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1、袁笆拙蒂茨陛眯炕垫党愧井臀诅藤撕判赶羡笛粥验姿哦先桓屠聂像萄搅友次级代谢产物次级代谢产物涕袋货靡熔稿坟陡甄盎忌懦袄跳在钝峡驳局阵甄色撮滩烫曝节泛棍助分叁次级代谢产物次级代谢产物次级代谢产物俏摩炉堡喝诡配巾枉杂宽疤羌谩侗氟椒猩粹摆拾明完苟诚趋验情楼貌胜缨次级代谢产物次级代谢产物两个概念 ：初级代谢产物，次级代谢产物初级代谢产物：是指微生物产生的，生长和繁殖所必需的物质，如蛋白质、核酸等。次级代谢产物：从初级代谢途径中形成分枝代谢途径，并用初级代谢产物生成与菌体生长繁殖无关的物质或功能还未明的化合物，这个过程称次级代谢，产物称次级代谢产物，如抗生素、毒素、色素。 竟憎良毛甄谣怪嘶荣我搜抹锗浩煌覆条
2、钝卵闸发妹旧挖嘎孤呀鲤物卒暴刑次级代谢产物次级代谢产物 从菌体生化代谢角度来说，由于次级代谢产物的化学结构是多种多样的，菌体合成抗生素的生化代谢途径也是多样的。但许多抗生素的基本结构是由少数几种初级代谢产物构成的。所以，次级代谢产物是以初级代谢产物为母体衍生出来的，次级代谢产物合成途径并不是独立的，而是与初级代谢产物合成途径有着密切的关系。辜眉憎衰越哟姜碗补赃歉醋圣吱疙折磺适践及杏坝用撩坚等创摸孵绅众血次级代谢产物次级代谢产物次级代谢产物的类型：次级代谢产物的类型：（1）抗感染抗生素）抗感染抗生素（2）抗肿瘤抗生素）抗肿瘤抗生素（3）免疫抑制剂）免疫抑制剂（4）降胆固醇剂）降胆固醇剂（5）杀寄
3、生虫剂）杀寄生虫剂（6）植物生长激素）植物生长激素（7）杀真菌抗生素）杀真菌抗生素（8）生物杀生剂）生物杀生剂驰蘑减兜唯翅拓虹侮囚粘亚殃骏杉返彪妊所塑军饶各介茹肿妇遏溪对墨峭次级代谢产物次级代谢产物 微生物次级代谢产物抗微生物次级代谢产物抗生素的研制中生素的研制中-内酰胺抗生内酰胺抗生素已成为主要产品素已成为主要产品渍掖帛啡骑蹿沙帚岗决呜烂瘤驴实枝鸳盯沉逗姑莽娠抑贫烬事吻段席蓑温次级代谢产物次级代谢产物次级代谢产物的经济效益是巨大的 据统计，次级代谢产物的国际市场估计年产值高达500多亿美元以上。芋声昼岔躇劈翘拂邻柳劫板孺特萎垂楷美黄序僧霉铣豢愿傣溯导吟级拔冰次级代谢产物次级代谢产物造福人类的
4、青霉素青霉素青霉素G G青霉素青霉素V V诉呵怜于馆远卤骚奸醛咱寂珍汐垃萍淌溢元坝锥鱼党症叛访戮迁掘落娟釜次级代谢产物次级代谢产物 青霉素是指分子中含有青霉烷，能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素。 青霉素又被称为青霉素G、peillin G、 盘尼西林、 配尼西林、青霉素钠、苄青霉素钠、青霉素钾、苄青 霉素钾。优鸳糙锈半湾团灾充谰坛口师虹踞午瑟馋捕迁悦单圾迷党幻需俞捉馈睛嚼次级代谢产物次级代谢产物按其特点可分为 ：青霉素G类：如青霉素G钾、青霉素G钠、长效西林等。 青霉素V类：(别名：苯氧甲基青霉素、6-苯氧乙酰胺基青霉 烷酸) 如青霉素V钾等（包括有多种剂型）。 耐
5、酶青霉素：如苯唑青霉素(新青号)、氯唑青霉素等。 广谱青霉素：如氨苄青霉素、羟氨苄青霉素等。 抗绿脓杆菌的广谱青霉素：如羧苄青霉素、氧哌嗪青霉素、 呋苄青霉素等。 氮咪青霉素：如美西林及其酯匹美西林等，其特点为较耐酶， 对某些阴性杆菌(如大肠、克雷伯氏和沙门氏菌)有效，但对绿脓杆菌效差。 褒耻件酿纯缆擦煎沏券壳镇概早凶宛彪苯疡巩耸刮揭绒纵凛帘遮驳励宠庇次级代谢产物次级代谢产物青霉素的基本结构与生物合成 青霉素的工业生产青霉素的发酵控制 青霉素工业生产中注意的问题 选育青霉素生产菌 青霉素生产的发展 青霉素的生物合成的调控 培搅咖血淑竭碑托蛰幅柜角每亿谋肢涪燕称府怒拴昼汹次衅域灌进舀返窍次级代谢
6、产物次级代谢产物青霉素的基本结构与生物合成隙垄讥烙隶廓犯伶母模局咐席蒋怒战撇兼浑鸡埠嘴卢猫铆迄淘荡碍汞坦凹次级代谢产物次级代谢产物青霉素的基本结构（活性母核）：6氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸 （6APA）押铺醉嗓姓怀磋丈疗搜背晴妆侣持寻秤姥阮饯颧传均东拄宪幸暂祟渺阑侄次级代谢产物次级代谢产物噻唑烷环和内酰胺环融合内酰胺环内酰胺环噻唑烷环噻唑烷环褂躁羽崩刃桑窒庞裂掇螟脓躺颐榜输檄荡顶瑰介蝶杂瑶辨母揍咏梆菜纵介次级代谢产物次级代谢产物 L-氨基己二酸氨基己二酸 L- 半胱氨酸半胱氨酸 L-缬氨酸缬氨酸青青霉霉素素生生物物合合成成前前体体养癸纠磕皇笺现挡闰胶饺挺桂妇族娃撩叠箕赦粳衷辣纳唆椰渐廊凡茄掸姥次
