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1、抗菌药物降阶梯疗法抗菌药物降阶梯疗法1前言前言 重症感染往往是造成患者死亡的重要原因。更令人重症感染往往是造成患者死亡的重要原因。更令人担忧的是随着抗生素的大量使用，耐药菌株的不断增加，担忧的是随着抗生素的大量使用，耐药菌株的不断增加，使原有效的抗生素变得无效，甚至出现交叉耐药，给曾使原有效的抗生素变得无效，甚至出现交叉耐药，给曾经辉煌的抗生素时代笼罩上了阴影。合理、有效地使用经辉煌的抗生素时代笼罩上了阴影。合理、有效地使用抗菌药物是抗感染治疗的一项新挑战。抗感染治疗的主抗菌药物是抗感染治疗的一项新挑战。抗感染治疗的主要目标必须是增加危重患者的存活率，并能防止细菌耐要目标必须是增加危重患者的存
2、活率，并能防止细菌耐药性的产生。在重症感染治疗的初期阶段使用广谱抗生药性的产生。在重症感染治疗的初期阶段使用广谱抗生素是十分必要的，只有早期有效的治疗才能增加其生存素是十分必要的，只有早期有效的治疗才能增加其生存的机会，这已形成了一个具备国际性的共识，即采用降的机会，这已形成了一个具备国际性的共识，即采用降阶梯治疗（阶梯治疗（DeEscalation Therapy）的策略。的策略。2相关名词及缩写相关名词及缩写3相关名词及缩写相关名词及缩写nMSSA：甲氧西林甲氧西林敏感敏感金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌nMSSE：甲氧西林甲氧西林敏感敏感表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌nMSCNS：甲氧西林甲氧西林
3、敏感敏感凝固酶阴性葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌nMRSA：甲氧西林甲氧西林耐药耐药金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌nMRCNS：甲氧西林甲氧西林耐药耐药凝固酶阴性葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌 nMRSE：甲氧西林甲氧西林耐药耐药表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌 4重症病房常见革兰氏阴性菌重症病房常见革兰氏阴性菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌大肠埃希菌大肠埃希菌克雷伯菌属克雷伯菌属不动杆菌属不动杆菌属肠杆菌属肠杆菌属嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌变形杆菌属变形杆菌属沙雷菌属沙雷菌属其它假单胞菌属其它假单胞菌属枸橼酸杆菌属枸橼酸杆菌属全国7城市14家医院重症病房分离的菌株7相关名词及缩写相关名词及缩写n社区获得性肺炎
4、（CAP） Community Acquired Pneumonia 是指在医院外罹患医院外罹患的感染性肺实质(含肺泡壁，即广义上的肺间质)炎症，包括具有明确潜伏期的病原体感染而在入院后平均潜伏期内发病的肺炎。常见病原体：青壮年、无基础疾病患者为肺炎链球菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、流感嗜血杆菌等。老年人或有基础疾病患者为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、需氧革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌、卡他莫拉菌等。8相关名词及缩写相关名词及缩写n医院获得性肺炎（HAP） Hospital Acquired Pneumonia 是指患者入院时不存在、也不处感染潜伏期，而于入院入院48h后后在医院(包括老年护理院、康复
5、院)内发生的肺炎。 9HAPn以ICU的获得性肺炎和呼吸机相关肺炎（VAP）较为常见；此外，HAP亦常发生于免疫抑制宿主的肺炎以及其它重危患者。 n常见病原体：铜绿假单胞菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、不动杆菌、肠杆菌属细菌、厌氧菌。10相关名词及缩写相关名词及缩写n呼吸机相关肺炎（VAP） Ventilator Associated Pneumonia 是由于接受机械通气治疗的患者呼吸道防御功能受损，并暴露于大量潜在病原菌之后所发生的一种肺炎。是HAP的一个重要方面，其病死率高。11VAPn由耐药细菌引发VAP的两个危险因素为：VAP之前机械通气的时间大于7d以及近期（15d）使用
