9/82.1他汀类药物61.062.061.8抗血小板药物80.581.181.1-受体阻滞剂56.556.957.4观察指征：观察指征：复合转归：心血管死亡、卒中、心肌梗死和因心衰住院
13、主要转归：心血管死亡、卒中、心肌梗死（与雷米普利HOPE研究一致）主要结论：替米沙坦主要结论：替米沙坦 80mg降低降低CV风险与雷米普利风险与雷米普利 10mg 一样有效一样有效替米沙坦更好雷米普利雷米普利更好替米沙坦*复合CV终点 = CV死亡，非致命性心肌梗死，CHF入院，非致命性卒中HOPE试验中的主要预后（CV原因死亡 + MI + 卒中）0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 复合终点*次要复合终点: HOPE 主要终点p 0.01 vs. 非劣效性边界 (1.13)The ONTARGET Investigators. N Engl J Med 2008;358:15471559
14、ONTARGET研究证实，研究证实，美卡素美卡素80mg可降低包括冠心病患者在内的血管事件高可降低包括冠心病患者在内的血管事件高危患者心血管事件的发病率与死亡率危患者心血管事件的发病率与死亡率HOPE研究证实：雷米普利与安慰剂治疗相比可降低22的心血管风险。ONTARGET研究证实美卡素 （替米沙坦）具有与雷米普利同样的心血管保护效果，且耐受性更佳、治疗依从性更好。 Yusuf S, et al. N Engl J Med 2000;342:145-53.ONTARGET Investigators. N Engl J Med 2008;358:1547-59. 永久性终止试验用药的原因雷米普
15、利N=8576替米沙坦N=8542替米沙坦 vs. 雷米普利RR P低血压1492241.510.0001晕厥15181.200.593咳嗽359930.260.0001腹泻12191.590.20水肿25100.400.0115肾脏损害59681.160.41所有原因209819620.940.02ONTARGET联合治疗与单药疗效对照替米沙坦+雷米普利更优雷米普利更优综合心血管死亡心肌梗塞脑卒中充血性心衰住院永久性终止试验用药的原因雷米普利N=8576雷米普利 + 替米沙坦N=8502雷米普利 + 替米沙坦 vs. 雷米普利RR P低血压1494052.740.0001晕厥15291.95
16、0.032咳嗽3593921.100.176腹泻12393.280.0001水肿25180.730.30肾脏损害59931.590.0047所有原因209824921.200.0001美卡素美卡素对于预防心血管事件高危患者糖尿对于预防心血管事件高危患者糖尿病新发方面也具有独特作用病新发方面也具有独特作用PRoFESS和和TRANSCEND荟萃分析显示，与标准治疗方案相比，荟萃分析显示，与标准治疗方案相比，美卡美卡素素（替米沙坦）可以显著降低（替米沙坦）可以显著降低 新发糖尿病风险约新发糖尿病风险约16%。11 Kintscher U. J Hypertens. 2009;27(suppl 2)
17、:S36-S39. 内容内容心血管事件链回顾心血管事件链回顾ONTARGET研究的设计与临床地位研究的设计与临床地位ONTARGET研究中国亚组数据研究中国亚组数据ARB心血管保护相关临床研究心血管保护相关临床研究ONTARGET中国亚组数据已公布中国亚组数据已公布最终有1159例患者随机分组美卡素80mg组，n=390雷米普利10mg组，n=385联合治疗（美卡素 80mg+雷米普利10mg）组，n=384 12 Yu Li-tian et al. Chin Med J. 2011;124(12):1763-1768ONTARGET中国亚组中国亚组研究研究纳入纳入56.1%的冠心病患者的冠心
18、病患者TIA：短暂性脑缺血发作患者比例（%） Yu Li-tian et al. Chin Med J. 2011;124(12):1763-1768ONTARGETONTARGET中国中国亚组研究研究显示：示：美卡素美卡素 80mg依从依从性更好性更好单药治疗组联合治疗组足量使用药物的患者比例(%)足量服用药物的患者比例 Yu Li-tian et al. Chin Med J. 2011;124(12):1763-1768心血管死亡心血管死亡心梗心梗卒中卒中复合心血管终点复合心血管终点（心血管死亡、心梗、（心血管死亡、心梗、卒中、因心衰而住院）卒中、因心衰而住院）ONTARGETONTAR