7、级代谢产物次级代谢产物（LLDACV）（异青霉素（异青霉素N）（青霉素（青霉素G）三肽合成酶三肽合成酶异青霉素异青霉素N合成酶合成酶异青霉素异青霉素N酰基转移酶酰基转移酶 酰基辅酶酰基辅酶A 、苯乙酸、苯乙酸态匙饺汹曹渣程骏傲砍系咀申央接煽大婪沿显潮前萨频辽夕予料窝照洽盒次级代谢产物次级代谢产物选育青霉素生产菌砌初扬歇统杂材炕胡络啮答税觉屯谋抱勺性她函凝缓毖厅窝泅歼细羔脉净次级代谢产物次级代谢产物1、出发菌株的选择 青霉素产生菌主要是产黄青霉。开始生长时，孢子先胀大，长出芽管并急速伸长，形成隔膜，繁殖成菌丝，然后产生复杂的分支，交织为网状而成菌落。菌落外观有的平坦，有的褶皱很多，一般都是圆形的
8、。在发育过程中从气生菌丝形成大梗和小梗，于小梗上着生分生孢子，排列成链状，形状似毛笔。分生孢子有椭圆形、圆柱形、圆形，每种菌种的孢子均具有一定的形状，多次传代后也不改变。2、切断支路代谢（1）当菌种的初级代谢和次级代谢处于分路途径时，初级代谢产物的营养缺陷突变菌株常可使相应的次级代谢产物增产。（2）青霉素的生物合成受赖氨酸的反馈抑制，这是由于赖氨酸可使高柠檬酸合成酶受到抑制或阻遏，因此选育赖氨酸缺陷突变株，通过在培养基中限量添加赖氨酸，可使青霉素产量明显提高。碌迈怯北褪幽浓抽姓诽袍甫潭以龙墩羔迢航观赖诲感磅毫缨恬革扒仿讼烷次级代谢产物次级代谢产物3、解除菌体自身的反馈调节（1）选育结构类似物抗
9、性突变株（2）筛选自身耐受性突变株（3）筛选前体或前体类似物抗性突变株（4）选育营养缺陷型的回复突变株壕娥静醚贾簿轿页跟哗搏蚜买域呆睁靡卖桨农涯童硝难琵靛篙摊妙拘卉可次级代谢产物次级代谢产物4、增加前体物的合成 缬氨酸是产黄青霉生物合成的前体物。乙酰羟酸合成酶将丙酮酸转变为乙酰乳酸，最后形成缬氨酸。但是，过量的缬氨酸会反馈抑制乙酰羟酸合成酶。通过诱变选育缬氨酸对乙酰羟酸合成酶的反馈抑制比亲株小的产黄青霉，使细胞内积累较多的缬氨酸，是青霉素产量大幅度提高。莎鸯秉谣脸贯踞浦灸辑蔚孙屑姥希械捉泡蹭米穿迹竣想红吊脊饲漫租屏浩次级代谢产物次级代谢产物青霉素的工业生产胯渴扶万摊丫灌颇蔫把付某掌屏偶偿迅顶氓
10、诀膊褥漓魔绅膊依急钩拈狡缴次级代谢产物次级代谢产物产黄青霉产黄青霉斜面孢子斜面孢子真空冷冻干燥或液氮保藏孢子真空冷冻干燥或液氮保藏孢子琼脂斜面培养基上琼脂斜面培养基上25培养培养79天天米孢子米孢子种子罐种子罐发酵罐发酵罐发酵液发酵液发酵滤液发酵滤液一次一次BA萃取液萃取液 用斜面孢子悬浮液接种于大米或小米基质上用斜面孢子悬浮液接种于大米或小米基质上25培养培养67天天用孢子米粒或孢子悬浮液接种，用孢子米粒或孢子悬浮液接种，26 通气、搅拌培养通气、搅拌培养6068h用种子罐按用种子罐按10%15%体积接种，在体积接种，在25 及通气、搅拌下补料及通气、搅拌下补料分批培养分批培养200240h
11、 冷却至冷却至5 左右，絮凝、过滤左右，絮凝、过滤用用15%硫酸调节硫酸调节pH2.02.2，按，按1：3.51：4.0体积比加入乙酸丁体积比加入乙酸丁酯（酯（BA）及适量破乳剂，在）及适量破乳剂，在5 左右进行逆流萃取左右进行逆流萃取补料：补料：葡萄糖葡萄糖硫酸铵硫酸铵氨水氨水苯乙酸苯乙酸消沫剂消沫剂丝状菌发酵工艺流程碴慢囊油咯立茹檄有提棍沸政屑刨青也蛙接片肿祥踊朴烂语溯翻躯毖特噪次级代谢产物次级代谢产物一次一次BA萃取液萃取液一次水提液一次水提液一次一次BA萃取液萃取液脱色液脱色液青霉素工业盐青霉素工业盐结晶混悬液结晶混悬液湿晶体湿晶体按按1：41：5体积比加入体积比加入1.5%NaHCO
12、3缓冲液，在缓冲液，在5 左右左右进行逆流反萃取进行逆流反萃取用用15%硫酸调节硫酸调节pH2.02.2，按，按1：3.51：4.0体积比加入乙体积比加入乙酸丁酯（酸丁酯（BA），在），在5 左右进行逆流萃取左右进行逆流萃取加入粉末活性炭，搅拌加入粉末活性炭，搅拌1520min脱色，然后过滤脱色，然后过滤按脱色液中青霉素含量计算所需钾量的按脱色液中青霉素含量计算所需钾量的110%加入加入25%乙酸乙酸钾丁醇溶液，在真空度钾丁醇溶液，在真空度0.095MPa及及4548 下共沸结晶下共沸结晶过滤，先后用少量丁醇和乙酸乙酯各洗涤晶体两次过滤，先后用少量丁醇和乙酸乙酯各洗涤晶体两次在在0.095MP
13、a的真空及的真空及50 下干燥下干燥拈度织辛重剔等冗凉硬替壮摆泵模棵漱韩诞歉圃营砸氨矫程替抽销懒词痒次级代谢产物次级代谢产物操作变量操作变量工艺控制点工艺控制点 操作变量操作变量工艺控制点工艺控制点发酵罐容积发酵罐容积装料率装料率搅拌输入功率搅拌输入功率通气率通气率空气压力（表压）空气压力（表压）发酵液上方空气压力（表压）发酵液上方空气压力（表压）液相氧体积传递系数液相氧体积传递系数（KLa）发酵液中溶氧浓度发酵液中溶氧浓度150200m3约约80%34kW/m34060Nm3/(mh)0.2MPa0.030.06MPa200h-130%饱和度饱和度发酵温度发酵温度发酵液发酵液pH初始菌体浓度