6、过抗菌药物。n而导致VAP的主要是多重耐药细菌，包括铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、MRSA及 ESBLs ，其中90的致病菌对亚胺培南、阿米卡星和万古霉素的联合方案敏感。12呼吸道常见呼吸道常见G G- -致病菌致病菌13 铜绿假单胞菌是院内获得性感铜绿假单胞菌是院内获得性感染的常见致病菌，由于该菌产生多染的常见致病菌，由于该菌产生多种蛋白酶引起组织破坏和感染播散，种蛋白酶引起组织破坏和感染播散，常导致致命性的感染。其耐药率高，常导致致命性的感染。其耐药率高，耐药机制复杂。耐药机制复杂。14相关名词及缩写相关名词及缩写nESBLs酶（超广谱酶（超广谱内酰胺酶）内酰胺酶）产酶优势
7、菌为大肠杆菌和肺炎克雷伯菌，由质粒介导，对第三代头孢菌素、氯唑西林耐药，对头霉素和克拉维酸、第四代头孢菌素部分敏感，对碳青霉烯类抗生素敏感。nAmpC酶酶（头头孢孢菌菌素素水水解解酶酶）产酶优势菌为阴沟肠杆菌、枸橼酸杆菌等，对第三代头孢菌素、头霉素和克拉维酸耐药，对氯唑西林、第四代头孢菌素和碳青霉烯类抗生素敏感。15降阶梯治疗降阶梯治疗(De-EscalationTherapy)是近年来提出的一种对于严重细菌感染是近年来提出的一种对于严重细菌感染的新的治疗策略。该策略包括两个阶段：的新的治疗策略。该策略包括两个阶段：n第一阶段使用最广谱的抗菌药物，目的在于第一阶段使用最广谱的抗菌药物，目的在于
8、防止患者病情迅速恶化，避免产生细菌耐药防止患者病情迅速恶化，避免产生细菌耐药性，防止器官功能障碍，挽救患者生命，并性，防止器官功能障碍，挽救患者生命，并缩短其住院天数；缩短其住院天数；n第二阶段注重降级换用相对窄谱的抗菌方案，第二阶段注重降级换用相对窄谱的抗菌方案，以减少耐药菌发生的可能，并优化治疗的成以减少耐药菌发生的可能，并优化治疗的成本效益比。本效益比。16特性特性n开始抗感染治疗即选用广谱、强效的抗生素，或通过联合用药，以尽量覆盖可能导致感染的病菌。n在用药4872小时，当病情得到控制、临床症状改善、体温下降，此时再根据微生物学检查和药敏的结果，调整抗生素的使用，使之更具有针对性。17
9、用强效抗生素的目的用强效抗生素的目的 阻阻断断感感染染的的进进展展及及由由此此引引发发的的多多器器官官功功能能不不全全，控控制制疾疾病病的的发发展展，一一旦旦明明确确了了致致病病菌菌及及其其药药敏敏结结果果，即即可可有有针针对对性性地地降降级级使使用用针针对对性性的的抗抗生生素素，以以减减轻轻起起始始广广谱谱抗抗生生素素治治疗疗的的压压力力，这这就就是是降降阶阶梯梯疗疗法法全全部含义。部含义。18适应降阶梯治疗患者适应降阶梯治疗患者n重症肺炎（高热、呼吸频率快、感染性休克）n存在危险因素（曾接受抗生素治疗、住院时间长、机械通气）n具有高危死亡风险的患者（如老年人、生理指数高者、合并多脏器衰竭者
10、及有休克表现者）n由假单胞菌属引起的机械通气相关性肺炎n高度怀疑患者为耐药菌感染及明显具有死亡的危险因素19患者特性患者特性n病原学特点病原学特点 细菌感染多细菌感染多 耐药菌株多耐药菌株多 革兰阴性菌多革兰阴性菌多 复合感染多复合感染多 反复感染多反复感染多 院内感染多院内感染多n临临床特点床特点 来势凶猛来势凶猛 多种器官受损多种器官受损 死亡率高死亡率高 20在治疗上应注意问题在治疗上应注意问题n应强调降阶梯治疗用药的早期性和及时性。由于经验性治疗的基础是本地区、本病房细菌流行病学与药敏试验。因此，在应用中一定要结合本单位实际情况，不断实践和总结经验。n最初经验性治疗的抗生素其抗菌谱应选
11、择足以确保覆盖所有可能致病菌，包括革兰阴性菌和阳性菌(包括MRSA)，以提高首次用药成功率。21在治疗上应注意问题在治疗上应注意问题n最初经验性抗生素治疗的策略是“猛击”，培养报告后再针对性调窄抗菌谱，这是避免VAP治疗不足最安全的方法。避免传统性“从低到高”的“阶梯治疗”或“逐步升级”的“螺旋式”治疗安排。22重症HAP(VAP)经验性抗生素治疗n通通常常首首选选药药物物为为：-内内酰酰胺胺类类/-/-内内酰酰胺胺酶酶抑抑制制剂剂+ +氟氟喹喹诺酮类或大环内酯类替代药物诺酮类或大环内酯类替代药物n结结构构性性肺肺病病：抗抗假假单单胞胞菌菌药药物物( (哌哌拉拉西西林林、哌哌拉拉西西林林/ /
12、他他唑唑巴巴坦坦、碳碳青青霉霉烯烯类类或或头头孢孢吡吡肟肟)+)+氟氟喹喹诺诺酮酮类类( (包包括括大大剂剂量量环丙沙星环丙沙星) )n-内酰胺类过敏：氟喹诺酮类内酰胺类过敏：氟喹诺酮类+ +克林霉素克林霉素n可可疑疑吸吸入入史史：氟氟喹喹诺诺酮酮类类+ +克克林林霉霉素素或或甲甲硝硝唑唑：或或-内内酰酰胺类胺类/内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂n碳青霉素烯类碳青霉素烯类氨基糖苷类氨曲南氨基糖苷类氨曲南23最强疗法最强疗法针对针对MRSA感染及铜绿假单胞菌等关联的混合感染感染及铜绿假单胞菌等关联的混合感染提出了抗菌药物的提出了抗菌药物的最强疗法最强疗法最强疗法最强疗法：方案方案1 1：1.磷磷霉霉
