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1、激素及其作用机制激素及其作用机制第第七七章章1 1高级课件高级课件激素的定义激素的定义激素是内分泌腺以及具有内分泌功能的激素是内分泌腺以及具有内分泌功能的一些组织所产生的微量一些组织所产生的微量化学信息分子化学信息分子。它们被释放到细胞外，通过扩散或被血它们被释放到细胞外，通过扩散或被血液运输到作用的细胞和器官，从而液运输到作用的细胞和器官，从而调节调节靶点靶点代谢，并通过反馈调节以适应机体代谢，并通过反馈调节以适应机体内环境的变化。内环境的变化。2 2高级课件高级课件激素的特性激素的特性合成可调控性合成可调控性作用特异性作用特异性作用的微量性作用的微量性在机体内的合成速度及合成量是受机体的内
2、外环境改变而调控的。激素由特定的组织、特定的细胞合成，合成后储存于特定部位，而不是直接就释放到机体周围或体液中,而且一种或是一类激素的合成是可以受到另一种或一类激素的调控。一种激素只专一性地使一类或一种细胞产生特定的生理效应。激素的作用因靶细胞存在有特异性识别和结合激素的受体来实现的。靶细胞产生生理效应所需激素的量少，一方面是作用的特异性，另一方面是激素与其结合的受体的亲和力极高，再则通过级联放大机制扩增信息强度3 3高级课件高级课件激素分泌的可控性激素分泌的可控性作用通过中间介质作用通过中间介质作用作用“快反应快反应”和和“慢反应慢反应”脱敏作用脱敏作用微量性分泌的严谨性（一种或一类激素的分
3、泌，受到机体、生理状态、机体内外环境因素改变的调控。此外，也受到另一种或另一类激素的调控）生化反应和多个相关分子的介导，信息的级联放大激素作用靶细胞后发挥生理效应的时间激素长时间作用靶细胞时，靶细胞会产生一种降低其自身对激素应答强度的倾向4 4高级课件高级课件激素的化学本质和分类激素的化学本质和分类依据化学本质分类：依据化学本质分类：氨基酸衍生物类氨基酸衍生物类( (甲状腺分泌的甲状腺素、肾上腺髓质甲状腺分泌的甲状腺素、肾上腺髓质分泌的肾上腺激素等分泌的肾上腺激素等) )蛋白质多肽类蛋白质多肽类( (垂体前叶、中叶及后叶等分泌）垂体前叶、中叶及后叶等分泌）甾体类（甾体类（性腺性腺 、肾上腺皮质
4、分泌的，以环戊烷多氢菲为、肾上腺皮质分泌的，以环戊烷多氢菲为母体的一类激素）母体的一类激素）脂肪酸衍生物类（脂肪酸衍生物类（以前列腺素为代表，含有一个环戊烷以前列腺素为代表，含有一个环戊烷及两个脂肪酸侧链的二十碳脂肪酸）及两个脂肪酸侧链的二十碳脂肪酸）气体分子气体分子：NONO、COCO6 6高级课件高级课件脂溶性和水溶性激素的性质脂溶性和水溶性激素的性质特征特征脂溶性激素脂溶性激素水溶性激素水溶性激素合成后储存合成后储存少见少见（甲状腺素除外）（甲状腺素除外）储存储存结合蛋白结合蛋白总是总是少见少见半衰期半衰期长长 短短受体受体细胞浆或细胞核细胞浆或细胞核细胞膜细胞膜作用机制作用机制直接作用
5、于细胞核直接作用于细胞核通过第二信使通过第二信使7 7高级课件高级课件作用距离作用距离内分泌激素内分泌激素 距离远，大多数属于这类，内分泌细胞将激素分泌到胞外，通过距离远，大多数属于这类，内分泌细胞将激素分泌到胞外，通过体液循环作用于远距离的组织、器官和细胞。体液循环作用于远距离的组织、器官和细胞。旁分泌激素旁分泌激素 只作用于临近的靶细胞只作用于临近的靶细胞自分泌激素自分泌激素 作用于分泌细胞自身，自身的自我调节。作用于分泌细胞自身，自身的自我调节。8 8高级课件高级课件激素的作用机制与受体激素的作用机制与受体9 9高级课件高级课件受体的定义受体的定义是是细细胞胞组组成成的的一一类类生生物物