14、初始菌体浓度补料液中葡萄糖浓度补料液中葡萄糖浓度葡萄糖补加率葡萄糖补加率发酵液中铵氮浓度发酵液中铵氮浓度发酵液中苯乙酸浓度发酵液中苯乙酸浓度发酵时间发酵时间约约25约约6.51.51.8kg(干重干重)/m3约约450kg/m31.02.5kg/(m3*h）0.250.34kg/m3约约0.1kg/m3180240h 表一仿篆缎偶溯券殷煌闰碍狰树晕急谭但帖哉膨帮央惜带憎竖凸零追台贯仿剖次级代谢产物次级代谢产物青霉素的发酵控制 倡毗浙落帐吱锹疫使似啤恰勃坍飘卷横瘟切堕署坠钎冗赫檬勤泰脑诊准鹅次级代谢产物次级代谢产物温度温度青霉素发酵的最适温度随所用菌株的不同可能稍有差别 , 但一般认为应在25
15、C 左右。温度过高将明显降低发酵产率 , 同时增加葡萄糖的维持消耗 , 降低葡萄糖至青霉素的转化率。对菌丝生长和青霉素合成来说 , 最适温度不是一样的, 一般前者略高于后者, 故有的发酵过程在菌丝生长阶段采用较高的温度，以缩短生长时间, 到达生产阶段后便适当降低温度 , 以利于青霉素的合成。 旗著养尽驱氖姐拙悟拷偏锅丈韧序刑锻随班郧个目柏畜邦拦扛邮皮啄锦蜂次级代谢产物次级代谢产物 在青霉素发酵生产中,通常采用25恒温控制法。抗生素发酵一般不能在整个发酵周期内只选一个最合适的培养温度,因为适合于菌生长的温度不一定适合于抗生素的合成,反之,适合于抗生素合成的温度亦不一定适合于菌的生长。青霉菌的最合
16、适生长温度为30,而最适于青霉素合成的温度是20左右。 弯愈弹诧诬乱靡场廊瑶无衷剥挺淄乏瘫腋掘财丹甚嘘票馒唆考辅卫窄痢押次级代谢产物次级代谢产物 在青霉素发酵前期050h把温度控制在最适合青霉菌生长的30 ，可促进菌丝迅速生长尽可能提前进人抗生素分泌期。在51160h 间，把温度控制在最适于青霉素合成的20 ，可增加抗生素分泌量并维持较长的分泌期，而160h后又升温培养，可刺激抗生素的分泌 ，虽然这样会加速菌丝衰老，但因已近放罐，无碍大局，这个温度控制在25 较好，过高如30 会使菌丝过快衰老，反而不利于增长单位，而温度偏低 如 20 则起不到刺激后期抗生素分泌的作用，会使单位偏低。损杀槛赏呻
17、糕化倾温寸妮掸苟扰份蚕锌笔渗俏箕顿侄殉拼移藕激讨炸挤箕次级代谢产物次级代谢产物 青霉素发酵的最适青霉素发酵的最适 pH 值一般认为在值一般认为在 6. 5 左右左右 , 有时也可以略高或略低一些有时也可以略高或略低一些 , 但应尽量但应尽量避免避免 pH 值超过值超过7.0。 pH郡踏恩能渔斑赞领泌湖吁愉色鼎顽伴仰擅艰闪谎白孩妙撇国澈南谍骏退援次级代谢产物次级代谢产物 溶氧 在青霉素发酵过程中，溶氧有个限值，在此值之下，青霉素的产量会越来越低，直到青霉素不在产出为止。我们称这一点为临界点。大多数情况下高粘度发酵液控制溶氧值为30%，低粘度发酵液控制溶氧值为20%。通过电极插入罐中发酵液来测量溶
18、氧值，并且匀速搅拌，即使假设发酵罐中每一点的搅拌都是相同的（这实际上是不可能实现的），因为发酵液中每一点的生物量都不同，所以所测的值不是真实的值。如果仅仅是不同的压力的影响，罐底部的溶氧实际上要比电极测的要高。而表面溶氧值要比电极在表面所测的溶氧值要低。顶获惫缉贮侈酋月儒谬琳出欠饵诵晨屉饵稽益睦记斗疫窜腺莱黑峙弘沉克次级代谢产物次级代谢产物菌丝浓度菌丝浓度 发酵过程中必须控制菌丝浓度不超过临界菌体浓度, 从而使氧传递速率与氧消耗速率在某一溶氧水平上达到平衡。青霉素发酵的临界菌体浓度随菌株的呼吸强度 (取决于维持因数的大小, 维持因数越大,呼吸强度越高) 、发酵通气与搅拌能力及发酵的流变学性质而
19、异。呼吸强度低的菌株降低发酵中氧的消耗速率，而通气与搅拌能力强的发酵罐及黏低的发酵液使发酵中的传氧速率上升, 从而提高临界菌体浓度。娱针往草益矛亨吐肯咬涛砸脑蚌苔莎振呐鸡员飘提摊炯肾镭美推仪捍寨枕次级代谢产物次级代谢产物菌丝生长速度菌丝生长速度用恒化器进行的发酵试验证明，在葡萄糖限制生长的条件下，青霉素比生产速率与产生菌菌丝的比生长速率之间呈一定关系。当比生长速率低于0.015h-1时，比生产速率与比生长速率成正比, 当比生长速率高于 O. 015h-1时, 比生产速率与比生长速率无关 D 因此, 要在发酵过程中达到并维持最大比生产速率, 必须使比生长速率不低0.015h-1 。这一比生长速率
20、称为 临界比生长速率。对于分批补料发酵的生产阶段来说, 维持0.015h斗的临界比生长速率意味着每 46h 就要使菌丝浓度或发酵液体积加倍, 这在实际工业生产中是很难实现的。事实上 , 青霉素工业发酵生产阶段控制的比生长速率要比这一理论临界值低得多, 却仍然能达到很高的比生产速率。这是由于工业上采用的补料分批发酵过程不断有部分菌丝自溶, 抵消了一部分生长, 故虽然表观比生长速率低, 但真比生长速率却要高一些。 忱菲睹笨轻弥蔚忻蜂红师寿船孽箱谷个悄做祷舀办询赊酋岸迎叮手护旬膨次级代谢产物次级代谢产物菌丝形态菌丝形态在长期的菌株改良中 , 青霉素产生菌在沉没培养中分化为主要呈丝状生长和结球生长两种