13、素素2g5葡葡萄萄糖糖注注射射液液40ml一一次次静静脉脉注注射射（间间隔隔60min）2.头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦4g葡萄糖注射液葡萄糖注射液250ml 静脉滴注静脉滴注60min3.万古霉素万古霉素0.51g生理盐水生理盐水100ml 静脉滴注静脉滴注60min4.向向2中加入氢化可的松中加入氢化可的松30mg 加加3d5.Bid 连用连用7d 24最强疗法最强疗法方案方案2：1.磷霉素2g5葡萄糖注射液40ml 一次静脉注射2.阿贝卡星100mg生理盐水100ml（在“1”的60min后）静脉滴注30min3.头 孢 哌 酮 /舒 巴 坦 4g 葡 萄 糖 注 射 液 250ml
14、静脉滴注60min4.向3中加入氢化可的松30mg 加3d5.Bid 连用7d25HAP和严重全身性感染和严重全身性感染lHAP和严重全身性感染是重症监护病房(ICU)中两种最常见、最严重的疾病lHAP和严重全身性感染病死率很高lHAP和严重全身性感染的抗生素治疗如不适当，可以增加病死率26细菌性脑膜炎细菌性脑膜炎( (CSF)CSF)n临床上细菌性脑膜炎临床上细菌性脑膜炎( (CSF)CSF)培养的阳性率很培养的阳性率很低，且培养需要一定时间，脑膜炎为一急低，且培养需要一定时间，脑膜炎为一急性危重临床疾病，在留取标本后尽早治疗，性危重临床疾病，在留取标本后尽早治疗，故经验治疗就显得特别重要。
15、故经验治疗就显得特别重要。 儿童：万古霉素头孢噻肟或头孢曲松儿童：万古霉素头孢噻肟或头孢曲松 成人：万古霉素利福平成人：万古霉素利福平27复杂的医院感染难题复杂的医院感染难题n院内感染耐药菌株使常用抗生素效果差或无效n耐药菌株出现交叉性耐药n需氧与厌氧菌混合，又有多种条件致病菌参与感染，即使联合用药仍不能控制感染n难以快速、准确地判断和培养出真正的致病菌，尤其是厌氧菌，而针对性强的抗生素又须在药敏结果后选择28抗感染治疗应考虑原则抗感染治疗应考虑原则n病原学治疗消除致病菌n病理生理学治疗阻断使疾病进展的恶性循环n对症治疗争取足够的时间以利痊愈 前两个方面的成功均可提高生存率前两个方面的成功均可
16、提高生存率，而而最后一方面的成功可降低不适当医疗所导最后一方面的成功可降低不适当医疗所导致的死亡致的死亡29降阶梯治疗包括什么？降阶梯治疗包括什么？30降阶梯治疗的策略降阶梯治疗的策略第一阶段第一阶段l应用最广谱的抗生素治疗以改善病人预后应用最广谱的抗生素治疗以改善病人预后（降低病死率，防止器官功能障碍，并缩（降低病死率，防止器官功能障碍，并缩短住院时间）短住院时间）第二阶段l注重“降级”换用相对窄谱的抗菌方案以减少耐药性发生，并优化成本效益比31降阶梯治疗的第一阶段降阶梯治疗的第一阶段l一旦怀疑存在严重感染，应立即开始一旦怀疑存在严重感染，应立即开始经验性广谱抗生素治疗经验性广谱抗生素治疗l
17、应确保选择的抗生素覆盖所有可能的应确保选择的抗生素覆盖所有可能的致病菌致病菌32原则原则l选择起始适当抗生素治疗时应考虑所在医疗机构的细菌药敏情况l某些抗生素可能促使细菌产生对其他种类抗生素的耐药性n选择对耐药性影响最小的药物n注重门诊抗生素治疗对住院患者抗生素耐药的影响l适当情况下应选择联合用药33确定起始治疗时应考虑的因素确定起始治疗时应考虑的因素n单药治疗与联合治疗单药治疗与联合治疗n药物剂量和用药频率药物剂量和用药频率n组织穿透性组织穿透性n用药时机用药时机n药物毒性药物毒性n影响耐药性的危险影响耐药性的危险n既往的抗生素治疗既往的抗生素治疗34选择起始适当治疗时要考虑的因素选择起始适
18、当治疗时要考虑的因素l患者特点：患者特点：根据感染部位，严重程度，医生对疾病恶化及死亡危险性的评估经验性选择治疗方案。l当地药敏和流行病学资料当地药敏和流行病学资料：根据药敏资料，并考虑既往的抗生素治疗，选择能够覆盖所有致病菌的经验性治疗方案。35选择起始适当治疗时要考虑的因素选择起始适当治疗时要考虑的因素l起始抗生素治疗的剂量及疗程：起始抗生素治疗的剂量及疗程：选择对感染部位穿透性较好且具有很好耐受性的抗生素进行起始经验性治疗（考虑抗生素的组织穿透性）。l联合治疗和单药治疗：联合治疗和单药治疗：起始的抗生素选择应能适当覆盖可能的致病菌，避免耐药性的发生，如果必要联合用药时，联合方案应具有协同
19、作用。36TrouilletJ-Letal.Am J Respir Crit Care Med1998;157:531-539.VAP的联合治疗方案所有患者均接受机械通气所有患者均接受机械通气7天或以上，天或以上，15d内曾使用抗生素内曾使用抗生素氨曲南+阿米卡星+万古霉素哌拉西林-他唑巴坦+阿米卡星+万古霉素头孢他啶+阿米卡星+万古霉素亚胺培南+阿米卡星+万古霉素临床疗效(%)0506070809010037初始抗生素经验性治疗失败原因初始抗生素经验性治疗失败原因所选用的抗生素不能全面覆盖病原体所选用的抗生素不能全面覆盖病原体造成病原体未被覆盖的原因有：造成病原体未被覆盖的原因有：n该种病原