19、GET中国亚组中国亚组研究显示：研究显示：美卡素美卡素80mg80mg显著降低显著降低心血管高危患者终点事件发生心血管高危患者终点事件发生 Yu Li-tian et al. Chin Med J. 2011;124(12):1763-1768次要复合次要复合心血管终点心血管终点（心血管死亡、（心血管死亡、心梗、卒中）心梗、卒中）因充血性因充血性心衰住院心衰住院发生率(%)*心血管死亡、心梗、卒中、因心衰而住院心血管死亡、心梗、卒中、因心衰而住院P0.05ONTARGET研究结论：研究结论：替米沙坦80mg与雷米普利10mg同样可以降低心血管事件发生的风险从主要结果来看，联合 用药并不能很大程
20、度上提高疗效 但是会有更高的不良反应：低血压、晕厥、肾功能损害中国亚组数据显示，中国患者对替米沙坦有更高的依从性，而且替米沙坦组在复合转归优于雷米普利 内容内容心血管事件链回顾心血管事件链回顾ONTARGET研究的设计与临床地位研究的设计与临床地位ONTARGET研究中国亚组数据研究中国亚组数据ARB心血管保护相关临床研究心血管保护相关临床研究 危险因素 高血压 代谢综合征 血脂异常临床疾病心绞痛 TIA 跛行 蛋白尿 糖尿病 中度肾脏疾病心血管事件心梗卒中亚临床器官损害 LVH IMT 微量蛋白尿 轻度肾脏损害终末期器官衰竭CHF ESRD死亡 CV高危高危 ? 心梗后+ LVD VALIA
21、NT 高血压 LIFE心衰CHARM HEAALVaL-HeFT ELITE IIARB 对心血管事件作用的研究对心血管事件作用的研究（ONTARGET研究之前）研究之前）既往的既往的ARB心血管保护研究的局限心血管保护研究的局限VALUE2高血压 + 额外危险因素对于心肌梗死：缬沙坦 阿替洛尔高血压高血压CHARM4心力衰竭坎地沙坦 = 标准治疗(CHARM增加部分 :坎地沙坦 +ACEI 标准治疗)ELITE II6心力衰竭 氯沙坦 = 卡托普利心力衰竭心力衰竭/ /新近心肌梗死新近心肌梗死VALIANT3新近心肌梗死缬沙坦 = 卡托普利Val-HeFT5心力衰竭缬沙坦 = 标准治疗I-P
22、RESERVE7心力衰竭 厄贝沙坦 = 标准治疗既往的既往的ARB研究中，没有与研究中，没有与HOPE研究研究类似，在广泛的心血管高危患者中似，在广泛的心血管高危患者中进行的研究行的研究1.Dahlf B, et al. Lancet 2002; 359: 99510032.Julius S, et al. Lancet. 2004;363:2022-313.Pfeffer MA, et al. N Engl J Med 2003;349:1893-9064.Pfeffer MA, et al. Lancet 2003 362: 759665.Cohn JN, et al. N Engl J
23、Med 2003;345;1667-756.Pitt B, et al. Lancet 2000; 355: 1582877.Massie BM, et al. N Engl J Med 2008 4;359:2456-67冠心病冠心病脑血管病脑血管病外周动脉疾病外周动脉疾病糖尿病伴靶器糖尿病伴靶器官损害官损害心血管高危患者心血管高危患者入入组时SBP水平（水平（mmHg） ）最高的心血管危最高的心血管危险最低的心血管危最低的心血管危险VALUECHARM140160NOTE: 研究相关人群大小由临床实际病人数推算LIFEELITEIIVALIANT0-2 危危险因素因素+/- 30%3 危危
24、险因素因素,糖尿病糖尿病,靶器官靶器官损害害,心血管并心血管并发症症 (不伴心衰不伴心衰)心衰心衰+/-5 %+/- 65%ARB心血管保护相关临床研究：心血管保护相关临床研究：美卡素美卡素 vs 其它其它ARBVALHEFTI-PRE-SERVE(-)美卡素美卡素ONTARGET入组时入组时SBP水平（水平（mmHg）140美卡素美卡素ONTARGET160美卡素：针对心血管高危患者的合理选择美卡素：针对心血管高危患者的合理选择循证证据循证证据0-2 危险因素危险因素+/- 30%3 危险因素危险因素,糖尿病糖尿病,靶器官损害靶器官损害,心血管并发症心血管并发症 (不伴心衰不伴心衰)心衰心衰
25、+/-5 %+/- 65%ARB心血管保护相关临床研究：心血管保护相关临床研究：美卡素美卡素 vs 其它其它ARB美卡素：美卡素：针对心血管高危患者的心血管高危患者的最佳最佳选择循循证证据据适适应证最高的心血管危最高的心血管危险最低的心血管危最低的心血管危险NOTE: 研究相关人群大小由临床实际病人数推算血压血压ONTARGET研究对于心血管疾病治疗的意义研究对于心血管疾病治疗的意义ONTARGET研究证实： 美卡素是目前唯一被大规模临床研究证明，对心血管高危患者具有确证全面心血管保护作用的ARB HOPE 研究显示：雷米普利降低心血管高危患者终点事件*发生风险 22。ONTARGET总体研究结果显示： 美卡素80mg显著降低心血管高危患者终点事件与雷米普利相同。 Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2008 Apr 10;358(15):1547-59谢谢！谢谢！
