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1、原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎的诊治现状1原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis;PBC)n自身免疫性、慢性进行性、胆汁淤积性肝病n特征是肝内小叶间胆管的非化脓性、破坏性炎症,致使小胆管狭窄、闭塞及消失,伴有门脉周围炎症、肉芽肿形成及肝实质碎屑状坏死,最后进展至肝硬化门脉高压症及肝衰竭。2流行病学n少见病n好发于40岁以上的中年女性,男性仅占10%。n不同国家或地区发病率差异很大。 加拿大 22/100万 瑞典 128151/100万 澳大利亚 19/100万 英国 153251/100万 亚洲、非洲流行情况不详,一般为低流行区,有一定的家庭聚集性,基因
2、因素与PBC易感性有关。 3病 因1.感染:某些隐匿性或持续性感染因子在参与免疫损伤中可能起一定作用。如与人线粒体有共同抗原簇的大肠杆菌。2.药物与毒物:有机砷、氯丙嗪、磺胺、甲基睾丸酮、类固醇类避孕药等,可引起肝内胆汁淤积和小胆管损伤。3.环境因素:城市聚集性、水源、微量元素如硒缺乏。4.基因因素:基因所致PBC的易感性受到普遍关注, TNF基因的多态性,HLA基因的多态性。 4发病机制n免疫损伤 1.细胞免疫:大肠杆菌R型(脂多糖、磷脂A变异) 干扰免疫耐受 抗线粒体抗体(AMA) 激活T细胞(CD4+,CD8 + ) 启动小胆管及肝细胞的免疫损伤。 2.体液免疫:PBC患者血清中可检出高
3、滴度的循环免疫复合物,其中有特异性线粒体抗原(M2)、抗线粒体抗体(AMA2)等。 n疏水性胆汁酸的毒性作用 亲水性胆汁酸:熊去氧胆汁酸(UDCA)3%,不溶解膜脂类 疏水性胆汁酸:脱氧胆汁酸(DCA)、鹅脱氧胆汁酸(CDCA)占5% 。具有表面活性分子,高亲脂性,溶解、损伤生物膜。5病 理 根据PBC不同阶段的组织学变化,可分为4期 1期:胆管炎性损伤期 2期:胆管增殖期 3期:瘢痕形成期 4期:肝硬化期678原发性胆汁性肝硬化的肝活检,铜的特染。910临床表现一、临床症状和体征临床表现轻重程度差异很大:约25%以上的PBC患者无症状,多于体检或普查筛选时被发现,仅表现为高滴度(1:40)的
4、AMA。其临床前期约经数月数年,然后才出现临床症状及淤胆性肝功能试验异常。11 有症状的PBC患者的主要临床症候:n乏力乏力 最常见 2/3,一经出现,常持续存在。n 瘙痒瘙痒 出现早,最常见,先于黄疸 数月数年,6585%与淤胆 程度无关,淤胆进展至肝衰竭时,瘙痒反而减轻或消失。 血清胆汁酸盐浓度与瘙痒程度无相关性,与阿片能神经传递增强有关。12 2.黄疸 早期轻或无,或时有时无,病情进展时,黄疸呈进行性加重,重度黄疸(TBil 170umol/L)时已属晚期。 3.黄色瘤 胆固醇排泄障碍返流入血,使血中含量明显升高,被组织细胞吞噬沉积而形成,在皮肤表面呈平坦隆起或结节状。131415 4.