20、体在该医院不常见；n感染源控制措施不适当；n患者存在真菌感染，如念珠菌属感染及曲霉菌属感染。38优化初始抗生素治疗措施优化初始抗生素治疗措施n了解当地细菌耐药性特点了解当地细菌耐药性特点 n影响前期抗生素治疗药物选择影响前期抗生素治疗药物选择 n及时恰当的治疗及时恰当的治疗 n运用合适的治疗剂量运用合适的治疗剂量 n需要时应用联合治疗需要时应用联合治疗 n抗感染控制措施（如限制应用）抗感染控制措施（如限制应用） n抗生素轮替使用抗生素轮替使用 n降阶梯和及时停药降阶梯和及时停药 n缩短治疗时间缩短治疗时间 n抗生素选择多元化（如选用不同的抗生素）抗生素选择多元化（如选用不同的抗生素）39适当治
21、疗对预后的影响适当治疗对预后的影响40适当起始治疗对预后的影响适当起始治疗对预后的影响l阻断病情的进展l挽救生命l缩短住院时间l提高成本效益41抗生素对全身性感染抗生素对全身性感染：是是必要的但并不足以完全改善存活率必要的但并不足以完全改善存活率预后：阻断病情的进展适当抗生素治疗可以适当抗生素治疗可以使使50%的患者避免发的患者避免发展为严重全身性感染展为严重全身性感染感染感染激活炎症激活炎症/凝血系统凝血系统42抗生素对全身性感染抗生素对全身性感染：是是必要的但并不足以完全改善存活率必要的但并不足以完全改善存活率预后：阻断病情的进展适当的抗生素治疗适当的抗生素治疗使病死率下降使病死率下降10
22、%-15%；病死率仍达；病死率仍达28%-50%严重全身性感染严重全身性感染死亡死亡适当抗生素治疗可适当抗生素治疗可以使以使50%的患者避的患者避免发展为严重全身免发展为严重全身性感染性感染感染感染激活炎症激活炎症/凝血系统凝血系统43适当的抗生素治疗可以降低革兰阴适当的抗生素治疗可以降低革兰阴性菌感染的病死率性菌感染的病死率BochudP-Yetal.Intensive Care Med 2001;27:S33-S48.0.00149%(47-51%)28%(22-32%)0.00129%(23-31%)10%(0-13%)非致死0.00167%(63-72%)42%(39-45%)最终致死
23、NS85%(71-100%)84%(80-86%)迅速致死P P值值非适当抗生素治疗非适当抗生素治疗的病死率（范围）的病死率（范围）适当抗生素治疗适当抗生素治疗的病死率的病死率（范围）范围）基础疾病基础疾病总计预后：挽救生命44对预后的影响：住院日对预后的影响：住院日病例对照研究(n=99)对产生ESBL的大肠杆菌和肺炎克氏菌感染的危险因素进行了分析，分成对照组和病例组（致病菌种类、感染部位和感染日期相匹配）与对照组相比，病例组患者住院日的中位数明显延长：分别为7天和11天（比数比1.76；95%CI1.17-2.64;P=0.01）LautenbachEetal.Clin Infect Di
24、s2001;32:1162-1171.预后：缩短住院日45对预后的影响：医疗费对预后的影响：医疗费用用与对照组相比，病例组患者医疗费用的中位数增加2.9倍(95%CI,1.76-4.78;P0.001)($66,590 vs. $22,230) LautenbachEetal.Clin Infect Dis2001;32:1162-1171.预后：改善成本效益46北美、拉丁美洲及欧洲北美、拉丁美洲及欧洲ICUICU中不动杆菌的耐药性中不动杆菌的耐药性19.8%9.9%3.0%亚氨培南49.4%69.9%27.1%环丙沙星40.9%62.5%8.2%阿米卡星42.9%51.2%15.7%哌拉西林
25、/他唑巴坦48.6%63.6%19.8%头孢他啶抗生素抗生素抗生素抗生素北美北美北美北美* *, ,*拉丁美洲拉丁美洲拉丁美洲拉丁美洲*欧洲欧洲欧洲欧洲*Pip/taz=piperacillin/tazobactam*CanadaandtheUnitedStates*GalesACetal.Clin Infect Dis 2001;32(Suppl2(:104-113.*FluitACetal.Clin Infect Dis 2000;30:454-460.47耐药肺炎克雷伯菌的抗生素敏感性0%20%40%60%80%100%哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦阿米卡星阿米卡星头孢吡肟头孢吡肟环
26、丙沙星环丙沙星亚胺培南亚胺培南PatersonDL.IDSA1998.48哌拉西林敏感及哌拉西林耐药的铜绿哌拉西林敏感及哌拉西林耐药的铜绿假单胞菌引起的假单胞菌引起的VAPl对ICU中由铜绿假单胞菌引起的VAP患者进行的流行病学研究表明，34株对哌拉西林耐药，101株对哌拉西林敏感l哌拉西林耐药的独立危险因素：n致死的基础内科疾病n疾病起始的严重程度n既往使用氟喹诺酮类药物l“对于哌拉西林耐药的铜绿假单胞菌引起的VAP而言，限制氟喹诺酮的使用是唯一能够进行干预的危险因素”49肠杆菌感染的病死率和不适当治疗肠杆菌感染的病死率和不适当治疗l在一项对在一项对129129例肠杆菌菌血症患者进行的研究中