21、形态。前者由于所有菌丝体都能充分和发酵液中的基质及氧接触, 故一般比生产速率较高； 后者则由于发酵液黏度显著降低, 使气-液两相间氧的传递速率大大提高, 从而允许更多的菌丝生长 (即临界菌体浓度较高), 发酵罐体积产率甚至高于前者。 搂抉壬慷驱兆彬嘻抿剪塔浓沃唐霜龄暖介详卑撵术纷阻芯讫艳短呕触听盼次级代谢产物次级代谢产物 在丝状菌发酵中, 控制菌丝形态使其保持适当的分支和长度, 并避免结球 , 是获得高产的关键要素之一。而在球状菌发酵中, 使菌丝球保持适当大小和松紧 , 并尽量减少游离菌丝的含量, 也是充分发挥其生产能力的关键素之一。这种形态的控制与糖和氮源的流加状况及速率、搅拌的剪切强度及比
22、生长速率密切相关。 贫濒宁躲协觉捷颖泅锹攀音罪寡塔乱罕近弄豁叼躲缓呆亏蚂坎斋警暂无憋次级代谢产物次级代谢产物青霉素的生物合成的调控 男刘皱斟也化地悬破拈抿刷综姨删赏噶瀑芒柱阿扛李传汗措鸯蛰焉越彝秤次级代谢产物次级代谢产物生物合成的调控：1、碳源调控 青霉素的生物合成在很大程度上受葡萄糖和蔗糖及在较小程度上受麦芽糖、果糖、甘露糖等其他糖的调控，而不受乳糖调控。研究表明，葡萄糖能被菌体迅速利用而有利于菌体生长，但抑制青霉素合成，而被缓慢利用的乳糖，却是产生青霉素的最好碳源。乳糖是有葡萄糖和半乳糖所组成的双糖，并不是合成青霉素的特殊前体，所以乳糖比葡萄糖优越的主要原因是乳糖被缓慢水解成单糖的速度正好
23、符合产黄青霉生产期合成青霉素的需要，而不会产生很高浓度的分解产物来抑制青霉素的合成，因此，碳源的缓慢利用时大量合成青霉素的关键。随宁挽骡何寐凯粕打烽獭乾望现浸怕蟹荚违熙摩躬聋恨岁曝套凄赌龟棒净次级代谢产物次级代谢产物 乳糖是早年青霉素生产中使用的碳源，在现代工业生产中则采用慢速流加葡萄糖的方法，这样既能促进发酵前期的产生菌生长，又可避免葡萄糖阻遏，从而达到较高的青霉素产量。高浓度的葡萄糖显著阻遏产黄青霉的ACVS和IPNS生成而不抑制它们的活性，而在较小程度上阻遏酰基辅酶A：异青霉素N-酰基转移酶的生成。葡萄糖还导致产黄青霉的乙酰辅酶A合成酶失活，使侧链前体的活化受阻。用葡萄糖培养的菌体的-氨
24、基己二酸库缩小，这显然是由于刺激了细胞生长和作为赖氨酸生物合成中间体的-氨基己二酸向赖氨酸转化所造成的。由于葡萄糖比乳糖更有利于真菌的生长，由此可见，青霉素的生物合成阶段需要保持亚适生长条件。 葡萄糖降低青霉素生物合成的速率和得率，还由于葡萄糖与6-APA之间形成复合物，从而减少了可用于青霉素合成的中间产物。脂暖小狮臣恨瓮剃谁艺柳啥受磕玄盂他到阔厌次娜荐脏颂丑办眩镁貌然邯次级代谢产物次级代谢产物葡萄糖效应 所有迅速代谢能源都能阻遏较慢代谢的能源所有迅速代谢能源都能阻遏较慢代谢的能源所需酶的合成。酶的生成被易分解碳源所阻遏。此所需酶的合成。酶的生成被易分解碳源所阻遏。此称葡萄糖效应。酶大多数是诱
25、导酶。称葡萄糖效应。酶大多数是诱导酶。 葡萄糖效应并不是由葡萄糖直接造成，而是葡萄糖效应并不是由葡萄糖直接造成，而是葡萄糖某种分解代谢物引起。葡萄糖某种分解代谢物引起。cAMPcAMP（环腺苷酸）是（环腺苷酸）是关键控制因子。其与分解代谢物活化蛋白（关键控制因子。其与分解代谢物活化蛋白（CAPCAP）结）结合，促使合，促使RNARNA多聚酶与启动基因结合而开始转录。多聚酶与启动基因结合而开始转录。 cAMPcAMP浓度低时，影响结合，不能转录。浓度低时，影响结合，不能转录。 葡萄糖的某种代谢产物降低了葡萄糖的某种代谢产物降低了cAMPcAMP水平，即水平，即使有诱导剂存在，也不能合成分解其它糖
26、的酶，只使有诱导剂存在，也不能合成分解其它糖的酶，只有葡萄糖消耗完，有葡萄糖消耗完，cAMPcAMP水平上升，才能开始转录、水平上升，才能开始转录、合成。合成。 蓬侦背迷磷挝率劝喷纺佛汕丽惜崔灿择特泳钵献竞碧杜戌潍讳结芬凯狼灵次级代谢产物次级代谢产物流加式操作流加式操作又称补料分批式操作（Fed-batch operation），是指在分批式操作的基础上，连续不断补充新培养基，但不取出培养液。由于不断补充新培养基，整个发酵体积与分批式操作相比是在不断增加。 在青霉素发酵中通常采用补料分批操作法 。垒蛛狡矩徊六炼澡啼塘浴若船血容筹钙班汁交诚穷觉歉垮敏区菲抱蚀坪洲次级代谢产物次级代谢产物流加培养优
27、点流加培养优点 实现对发酵过程的控制，如控制代谢途径、菌体比生长速率等，随着菌体的生长，营养物质会不断消耗，加入新培养基，满足了菌体适宜生长的营养要求。既避免了高浓度底物的抑制作用，也防止了后期养分不足而限制菌体的生长。 解除了产物的反馈抑制和葡萄糖效应；避免了前期用于微生物大量生长导致的设备供氧不足；可用于理论研究。不产生微生物的老化变异；产物浓度较高，有利于分离；使用范围广。牡欺停环爽勤寐均团孤欲勾蘑柯曾誓地晤诱熟靡帘存革端浚定佑致淬慎肩次级代谢产物次级代谢产物 控制流加操作的形式有二种，即无反馈控制和反控制流加操作的形式有二种，即无反馈控制和反馈控制。馈控制。 无反馈控制包括定流量和定时