5、肝脏肿大 5.门脉高压症 6.其它:VitA、VitD、VitK吸收障碍引起相应的症状。16二.实验室检查(一)生化检查 1.血清碱性磷酸酶(ALP) 特征性的酶学异常,均显著升高。但AMA 1:40时,而ALP正常时并不能排除PBC。 2.ALT、AST 轻度升高,升高至200300u/L时,应考虑是否同时存在病毒性肝炎或药物所致的肝损害。 3.高胆红素血症 随病情进展而升高。 4.高胆固醇血症 晚期可下降。 5.血清胆汁酸升高,可升高1020倍17(二)免疫学检查 IgM 升高 7080% IgG 正常或轻度升高 补体C4 下降 AMA 阳性率8096% AMA-M2 阳性率100% 其它
6、自身抗体,如ANA、ASM、ANCA等阳性率不高181920(三)影像学检查 对PBC诊断无价值,主要用于排除肝外胆管梗阻。21PBC的诊断n下列诊断条件可供参考: 1.AMA阳性,滴度1:40 ;如 AMA-M2 阳性,滴度1:40 可确诊。 2.淤胆性肝功能试验异常,特别是ALP明显升高,排除其它肝内、外淤胆性疾病者。 3.肝活组织检查 符合PBC诊断:小胆管炎症损伤、增生,后期消失;常见肉芽肿。 中年以上女性,具备以上3条者可以确诊;具备以上任何2条者,在排除其它疾病基础上可以拟诊;仅具备AMA(+)应高度疑诊本病,并定期随访观察。22美国肝病学会2000年发表的PBC诊断程序:n1.对
7、ALP升高且无其它解释(B超检查胆道系统正常)者,应测AMA;n2.如有胆汁淤积的生化改变(ALP、r-GT生高)且无其它解释,同时AMA1:40 ,则诊断PBC有把握。n3.如血清AMA1:40 ,但ALP正常,则应每年复查之。n4.对于ALP升高且无其它解释者,如AMA(-),则应做ANA、ASM、免疫球蛋白检查,同时应做肝活检。23鉴别诊断n1.肝外胆管梗阻n2.原发性硬化性胆管炎 男性 AMA极少阳性 ERCP可确定诊断。n3.自身免疫性肝炎(AIH) 二者可出现类似的临床表现,并可伴肝外其它自身免疫病。但其组织病理与PBC不同,以肝细胞损害为主,而胆管损害较轻,且AMA阴性而ANA及
8、抗平滑肌抗体(ASM)阳性,且对皮质激素反应较好。n4.药物性肝损害造成胆汁淤积 有服肝损性药物史(雌激素、雄激素、吩噻嗪类、磺胺类、克拉维酸、红霉素等)多出现在服药46周,停药可缓解。24PBC的治疗一.一般治疗 (一)调整饮食,低脂,高糖,高蛋白 (二)补充脂溶性维生素 A、D、E、K (三)瘙痒的治疗 1.消胆胺 阴离子树脂,其氯化物与肠腔中胆酸盐交换,结合形成不可溶性复合物,排出体外。服药一周后开始见效。有恶心呕吐、脂肪泻等副作用。 2.利福平 300600mg/d 分次口服 3.阿片受体拮抗剂:纳洛酮(Naloxone)可使迅速缓解。Nalmefene可口服,能明显缓解瘙痒。 25
9、(四)防治骨病 1.常规补VitD、钙 2.有机二磷酸盐化合物,如羟乙二磷酸,抑制破骨细胞介导的骨质吸收。 3.绝经期妇女可行雌激素替代治疗。26 二.药物治疗 熊去氧胆酸(UDCA) 一线用药,疗效较为肯定。期效果好,期较差。 27282930313233PBC的药物治疗比较 药名 疗效 副反应皮质激素 可能 +硫唑嘌呤 甚微 环孢菌素 无效 +D-青霉胺 无效 +秋水仙碱 甚微 0熊去氧胆酸 肯定 034PBC的自然病程和预后 AMA+,肝功正常,无症状 80%病人数月数年 AMA+,肝功异常,无症状 40%病人于6年,75%病人于10年 AMA+,肝功异常,有症状 50%病人于5年 并发
10、症/需肝移植/肝衰竭死亡35原发性硬化性胆管炎(Primary sclerosing cholangitis;PSC) 原因不明的慢性淤胆性疾病,其特征为肝内、外胆管弥漫性狭窄,引起胆管闭塞,胆汁性肝硬化,门脉高压,最终进展至肝衰竭。36PSC的流行病学n发病年龄:任何年龄,45岁者占6070%n男女比例:3:1n发病率:无确切资料,在溃疡性结肠炎(CUC)中,PSC的发病率为2.457.5%,在美国CUC:40225/10万,因而PSC应:27/10万。5070%PSC伴有IBD,因而PSC的发病率还可能更高。37PSC的病因及发病机制 确切病因不明,与基因易感性关系密切,易感性的相关基因主