27、例肠杆菌菌血症患者进行的研究中：l接受不适当治疗的患者中接受不适当治疗的患者中63% (7/11)63% (7/11)死亡，而接受适死亡，而接受适当的单药治疗的患者病死率当的单药治疗的患者病死率为为17% (9/54)17% (9/54)，接受适当接受适当的联合用药治疗患者病的联合用药治疗患者病死率为死率为16% (10/64)16% (10/64)。l对于肠杆菌菌血症患者，如果过去对于肠杆菌菌血症患者，如果过去1414天内曾使用三代天内曾使用三代头孢菌素，与使用其他种类的抗生素相比，更容易发头孢菌素，与使用其他种类的抗生素相比，更容易发生多重耐药的肠杆菌属生多重耐药的肠杆菌属 (p0.001
28、)(p0.001)。l l“如果血培养分离出肠杆菌，则无论体外药敏活性如如果血培养分离出肠杆菌，则无论体外药敏活性如如果血培养分离出肠杆菌，则无论体外药敏活性如如果血培养分离出肠杆菌，则无论体外药敏活性如何，均应谨慎使用三代头孢菌素何，均应谨慎使用三代头孢菌素何，均应谨慎使用三代头孢菌素何，均应谨慎使用三代头孢菌素。” ”ChowJWetal.Ann Internal Med1991;115:585-590.50对产对产ESBLs细菌感染的治疗预后细菌感染的治疗预后PatersonDL.IDSA1998.8亚胺培南36喹诺酮类44-内酰胺类71体外药敏对产ESBL菌无效的抗生素病死率病死率%治
29、疗治疗如果怀疑感染可能由产生ESBLs的菌株引起，应经验性开始起始适当的抗生素治疗。51l头孢菌素可能不能有效地治疗肺炎克雷伯头孢菌素可能不能有效地治疗肺炎克雷伯氏菌菌血症氏菌菌血症l很多实验室不能检测产生很多实验室不能检测产生ESBLs的肠杆菌的肠杆菌l使用三代和四代头孢菌素治疗产生使用三代和四代头孢菌素治疗产生ESBLs的细菌感染时，临床疗效不佳的细菌感染时，临床疗效不佳52n产ESBLs的肺炎克雷伯菌、大肠杆菌和奇异变形杆菌，对氨基糖苷类、喹诺酮类药物的耐药率明显上升，国内因-内酰胺类抗生素及其与酶抑制剂的复合物、头霉素对该酶稳定，可以选用，碳青霉烯类仍是这类菌株感染时的首选药物。53选
30、择药物的艺术选择药物的艺术平衡平衡证据证实的问题：不适当治疗导致病死率增加理论上的困难抉择：有关广谱抗生素治疗对耐药性影响的顾虑临床证据显示，采用多种广谱抗生素进行治疗并不导致耐药性增加54碳青霉烯类碳青霉烯类碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最广，抗菌活性最强的-内酰胺抗生素（G、G、需氧与厌氧菌均有效，但对军团菌、依原体、支原体无效），因其具有对-内酰胺酶稳定以及毒性低等特点，已经成为治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之一。 55国内已经上市的品种国内已经上市的品种亚胺培南（Imipenem/Cilastatin，泰能） 默沙东美洛培南（Meropenem，美平） 日本住友帕尼培南(Panopenem
31、/Betamipron，克倍宁) 日本三共厄他培南(Ertapenem，默克制药，怡万之) 默克制药56配方意义配方意义n泰能（亚胺培南/西司他丁）亚胺培南易被肾脱氢肽酶水解而失效，因其在肾内高度代谢和潜在的肾毒性，西司他丁作为肾脱氢肽酶抑制剂，可阻止亚胺培南在肾内代谢并消除其肾毒性。故利用西司他丁与亚胺培南1：1合用。57配方意义配方意义n克倍宁（帕尼培南/倍他米隆）帕尼培南对肾脱氢肽酶的稳定性比亚胺培南好，但在单独使用时有相当比例经肾近曲小管的有机阴离子运输系统向肾小管分泌，从而在肾皮质蓄积并导致肾小管坏死。倍他米隆是一种对近曲小管有机阴离子运输系统亲和力远大于帕尼培南的氨基衍生物，无肾脱
32、氢肽酶抑制作用，无抗菌活性，亦不影响帕尼培南抗菌活性。将倍他米隆以1：1的比例与帕尼培南合用，可通过倍他米隆竞争性抑制帕尼培南向肾小管分泌竞争性抑制帕尼培南向肾小管分泌竞争性抑制帕尼培南向肾小管分泌竞争性抑制帕尼培南向肾小管分泌，从而降低其在肾皮质的浓度，减轻帕尼培南的肾毒性。58配方意义配方意义n美平（美洛培南）美平（美洛培南）美洛培南对肾脱氢肽酶的稳定性比亚胺培南高4倍，单独使用时也不会向肾小管分泌，故不需与倍他米隆或酶抑制剂西司他丁合用。59对对-内酰胺酶的稳定性内酰胺酶的稳定性碳青霉烯类对质粒介导的ESBLs、染色体及质粒介导的AmpC酶均具有高度稳定性。但可被金属-内酰胺酶水解灭活，
33、造成碳青酶烯类抗生素耐药。61与内毒素的关系与内毒素的关系n抗菌药物能诱导产生内毒素，不少抗生素是内毒素诱导剂，快速杀菌类抗生素是最强的内毒素诱导剂，亚胺培南只诱导少量内毒素释放，美洛培南与帕尼培南诱导内毒素释放水平高于亚胺培南。n血循环中内毒素水平升高与血流动力学参数的恶化有关。虽然机体具有清除内毒素的能力，但对一些病情危重的严重感染病人，在治疗选择用药时应适当加以考虑。62临床应用临床应用n重症感染包括HAP、VAP、败血症、腹膜炎以及中性粒细胞减少的发热病人，在病原体明确前，为了尽量覆盖可能的病原菌，常作为经验性治疗的首选药物，病原明确后可继续使用，也可“降阶梯治疗”。n多重耐药菌感染的