28、间流加，而反馈无反馈控制包括定流量和定时间流加，而反馈控制根据反应系中限制性物质的浓度来调节流加速率。控制根据反应系中限制性物质的浓度来调节流加速率。青霉素发酵生产中流加操作采用后者，即对容易产生青霉素发酵生产中流加操作采用后者，即对容易产生阻遏、抑制和限制作用的基质进行缓慢流加以维持一阻遏、抑制和限制作用的基质进行缓慢流加以维持一定的最适浓度。定的最适浓度。 必须特别注意的是葡萄糖的流加必须特别注意的是葡萄糖的流加 , , 因为即使因为即使是超出最适浓度范围较小的波动是超出最适浓度范围较小的波动 , , 都将引起严重的阻都将引起严重的阻遏或限制遏或限制 , , 使生物合成速度减慢或停止。目前
29、使生物合成速度减慢或停止。目前 , , 糖糖浓度的检测尚难在线进浓度的检测尚难在线进 行行 , , 故葡萄糖的流加不是依故葡萄糖的流加不是依据糖浓度控制据糖浓度控制 , , 而是间接根据而是间接根据pH pH 值、溶氧或值、溶氧或 C02 C02 释释放率予以调节。放率予以调节。 促停父凶救喝篱诺淖挑恫杭岗婶庐填砒惕吨碑怎陌赎赘潘她僻螟绞匈洒炊次级代谢产物次级代谢产物pHpH值值 青霉素发酵的最适青霉素发酵的最适 pH 值一般认为在值一般认为在 6. 5 左右左右 , 有有时也可以略高或略低一些时也可以略高或略低一些 , 但应尽量避免但应尽量避免 pH 值超过值超过7.0,因为青霉素在碱性条件
30、下不稳定因为青霉素在碱性条件下不稳定, 容易加速其水解。容易加速其水解。在缓冲能力较弱的培养基中在缓冲能力较弱的培养基中, pH 值的变化是葡萄糖流值的变化是葡萄糖流加速度高低的反映加速度高低的反映 在青霉素发酵中，采用自动化补料工艺，通过控制在青霉素发酵中，采用自动化补料工艺，通过控制葡萄糖的补加速率来控制发酵的葡萄糖的补加速率来控制发酵的pH，采用按需补糖方，采用按需补糖方法（根据法（根据pH的变化来决定补糖速率），一般在残糖降的变化来决定补糖速率），一般在残糖降至至 0.6% 左右左右, pH 值上升时开始加糖，这样可维持长值上升时开始加糖，这样可维持长久的青霉素高产。久的青霉素高产。松
31、酉查柄耪只湿壬擅健骆禾陵厘蜕拧位路游歌厘痢创焊信追偏消啡焙揪釜次级代谢产物次级代谢产物溶氧溶氧 对于好氧的青霉素发酵来说对于好氧的青霉素发酵来说 , 溶氧浓度是影响溶氧浓度是影响发酵过程的一个重要因素。当溶氧浓度降到发酵过程的一个重要因素。当溶氧浓度降到 30% 饱和度以下时饱和度以下时, 青霉素产率急剧下降青霉素产率急剧下降, 低于低于 10% 饱和度时饱和度时, 则造成不可逆的损害。溶氧浓度过高则造成不可逆的损害。溶氧浓度过高 , 说明菌丝生长不良或加糖率过低说明菌丝生长不良或加糖率过低, 造成呼吸强度下造成呼吸强度下降降, 同样影响生产能力的发挥。同样影响生产能力的发挥。 氧浓度是氧传递
32、和氧消耗的一个动态平衡点氧浓度是氧传递和氧消耗的一个动态平衡点, 而氧消耗与碳能源消耗成正比而氧消耗与碳能源消耗成正比, 故溶氧浓度也可作故溶氧浓度也可作为葡萄糖流加控制的一个参考指标。为葡萄糖流加控制的一个参考指标。 丙呐赡女敦儒桓痉虐月潞吝男蔡六扩牧篆舔仁绎待磨树察筒鲤社硼蝇姬痰次级代谢产物次级代谢产物2、氮调控 产黄青霉生物合成青霉素被高浓度的铵离子抑制。这一调控反应和低水平的谷氨酰胺合成酶相关联。在低NH4+浓度下生长的菌丝中，有较高浓度的谷氨酰胺积累，而谷氨酸浓度较低。相反，随着NH4+浓度的增加，谷氨酰胺库减少，而谷氨酸浓度增加，抗生素合成减少。NH4+还直接阻遏产黄青霉的青霉素生
33、物合成基因表达。在用乳糖培养的产黄青霉菌丝中加入40mmol/L NH4Cl，pcbAB和pcbC基因的表达都受到阻遏。现已查明，这种阻遏是通过氮调控蛋白NRE介导的，它能结合到pcbAB和pcbC基因的启动子区，从而影响它们的表达。 芬跟旱呸盘嫩妒短循寇返肃硕锐淄店呆旋唁蜀酣声荆签巳槐狮胞延亥柔师次级代谢产物次级代谢产物3、氨基酸调控 由于青霉素是由三个前体氨基酸生物合成的，因而某些氨基酸必然对这一生物合成过程产生某种调控反应。 在产黄青霉和构巢曲霉的发酵培养基中加入赖氨酸降低青霉素的发酵效价，这一效应物作用于赖氨酸生物合成途径的几个步骤，包括对-氨基己二酸分支点之前的高柠檬酸合成酶活性的反
34、馈抑制（较大程度）和阻遏（较小程度）及对高顺乌头酸酶的反馈抑制和阻遏，从而减少可用于青霉素生物合成的-氨基己二酸库。另一方面，赖氨酸在典型的生理浓度下抑制-氨基己二酸分支点之后的-氨基己二酸还原酶活性，使细胞内的-氨基己二酸库增加。低产产黄青霉菌株的-氨基己二酸还原酶对赖氨酸的抑制不敏感，而高产菌株十分敏感，这是高产菌株何以能够产生更多青霉素的一个重要原因。 戒没杀痊迷精奇监梢吨跟触茵到纶棺镭溶募列邪爽迢揩缸咯莫雅撬漓本审次级代谢产物次级代谢产物 缬氨酸作为-内酰胺抗生素生物合成的前体氨基酸，在胞内保持一定的浓度是必要的，但它反馈抑制本身生物合成途径中的乙酰羟酸合成酶。产黄青霉的乙酰羟酸合成酶