11、要为HLA-B8、HLA-DR3,二者为自身免疫疾病的基因,其体液免疫和细胞免疫均异常,这提示PSC是由自身免疫介导的肝内、外胆管损伤。38病 理 一.肝内、外胆管的改变 (一)肝外胆管 纤维增生,瘢痕形成,管壁增厚,在胆道周围有炎细胞浸润。 (二)肝内胆管 1.肝内大胆管的改变 组织学上与肝外胆管所见相似,胆管呈节段性纤维化,狭窄与扩张交替出现,造影呈串珠样改变。 2.肝内小胆管的改变 汇管区胆管增生,有的汇管区胆管减少,伴有纤维性胆管炎、胆管周围炎,少数胆管转化为一条实心的纤维索。39原发性硬化性胆管炎,汇管区的显微镜下表现,由于大的管腔的慢性阻塞而引起的管腔周围洋葱样纤维化改变。40 二
12、.肝实质细胞的改变 早期病变仅限于胆管,不累及肝实质,随着疾病的进展,在中晚期可分别出现碎屑样坏死,桥样坏死。肝实质的改变不是PSC的诊断依据。41原发性硬化性胆管炎,造影显示肝门部胆管狭窄闭塞42原发性硬化性胆管炎,右肝内胆管较为僵硬,分支稀疏,小分支呈“串珠状”改变,左肝内胆管未显影。43临床表现(一)隐匿性 起病隐匿,大多无症状,仅在体检时发现ALP升高。或首先出现IBD才疑诊本病。无症状者无体征。(二)慢性胆汁淤积的表现 出现慢性淤胆者,大多已有胆道狭窄或肝硬化。常有乏力、体重减轻、瘙痒、黄疸。黄疸呈波动性,反复发作。发热:高、低、寒战。腹痛:反复发作的右上腹痛,酷似胆石症。体征:肝大
13、(55%),脾大(35%),黄疸(45%)、高度色素沉着(25%),表皮脱落(25)。并可有脂肪泻、骨质疏松症、脂溶性维生素缺乏症。(三)不典型表现 少数PSC症状不典型,临床表现和实验室检查均似自身免疫性肝炎,仅影像学不同。44实验室检查(一)生化 1.ALP 早期及进展期升高,晚期可正常。 2.ALT、AST 轻度升高,一级3倍,部分小儿可达五倍。 3.TBil 升高、波动。DBil占70%。胆汁酸升高。 4.胆固醇明显升高。(二)免疫学 1.高r-球蛋白血症 30%,其中4050%以IgM为主。 2.非特异性自身抗体 ANA:6% , ASM:11% ,AMA5%。 3.血清抗嗜中性粒细
14、胞核周胞质抗体(PANCA)阳性率80%。 45放射学检查 ERCP PTC:胆道系统呈多性狭窄,累及肝内、外,呈节段性串珠状排列。胆囊及胆囊管受累占15%。46原发性硬化性胆管炎,显示肝胆管形态僵硬,管壁毛糙呈“锯齿状”,右肝管见一显著狭窄,右肝内胆管有多发狭窄,无明显扩张,左侧肝内胆管未显影。47原发性硬化性胆管炎,胆管结石。胆管像显示胆管壁不规整,以肝内为甚,走形僵硬,见多发狭窄,肝内、外胆管内可见充盈缺损影。48原发性硬化性胆管炎,慢性胰腺炎。ERCP提示肝外胆管管壁粗糙呈“锯齿状”,肝内胆管纤细,管壁欠光滑;胰管明显扩张,分支呈不规则扩张。49原发性硬化性胆管炎,右肝内胆管结石,胆胰
15、管合流异常。肝内外胆管管壁不光整,可见多发狭窄,肝内胆管粗细不均,左肝内胆管内隐约见充盈缺损影;胆胰管共同通道长达20mm。50原发性硬化性胆管炎,慢性胰腺炎。造影见肝内、外胆管纤细僵硬,呈“火柴棒样”改变;胰管走形僵硬,分支胰管扩张。51诊 断PSC 诊 断 标 准52n此外,应与其它淤胆性疾病相鉴别:PBC、药物性淤胆、慢活肝、酒精性肝病、自身免疫性肝炎等。53治 疗 一.胆汁淤积及肝功能不全的治疗 1.支持疗法 2.调节饮食 低脂、高糖、高蛋白 3.瘙痒 消胆胺 UDCA 纳络酮等 4.脂肪泻 补充胰酶,调整肠道菌群。 5.利胆 UDCA 1315mg/Kgd 口服 机制(1)取代毒性胆
16、汁酸 (2)保护肝细胞 (3)利胆活性高 (4)有免疫调节作用。54 二.免疫抑制剂及抗纤维化 1.皮质激素 2.硫唑嘌呤 3.环孢菌素 4.他克莫司(Tacrolimus) 疗效有待进一步确定。 5.D-青霉胺 无效,副作用大,现已不用。 6.秋水仙碱 7.基因治疗、中医中药55 三 .胆管狭窄及胆石症的治疗 1.气囊扩张 在ERCP、PTC引导下,50%PSC扩张后,症状改善可达2年,再狭窄时可反复扩张。 2.支架置入 主要用于较大的胆管,有一组病人支架置入后,随访中位时间29个月,57%可仍保持无症状。 3.胆道结石可在内镜下行取石、碎石,合并胆囊结石,如症状明显,可切除胆囊。 4.细菌性胆管炎 鼻胆管引流、冲洗。56胰腺段胆总管细线样狭窄,狭窄以上胆管扩张。57退出内镜,留置鼻胆管在位,体外妥为固定585960扩张后,放置两根8.5F的塑料支架,前端分别置于左肝管及右肝管内,以增加支架的口径。61双支架的末端留置在乳头外62 四.肝移植63谢谢64