34、治疗，如产ESBLs菌株、产AmpC酶菌株或同时产ESBLs及AmpC酶菌株的感染。n第三、四代头孢菌素及复合制剂疗效不理想的细菌引起的腹膜炎、肺炎、败血症等。63n亚胺培南/西司他丁 剂量不超过4g/d，1-2h慢滴，中枢毒性在三个药中最大，特别是老年人、肾功能不全者、中枢疾患者、癫痫史者易发。n帕尼培南/倍他米隆 剂量不超过2g/d，慢滴，基本无中枢毒性。用药前需做皮试；用药后可使尿呈茶色。n美罗培南 常规0.51g，68h给药一次，治疗脑膜炎时建议每次2g，每8h一次。偶有癫痫发作(0.05%)，但远低于亚胺培南。64厄他培南n本品分别于本品分别于20012001年年1111月、月、20
35、022002年年4 4月、月、20062006年在美年在美国、欧洲和中国上市；国、欧洲和中国上市；n对肾脱氢肽酶对肾脱氢肽酶-1-1（DHP-1DHP-1）稳定；）稳定；n抗菌谱广。对产抗菌谱广。对产ESBLsESBLs或广谱或广谱 内酰胺酶（内酰胺酶（SBLsSBLs) )的肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌临床分离菌株的抗的肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌临床分离菌株的抗菌活性与美罗培南和亚胺培南相似；菌活性与美罗培南和亚胺培南相似；n对非发酵菌（铜绿假单胞菌、不动杆菌属）无效对非发酵菌（铜绿假单胞菌、不动杆菌属）无效n对对MRSAMRSA、MRSEMRSE、PRSPPRSP无效无效n平均血浆半衰期约为平均
36、血浆半衰期约为4 4小时，小时，可一天一次给药可一天一次给药65临床用于临床用于n继发性腹腔感染、社区获得性肺炎(CAP)n复杂性皮肤及附属器官感染包括糖尿病足感染n急性盆腔感染n复杂泌尿系感染n菌血症66n不良反应的程度较轻。但总发生率大约为20%：1.3%的患者因发生了被认为与药物有关的不良事件而停用厄他培南。厄他培南最常见的不良事件为腹泻(4.3%)、输药静脉的并发症(3.9%)、恶心(2.9%)和头痛(2.1%)。有一定神经毒性，可诱导癫痫发作。67n担忧：担忧：厄他培南与作为多重耐药G-菌最后防线的亚胺培南、美洛培南和帕尼培南同属碳青霉烯类抗生素，其一线使用是否会影响对亚胺培南、帕尼
37、培南和美洛培南的耐药生态学?是否会使肠杆菌科筛选出水解碳青霉烯的两种酶、改变细菌通透性、加重非发酵菌的耐药问题?68n我国各地报道我国各地报道MRSAMRSA发生率在发生率在20208080之间，由于其常同时对大环内酯类、之间，由于其常同时对大环内酯类、氨基糖苷类和氟喹诺酮类耐药，万古氨基糖苷类和氟喹诺酮类耐药，万古霉素至今仍是最为有效的抗生素。但霉素至今仍是最为有效的抗生素。但由于万古霉素杀菌效应相对缓慢，因由于万古霉素杀菌效应相对缓慢，因而常联合应用利福平、磷霉素等。而常联合应用利福平、磷霉素等。69万古霉素的特点n对革兰氏阳性菌包括MRSA，MRSE和肠球菌的作用最优n繁殖期杀菌剂，适应
38、于严重感染n对难辩梭菌作用突出n组织分布好，能透入房水、脑膜炎和胎盘，达有效浓度n不良反应需引起重视(耳、肾毒性等)，肾功能不全者应作血药浓度监测n对敏感菌所致严重感染疗效确切n细菌耐药性产生慢，国内临床尚未见明显耐药菌70替考拉宁的特点n抗菌作用机制与万古霉素相似n抗菌谱也与万古霉素相似，仅限于对革兰氏阳性需氧菌和厌氧菌具有杀菌作用n骨组织的渗透性强n不良反应较低，肾毒性较低n半衰期较长，每天给药一次即可n可用于门诊病人，可静推和肌注。71利奈唑胺n第一个恶唑烷酮类，结构特殊，无交叉耐药性n为目前治疗耐万古霉素肠球菌感染的药物,对G-无效n渗透性好：生物利用度100%n当常规治疗失败或使患者
39、不耐受时，可以用利奈唑胺n可以口服，适用于门诊病人n长期服用会产生骨髓抑制n使用时要监控血象72n成份比例：成份比例：8:1n商品商品名：名：特治星（特治星（Tazocin）n他唑巴坦为最新，抑酶活性最强的他唑巴坦为最新，抑酶活性最强的-内酰胺酶抑内酰胺酶抑制剂。制剂。特治星是杀菌剂特治星是杀菌剂抗菌谱涵盖：抗菌谱涵盖： 革兰氏阳性菌革兰氏阳性菌 革兰氏阴性菌革兰氏阴性菌 厌氧菌厌氧菌适应症：适应症： 院内获得性肺炎院内获得性肺炎 嗜中性白细胞减少性发热嗜中性白细胞减少性发热 严重腹腔感染严重腹腔感染 多种细菌混合感染多种细菌混合感染哌拉西林哌拉西林/他他唑唑巴坦巴坦（Piperacillin