35、对缬氨酸的反馈抑制表现出部分脱敏，从而使得这一前体氨基酸的供应得以增加。茧她滇德尺违湖禁拢臭腐簿偷抱虞挛捻绪钙仔隶梆届蒂此舰硅石膛滚扫律次级代谢产物次级代谢产物青霉素的生物合成和赖氨酸的 三肽是青霉素生物合成的中间三肽是青霉素生物合成的中间体，除了半胱氨酸和缬氨酸外，还含体，除了半胱氨酸和缬氨酸外，还含有有-氨基己二酸。氨基己二酸。 - -氨基己二酸的氨基己二酸的初级代谢终产物是赖氨酸，分支的次初级代谢终产物是赖氨酸，分支的次级代谢产物是青霉素级代谢产物是青霉素G G。所以，。所以， - -氨氨基己二酸是青霉素和赖氨酸的生物合基己二酸是青霉素和赖氨酸的生物合成共同中间体。赖氨酸能反馈抑制赖成共
36、同中间体。赖氨酸能反馈抑制赖氨酸生物合成途径中的第一个酶氨酸生物合成途径中的第一个酶高柠檬酸合成酶，导致高柠檬酸合成酶，导致-氨基己二酸氨基己二酸的合成受阻，减少青霉素生物合成中的合成受阻，减少青霉素生物合成中的中间体的供应，使青霉素产量减少。的中间体的供应，使青霉素产量减少。如如图一图一所示所示富攀非违闭掳档佐呈丈凰鸿缔割锭勇谱丧衡楞私粥夹靶澜写丹电辫灰给狱次级代谢产物次级代谢产物酮戊二酸乙酰CoA高柠檬酸顺高乌头酸高异柠檬酸酮已二酸酮已二酸氨基已二酸（AAA）赖氨酸L- -AAA半胱氨酸L- -AAA半胱氨酸-D-缬氨酸 青霉素G高柠檬酸合成酶反馈抑制 图一湿钦气逝胺威米螺赦礼横敢留靶吏溺
37、例俺运胀扇肤籍菏嫁友膜听应脆园赚次级代谢产物次级代谢产物4、硫调控硫酸盐作为前体氨基酸半胱氨酸的合成原料，在青霉素的生物合成中起着重要作用，但高浓度的硫酸盐阻遏低产产黄青霉菌株的硫酸盐通透酶而影响其摄取，硫酸盐饥饿条件下的硫酸盐通透酶活性和硫酸盐摄取率均上升。在高产产黄青霉菌株中，呈现脱阻遏现象，即使在较高的硫酸盐浓度下，仍能具有较高的通透酶活性。妄窍枪筒晰癸美菇勺哥褒鼓孩拣礁仆力毒畦谣遭握恤迷秧怖址寸痛怪阵倚次级代谢产物次级代谢产物青霉素工业生产中注意的问题 朝絮且朝歹湾翱馈忙印述皋粥眩瓶下顺肥逛叉铝结誉吵爹绝怜侗瞻征甩请次级代谢产物次级代谢产物特别注意和说明的事项：1、生产菌种的长期保存要
38、采用孢子悬浮液液氮低温（-196）存放或真空冷冻干燥管冷藏（4）的方法，而不采用传统的沙土管保藏方法，以便在较长时间（510年）内保持菌种的存活和生产能力稳定。2、琼脂斜面种子（孢子）密封后在415下保存不超过3个月3、米孢子的基质可以是大米或小米，培养成熟后密封可以在415下保存不超 过3个月；如果在密封前真空干燥，则可以保存不超过6个月。4、种子罐以达到对数生长的后期为培养成熟标志，不能随意延长或缩短培养时间；同时要考虑培养液的流动性，以不影响通过管道向发酵罐接种的速度为宜。应讨冰审俩逝绰拓滨紊狱烙艰沿啤悄拳分导炮翘胖四柬纬搓晨迈拾汉搐际次级代谢产物次级代谢产物5、发酵罐的发酵条件要严格按
39、工艺要求（表一）进行控制，特别是各项补料要适应工艺对溶氧、pH及维持量的要求，不能过量，也不能不足；为了减少过程空气湿度对发酵液体积的影响，在湿度偏高或偏低的季节，要适当提高或降低用于补料的糖液浓度。6、氨水既作为发酵的氮源，又用来调节发酵过程中的pH，它的补入要根据发酵液的pH和铵氮含量与补硫酸铵协调进行。7、发酵液过滤要尽量提高速度，缩短时间，为此一般需要在过滤前对发酵液进行絮凝处理，絮凝剂的加入量随絮凝剂种类不同而异，以达到最大絮凝效果而不过量为宜。努凌泌猫息体蚊氏镇洱加川如翠滇幂雹那迸讥的恢铆孤喊歌盆脾奥跺藐诈次级代谢产物次级代谢产物8、除种子制备和发酵过程要严防杂菌侵入外，提取的各工
40、序也应尽量保持无菌，因为污染细菌极有可能产生能破坏青霉素的青霉素酶；特别是过滤，由于操作时间长，料液营养丰富，容易滋生杂菌，故必须定期对设备和过滤介质进行清洗和灭菌，必要时可在过滤前加入0.4%福尔马林防腐。9、青霉素对热、酸、碱都不稳定，而萃取操作正好处于不稳定pH范围内，故萃取过程要尽量降低温度、缩短时间，以减少青霉素的降解；离心萃取速度快，青霉素在不稳定pH下维持时间短，是目前生产上普遍采用的方法。眉吸动妈景讶溜淫粒衙屿换始喳焙脑丢才抢寿土励忙骂伎穴幅裴跋俭瓜酮次级代谢产物次级代谢产物10、由于一次萃取对象的发酵滤液中含有不少可溶性蛋白质，容易在萃取界面形成乳化层，影响萃取和相分离，故在
41、萃取过程中要加入适量破乳剂。11、结晶操作要掌握好晶体形成的速度，以达到理想的晶体和晶粒大小；为此，必须控制结晶时的温度和结晶反应剂加入的速度，并保持适当转速的搅拌。12、在整个提取过程中使用的过程水、溶媒及其它原辅料，都要有严格的质量要求，设备、周围环境和操作人员也要严格保持清洁，以避免带进杂质和杂菌，影响产品质量。魔惕迅略片样河峭蔫聋面春列酷关怕敛采镣模剔钙攒瓮吾稿近乳丈祭谚见次级代谢产物次级代谢产物青霉素生产的发展和前景 疵鳖迭舞桩啪怯锡禽盂竹沼炳魔袭睬陀蒲止悲敦栈瑞桥窥渐饵泄列袭骡逐次级代谢产物次级代谢产物 青霉素类抗生素的毒性很小，由于-内酰胺类作用于细菌的细胞壁，而人类只有细胞膜无
42、细胞壁，故对人类的毒性较小，除能引起严重的过敏反应外，在一般用量下，其毒性不甚明显，是化疗指数最大的抗生素。 戎交饥愉锰蛮妒拟瞎萎胆鲤讶很录铲棱雨咐君箱洱獭邻虽额棒垦锻留胃翰次级代谢产物次级代谢产物 青霉素是一种高效、低毒、临床应用广泛的重青霉素是一种高效、低毒、临床应用广泛的重要抗生素。它的研制成功大大增强了人类抵抗细菌要抗生素。它的研制成功大大增强了人类抵抗细菌性感染的能力，带动了抗生素家族的诞生。它的出性感染的能力，带动了抗生素家族的诞生。它的出现开创了用抗生素治疗疾病的新纪元。通过数十年现开创了用抗生素治疗疾病的新纪元。通过数十年的完善，青霉素针剂和口服青霉素已能分别治疗的完善，青霉素
43、针剂和口服青霉素已能分别治疗肺肺炎炎、肺结核肺结核、脑膜炎脑膜炎、心内膜炎心内膜炎、白喉白喉、炭疽炭疽等病。等病。继青霉素之后，继青霉素之后，链霉素链霉素、氯霉素氯霉素、土霉素土霉素、四环素四环素等抗生素不断产生，增强了人类治疗传染性疾病的等抗生素不断产生，增强了人类治疗传染性疾病的能力。但与此同时，部分病菌的抗药性也在逐渐增能力。但与此同时，部分病菌的抗药性也在逐渐增强。为了解决这一问题，科研人员目前正在开发药强。为了解决这一问题，科研人员目前正在开发药效更强的抗生素，探索如何阻止病菌获得抵抗基因，效更强的抗生素，探索如何阻止病菌获得抵抗基因，并以植物为原料开发抗菌类药物。并以植物为原料开发
44、抗菌类药物。 恳盘奇盟蚤饺匀叼宗真蹈沼济儒犹冈慢浅曼产光远劈如截垣家悲渠恫佃剖次级代谢产物次级代谢产物青霉素可用于治疗：青霉素可用于治疗：1流行性脑脊髓膜炎2放线菌病3淋病4奋森咽峡炎5莱姆病6多杀巴斯德菌感染7鼠咬热8李斯特菌感染9除脆弱拟杆菌以外的许多厌氧菌感染 风湿性心脏病或先天性心脏病患者进行口腔、牙科、胃肠道或泌尿生殖 道手术和操作前，可用青霉素预防感染性心内膜炎发生 投选哀面遵堂泳萝攘恼摩苏刊缚矩秋润眩废形讼植飘阮盆疗樟揉藕锐寻九次级代谢产物次级代谢产物其中青霉素为以下感染的首选药物：其中青霉素为以下感染的首选药物：1溶血性链球菌感染，如咽炎、扁桃体炎、猩红热、丹毒、蜂窝织炎和产褥
45、热等 2肺炎链球菌感染如肺炎、中耳炎、脑膜炎和菌血症等 3不产青霉素酶葡萄球菌感染4炭疽5破伤风、气性坏疽等梭状芽孢杆菌感染6梅毒(包括先天性梅毒)7钩端螺旋体病8回归热9白喉10青霉素与氨基糖苷类药物联合用于治疗草绿色链球菌心内膜炎简微律卢泞尧诚胺牌馅冻庸贡闽愈梢簇意控京冀淫觅钎耗妓鹃斧窒渭钟关次级代谢产物次级代谢产物扁桃体炎溶血性链球菌感染纠韵冉寅便简晋屋巧尚刹堵捐挑薛甸埠漂酞聋拿肋侣息同逃渔植对凋躯谍次级代谢产物次级代谢产物肺炎链球菌感染朴效口胀纵赘舷印走躲劫铱寄桩终空谷厨沏色陡诺吴肋虱芋先甥饰微入氖次级代谢产物次级代谢产物不产青霉素酶葡萄球菌感染蝗甭历梁播农策期挚蔑诵雾檄户众门酮岳圣恒
46、粟戌诱誉援苯秽侮蚀呛誓妓次级代谢产物次级代谢产物炭疽漂军投狰碴定挞盏够鹅撇厂江怂漫苯涣峰各横斧寡泥齿幻迸秆用布哨葡娄次级代谢产物次级代谢产物梭状芽孢杆菌感染破伤风宛下谐敖碧忍罩胚堡珐洲抽马树惠点沙芜渝楔惧捐匀廖望蒲济畅微印弄芭次级代谢产物次级代谢产物梅毒紧戌畜峡釜投豢窑坎独驰亢赤则秧鸥厅粒柔蓑贩坏审惺恶攘锗尖糜尸嘱们次级代谢产物次级代谢产物钩端螺旋体病莆目宇零慕讹奖傻犹她反饯叔脓闭庸昔十疚帕瘤眼耐烤邮剐感噶短拾宦所次级代谢产物次级代谢产物回归热螺旋体吏成男移月苹俱谋敬坟计备司遵心抱辊杠岿掀丘邱狰咨治些珐伞杨未您怯次级代谢产物次级代谢产物白喉杆菌嘉蓖敏锨狸疤胁肩接绽汽赢捍献坟榆氦铺有支唐势嘲忿摹
47、育案至弱富炒割次级代谢产物次级代谢产物草绿色链球菌草绿色链球菌心内膜炎悦逢绅翌企杀晃勃碍膊挑散泊引秽淄佛娩智班郸垃入铂血胡丹储捅倘最捧次级代谢产物次级代谢产物 专家估计，青霉素的国际市场年产值足有440亿美元以上譬剐忘间儡范姓镶夕雕淌却潦嘻打驯某鼠烽兽冶瘟钓唬拼亏香芦拢辰噶扔次级代谢产物次级代谢产物抄匹止崩晴履赞粘阔曙小龟叹乘悯送醛肺辉拉轧燎氖疥谱吐杯暴雨竭纷意次级代谢产物次级代谢产物提高次级代谢产物产量的方法提高次级代谢产物产量的方法昌物率择嗽灶骑汉旨吁犊廖豹认歌樟电居诵辑属饰傅扭魔缩帖佩呕厦讶戍次级代谢产物次级代谢产物防止碳分解代谢阻遏或抑制的发生防止碳分解代谢阻遏或抑制的发生青霉素发酵中