40、/tazobactam）73特治星特治星对对 HAP 主要致病菌的敏感性主要致病菌的敏感性MIC9016g/ml*MIC90 64g/ml不含不含MRSA74特治星特治星提供提供 HAP经验性疗法经验性疗法n特治星特治星是对目前产生是对目前产生 ESBLs的病菌最有效的的病菌最有效的-内酰内酰胺抗生素。胺抗生素。n新的耐药细菌，如产新的耐药细菌，如产ESBLs菌，耐万古霉素肠球菌菌，耐万古霉素肠球菌(VRE)，难辨梭状芽胞杆菌，难辨梭状芽胞杆菌，(CDAD）的不断出现，与的不断出现，与过度使用三代头孢菌素密切相关。过度使用三代头孢菌素密切相关。n国外特治星国外特治星 干预性试验（减少头孢他啶，
41、泰能，克干预性试验（减少头孢他啶，泰能，克林霉素的使用，增加特治星林霉素的使用，增加特治星的使用），这一改变临床的使用），这一改变临床抗生素用药习惯的方法，对控制耐药细菌的出现有极抗生素用药习惯的方法，对控制耐药细菌的出现有极其重要的作用。其重要的作用。75特治星特治星提供严重感染的经验性疗法提供严重感染的经验性疗法n广泛的抗菌谱广泛的抗菌谱n他唑巴坦与哌拉西林的协同作用他唑巴坦与哌拉西林的协同作用n优良的临床疗效优良的临床疗效n控制耐药细菌的爆发控制耐药细菌的爆发n副作用小副作用小76n推荐剂量：严重感染时：推荐剂量：严重感染时：4.5g q8h 4.5g q8h 静脉静脉点滴。点滴。必要时
42、特治星必要时特治星的剂量可加大至的剂量可加大至4.5g q6h 静脉点滴或与一个氨基糖甙类抗菌素静脉点滴或与一个氨基糖甙类抗菌素合用。合用。n副作用发生率极低。副作用发生率极低。77降阶梯治疗的策略降阶梯治疗的策略第一阶段l应用最广谱的抗生素治疗以改善病人预后（降低病死率，防止器官功能障碍，并缩短住院时间）第二阶段第二阶段l注重注重“降级降级”换用相对窄谱的抗菌方案以减换用相对窄谱的抗菌方案以减少耐药性发生，并优化成本效益比少耐药性发生，并优化成本效益比78“降级降级” 时选择的药物种类时选择的药物种类l根据分离的细菌及其敏感性进行选择（例如，根据分离的细菌及其敏感性进行选择（例如，如果革兰染
43、色及培养结果为阴性，应终止抗如果革兰染色及培养结果为阴性，应终止抗葡萄球菌治疗葡萄球菌治疗）l根据初始治疗是否使患者有所好转根据初始治疗是否使患者有所好转 l根据患者体征和临床反应性，实施治疗时间根据患者体征和临床反应性，实施治疗时间个体化个体化l采用多种不同的药物，了解所使用药物的局采用多种不同的药物，了解所使用药物的局限性限性（抗菌谱和剂量）（抗菌谱和剂量）79将抗菌药最突出的特点用于临床将抗菌药最突出的特点用于临床n抗菌特点抗菌特点 MRSA、MRSE、肠球菌肠球菌 万古、去甲万古霉素万古、去甲万古霉素 产产ESBLS 碳青霉烯类、酶抑制剂复合剂碳青霉烯类、酶抑制剂复合剂 产氨基苷钝化产
44、氨基苷钝化酶酶G-杆菌杆菌 奈替米星、阿米卡星、异帕奈替米星、阿米卡星、异帕 嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌 特美汀、舒普深、氟喹特美汀、舒普深、氟喹n药动学特点药动学特点n安全性特点安全性特点80降阶梯治疗的第二步降阶梯治疗的第二步 根据患者的临床表现（即初始根据患者的临床表现（即初始广谱抗生素的疗效）对于决定是否广谱抗生素的疗效）对于决定是否使用降阶梯治疗、采用何种药物进使用降阶梯治疗、采用何种药物进行降阶梯治疗及治疗的时间十分重行降阶梯治疗及治疗的时间十分重要。要。 81降阶梯治疗的第二步降阶梯治疗的第二步如果患者出现发热和肺部侵润性病变，初始经验性治疗临床疗效好，即可对患者实施抗生素
45、的降阶梯治疗。82第二阶段治疗分类第二阶段治疗分类n第一类患者第一类患者 如果患者在治疗当天和治如果患者在治疗当天和治疗第天临床肺部感染评分（疗第天临床肺部感染评分（CPIS）均均分，患细菌性肺炎的可能性不大，分，患细菌性肺炎的可能性不大，且也无肺外感染证据，即可考虑在第且也无肺外感染证据，即可考虑在第天停止治疗。天停止治疗。83CPIS（Clinical Pulmonary Infection Score）临床肺部感染评分临床肺部感染评分 是对体温、血中性粒细胞计数、气管是对体温、血中性粒细胞计数、气管分泌物、氧合指数、胸部光片、肺部分泌物、氧合指数、胸部光片、肺部侵润进展及气管吸出物微生物
46、培养等指侵润进展及气管吸出物微生物培养等指标的综合评分，最大为分，对诊断、标的综合评分，最大为分，对诊断、治疗和评价肺炎患者有一定的意义。接治疗和评价肺炎患者有一定的意义。接受机械通气的受机械通气的ICU患者患者CPIS分即可分即可被诊断为肺炎。被诊断为肺炎。84第二阶段治疗分类第二阶段治疗分类n第二类患者第二类患者 如果病原菌培养如果病原菌培养阴性阴性，在标本，在标本采集之前未接受过抗生素治疗或抗生素治采集之前未接受过抗生素治疗或抗生素治疗小时的患者，则建议对该类患者疗小时的患者，则建议对该类患者进行单药治疗天。对某些经过慎重进行单药治疗天。对某些经过慎重筛选的患者（患细菌性肺炎的可能性小，
47、筛选的患者（患细菌性肺炎的可能性小，也无肺外感染证据的患者）可以只进行也无肺外感染证据的患者）可以只进行天的治疗，但这种治疗方案尚无循证医学天的治疗，但这种治疗方案尚无循证医学证据。证据。85对于单药治疗选择有两种考虑：如果培养出对于单药治疗选择有两种考虑：如果培养出非高度耐药细菌是肺炎的病原菌而不是定殖菌，非高度耐药细菌是肺炎的病原菌而不是定殖菌，可根据药敏结果选择抗生素；如果培养阴性或培可根据药敏结果选择抗生素；如果培养阴性或培养出的不是引起感染的病原菌，可选择既往成功养出的不是引起感染的病原菌，可选择既往成功治疗的药物，如：环丙沙星、亚胺培南、治疗的药物，如：环丙沙星、亚胺培南、美罗培南
48、、哌拉西林三唑巴坦、头孢吡肟或大美罗培南、哌拉西林三唑巴坦、头孢吡肟或大剂量的左氧氟沙星。剂量的左氧氟沙星。如果患者之前接受过抗生素如果患者之前接受过抗生素治疗，应考虑耐药的可能性。治疗，应考虑耐药的可能性。86第二阶段治疗分类第二阶段治疗分类n第三类患者第三类患者 培养培养阳性阳性，为非高度耐药，为非高度耐药病原体，且培养之前未接受抗生素治病原体，且培养之前未接受抗生素治疗或接受抗生素治疗小时，对疗或接受抗生素治疗小时，对该类患者可进行天的单药治疗。该类患者可进行天的单药治疗。单药选择原则与第二类患者相同。单药选择原则与第二类患者相同。87第二阶段治疗分类第二阶段治疗分类n第四类患者第四类患
49、者 患者病原学检查培养阳性，患者病原学检查培养阳性，且为高度耐药的病原体，建议根据患且为高度耐药的病原体，建议根据患者的临床疗效来调整治疗时间，可长者的临床疗效来调整治疗时间，可长达达1021天天。88选择药物n金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌MSSA首选：苯唑西林或氯唑西林单用或联合利福平、庆大霉素。替代：头孢唑啉或头孢呋辛、克林霉素、复方磺胺甲噁唑、氟喹诺酮类。MRSA首选：(去甲)万古霉素单用或联合利福平或奈替米星。替代：替考拉宁、利奈唑胺89 协和医院协和医院ICU近五年的近五年的184株株MRSA 耐药%I90选择药物n肠杆菌科肠杆菌科大肠杆菌、克雷伯杆菌、变形杆菌、肠杆菌属等，首选：第
50、二、三代头孢菌素单用或联合氨基糖甙类。替代：氟喹诺酮类、氨曲南、亚胺培南、内酰胺类/内酰胺酶抑制剂。91选择药物n流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌首选：第二、三代头孢菌素、新大环内酯类、复方磺胺甲噁唑、氟喹诺酮类。替代：内酰胺类/内酰胺酶抑制剂(氨苄西林/舒巴坦钠、阿莫西林/克拉维酸)、碳青霉烯类。92选择药物选择药物n铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌首选：氨基糖甙类加抗假单胞菌内酰胺类(如哌拉西林/他佐巴坦、替卡西林/克拉维酸、美洛西林、头孢他啶、头孢哌酮/舒巴坦钠等)或氟喹诺酮类。替代：氨基糖甙类联合氨曲南或亚胺培南。93选择药物选择药物n不动杆菌不动杆菌不动杆菌对一、二代头孢菌素，半合成广谱青霉素的耐药
51、率达70%80%，对第三代头孢菌素的耐药率达50%。治疗首选：亚胺培南或氟喹诺酮类联合阿米卡星或头孢他啶、头孢哌酮/舒巴坦钠。n军团杆菌军团杆菌首选红霉素或联合利福平、环丙沙星、左氧氟沙星。替代：新大环内酯类联合利福平、多西环素联合利福平、氧氟沙星。94选择药物选择药物n嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌 可引起广泛的院内感染，其危险因素包括恶性肿瘤、中心静脉导管和广谱抗生素。这种菌由于天然产金属酶而对碳青霉烯类和许多-内酰胺类耐药。治疗嗜麦芽窄食单胞菌除了头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶、替卡西林/克拉维酸外，还有米喏环素、甲氧苄啶/磺胺甲基异恶唑。95选择药物选择药物n鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌 舒
52、巴坦/头孢哌酮或舒巴坦-氨苄西林复方制剂联合环丙沙星被推荐用于耐亚胺培南鲍曼不动杆菌感染的治疗。96选择药物选择药物n产产ESBLs、AmpC的革兰阴性杆菌的革兰阴性杆菌首选：碳青霉烯类。替代：内酰胺类/内酰胺酶抑制剂，头霉素类、氧头孢烯类。n 厌氧菌厌氧菌首选：青霉素联合甲硝唑、克林霉素、内酰胺类/内酰胺酶抑制剂。替代：替硝唑、氨苄西林、阿莫西林、头孢西丁。97选择药物选择药物n真菌真菌首选：氟康唑，酵母菌(新型隐球菌)、酵母样菌(念珠菌属)和组织胞浆菌大多对氟康唑敏感。两性霉素B抗菌谱最广，活性最强，但不良反应重，当感染严重或上述药物无效时可选用。替代：5-氟胞嘧啶(念珠菌、隐球菌)；咪康唑(芽生菌属、组织胞浆菌属、隐球菌属、部分念珠菌)；伊曲康唑(曲菌、念珠菌、隐球菌等)。98疗程疗程n疗程应个体化。其长短取决于感染的病原体、严重程度、基础疾病及临床治疗反应等。n一般流感嗜血杆菌1014天，肠杆菌科细菌、不动杆菌1421天，铜绿假单胞菌2128天，金黄色葡萄球菌2128天，其中MRSA可适当延长疗程。卡氏肺孢子虫1421天，军团菌、支原体及衣原体1421天。99100