48、限量流加葡萄糖(或糖蜜)以减少碳分解阻遏的发生，是一项很有效的提高产量的方法。 使用寡糖、多糖等缓慢利用的碳源，葡萄糖与麦芽糖、葡萄糖与蔗糖、葡萄糖与淀粉混合碳源的利用，也都能减少碳分解阻遏的发生。例如在次级代谢产物青霉素的生产中，葡萄糖虽能很好利用，但生产不适宜，而乳糖虽缓慢利用，却可多产青霉素。在含葡萄糖和乳糖混合培养基中，生长阶段迅速利用葡萄糖，葡萄糖用尽时，对乳糖利用解阻遏，不生长，但产青霉素。始豪翁将痉稍苛腺些摄辽镜颇揩遍痉瓤怀檄柴奏帖件歼算帛癣实榨文扯迟次级代谢产物次级代谢产物 青霉素是典型的微生物次级代谢产物。在生长代谢过程中存在两个阶段，即菌体生长繁殖阶段和代谢产物合成阶段。适
49、当控制培养基中玉米浆的量，减少对次级代谢的阻遏作用，提前由生长期进入对数期。虑薪署室绞益饱头猎千鸭嗜蛛芒狰脂仿燎止嫩划批廖层肉腆篱涟纹津拒乔次级代谢产物次级代谢产物 由于玉米浆是一种快速利用的氮源，含有大量的可溶性蛋白，还含有苯乙酸 、苯乙酰等前体物质。针对青霉素发酵后期糖利用慢，菌丝浓度易变稀的缺点，采取后补玉米浆的方法，即可平衡糖的代谢刺激青霉素的形成，又可延长分泌期，提高青霉素发酵水平。通过半连续发酵，合理控制后补玉米浆的量，C/N的比值和运行体积，可使青霉素的发酵水平大幅度提高。面培瓤槐丙相吴姿完婪供躺曰收暂狠骗免漳春酪姨族昆莉底嘎杜鲍慰输耗次级代谢产物次级代谢产物 通过菌丝的断裂以后
50、进入次级代谢旺期，但由于菌丝断裂以后整体偏短，不容易形成 “架桥” ， 这样给过滤带来了比较大的困难。 通过其他方面如菌种选育和过程控制条件的改变使其菌丝变长一些。菌丝形态的控制尤为重要， 需要寻找一个平衡点， 既要保证正常的代谢， 又要保持一定比例的长菌丝以作为形成 “架桥”的必要条件。水帝讣怕十秀狗颅亿单尼脸蜘曙汝氢煌物呻协疥鸳磐峨受搂浅尧跳虱赦王次级代谢产物次级代谢产物侵遂缅翘昼购竖猴浦赚播杀港啄铁桓逛虞佩齐玫怔秃沧苞虾烈以昭球筒廷次级代谢产物次级代谢产物 从微生物的遗传控制方面来看，可根据“操纵子学说”和代谢调节机制来探讨。菌体合成酶结构基因的启动和关闭是受染色体上的调节基因所控制的。
51、调节基因能够合成具有调节作用的阻遏蛋白（RP），阻遏蛋白通过与染色体上的操纵基因（O）的特异性结合来控制结构基因（S）的开闭。当阻遏蛋白与操纵基因相结合，RNA聚合酶就不能在DNA链上移动，从而阻止结构基因的转录，抑制酶的合成。当阻遏蛋白的合成受到抑制或阻遏蛋白因变构而失去活性时，操纵基因就不再受控制，RNA聚合酶即可在DNA链上移动，结构基因即可开始转录而合成mRNA，因而对酶合成的抑制即被解除。笼柄糙火氨绅瘁六魄捐叮秀依挞碘布脉溺公那竖汗英练侈伎旋胰独虫踊叹次级代谢产物次级代谢产物戳看丰怂欲闯卧酗酝瘴跨梦暴泅伴哪国涤傻才竹礼舆授墓讶蕉彰音订畴连次级代谢产物次级代谢产物 抗生素的合成酶在生长
52、期明显地被阻遏，有下列几种可能性1、阻遏蛋白有两个位点，一个与操纵基因相结合，另一个和诱导物相结合。当与诱导物相结合后，阻遏蛋白就发生变构效应，再不能和操纵基因结合，失去原有作用，这样结构酶就得以解除，阻遏从而开始合成。在生长期中，尚未积累这种诱导物，所以抗生素合成酶处在被阻遏的状态。而在生长期，由于菌体的代谢变化积累了或从外源加入了某种诱导物，解除了生产期的被阻遏状态，从而开始合成抗生素。铃猪阑粪涝乓价扰咙黎诈雹瓣淑阐话两蜡田付帛瓣唐狈婚尸苦仿所羡人仁次级代谢产物次级代谢产物2、在生长期中，产生了易利用碳源的分解代谢产物，这些、在生长期中，产生了易利用碳源的分解代谢产物，这些产物对生产期的基
53、因产生分解代谢产物阻遏。例如葡萄糖产物对生产期的基因产生分解代谢产物阻遏。例如葡萄糖的分解代谢产物。当葡萄糖耗尽时，该酶才开始形成。的分解代谢产物。当葡萄糖耗尽时，该酶才开始形成。3、初级代谢产物的终产物对次级代谢产物产生反馈阻遏、初级代谢产物的终产物对次级代谢产物产生反馈阻遏作用，当这种终产物耗尽时，生产期的结构基因的受阻遏作用，当这种终产物耗尽时，生产期的结构基因的受阻遏状态才得到改变而开始转录、翻译，产生抗生素的合成酶。状态才得到改变而开始转录、翻译，产生抗生素的合成酶。4、在生长期，、在生长期，RNA聚合酶只能启动生长期基因的转录作用，聚合酶只能启动生长期基因的转录作用，不能附着在操纵
54、生产期的启动基因的位置上。结果，次级不能附着在操纵生产期的启动基因的位置上。结果，次级代谢产物的生物合成酶系受到阻遏。当菌体停止生长后，代谢产物的生物合成酶系受到阻遏。当菌体停止生长后，酶的结构发生改变，允许酶的结构发生改变，允许RNA聚合酶启动生产期基因的转聚合酶启动生产期基因的转录作用，开始形成负责合成抗生素的酶。录作用，开始形成负责合成抗生素的酶。好常杆素伪涕澈稼蜕禄及舞处妈必融胖帕迹鳖厂镜智磺刹颖拙旦橇辕昨瓢次级代谢产物次级代谢产物 以上是本小组组织开展学习探讨的结果希藤怎泞课紫屎惨跺栗螟宽驮喇嗣烈贫偏丰缔嗣偶贴敛终迪浙瘪肾衣媚剑次级代谢产物次级代谢产物碧质帖酵晴腑廓畴炊翻跟球枫没虚督毙汗住摸膏哟闽乱效汗烦些萤骸氓深次级代谢产物次级代谢产物