6、大大分分子子，能能识识别别并并特特异异性性地地与与有有生生物物活活性性的的化化学学信信号号物物质质结结合合，从从而而引引发发细细胞胞内内一一系系列列生生化化反反应应，最最终终导导致致该该细细胞胞产产生生特特定定生生物物效效应应。从从化化学学本本质质上上看看，受受体体主主要要是是蛋白质蛋白质，特别是糖蛋白，还有一些糖脂等。，特别是糖蛋白，还有一些糖脂等。 1010高级课件高级课件能与受体呈特异性结合的生物活性分子则称能与受体呈特异性结合的生物活性分子则称配体配体(ligand)(ligand)。 配体与受体结合后产生生物效应，这种配配体与受体结合后产生生物效应，这种配体称为激动剂（体称为激动剂（
7、agonistagonist）。）。 能和受体结合，但不能产生生物学效应，这能和受体结合，但不能产生生物学效应，这种配体叫做拮抗剂（种配体叫做拮抗剂（antagonistantagonist）。）。高级课件高级课件受体功能受体功能能识别自己特异的信号物质能识别自己特异的信号物质- -配体。配体。把识别和接受的信号准确无误地放大把识别和接受的信号准确无误地放大并传递到细胞内部，启动一系列细胞并传递到细胞内部，启动一系列细胞内信号级联反应，最后导致特定的细内信号级联反应，最后导致特定的细胞效应。胞效应。离子键、氢键、范德华力、疏水作用。离子键、氢键、范德华力、疏水作用。受体和配体结合的化学键受体和
8、配体结合的化学键高级课件高级课件受体受体- -配体结合的特点配体结合的特点配体浓度配体浓度受受体体饱饱和和度度（）配体受体结合曲线配体受体结合曲线饱和性饱和性高亲和性高亲和性专一性专一性可逆性可逆性产生强大的生物学效应。产生强大的生物学效应。体外重组受体的功能再现体外重组受体的功能再现1313高级课件高级课件受体的分类受体的分类细胞膜受体：配体为亲水性生物大细胞膜受体：配体为亲水性生物大分子，如细胞因子、蛋白多多肽类分子，如细胞因子、蛋白多多肽类等。等。细胞内受体：脂溶性的甾体类激素、细胞内受体：脂溶性的甾体类激素、甲状腺素和维甲酸等。甲状腺素和维甲酸等。1414高级课件高级课件细胞膜受体细胞
9、膜受体1.G 1.G 蛋白偶联受体蛋白偶联受体(G-protein coupled receptors, GPCRs)(G-protein coupled receptors, GPCRs)又称七个跨膜又称七个跨膜 螺旋受体螺旋受体/ /蛇型受体蛇型受体(serpentine (serpentine receptor)receptor)G G蛋白偶联受体的结构蛋白偶联受体的结构矩型代表矩型代表 - -螺旋，螺旋， N N端被糖基化，端被糖基化，C C端的半胱氨酸被棕榈酰化。端的半胱氨酸被棕榈酰化。高级课件高级课件 G G蛋白蛋白(guanylate binding protein)(guany
10、late binding protein)是是一一类类和和GTPGTP或或GDPGDP相相结结合合、位位于于细细胞胞膜膜胞胞浆浆面面的的外外周周蛋蛋白白，由由 、 、 三三个个亚基组成。亚基组成。有两种构象：非活化型；活化型有两种构象：非活化型；活化型1616高级课件高级课件信息传递过程中的蛋白信息传递过程中的蛋白家族家族主要亚型主要亚型效应分子功能效应分子功能GsGsGsGs刺激腺苷环化酶和刺激腺苷环化酶和CaCa2+2+通道通道GiGiG Gilil、G Gi2i2抑制腺苷环化酶抑制腺苷环化酶GqGqGqGq、G G1111激活磷脂酶激活磷脂酶C-C-G G1212G G1212、G G1
11、313刺激刺激/ /抑制抑制NaNa+ +/H/H+ +交换交换高级课件高级课件2 2 离子通道受体离子通道受体烟碱样乙酰胆碱受体的分子结构烟碱样乙酰胆碱受体的分子结构1818高级课件高级课件3 3 具有内酶活性的受体具有内酶活性的受体结构：结构：细胞外与配体的结合区、细胞内部具有激细胞外与配体的结合区、细胞内部具有激酶活性的结构区、连接两个部分的跨膜结酶活性的结构区、连接两个部分的跨膜结构区。构区。1919高级课件高级课件3 3 具有内酶活性的受体具有内酶活性的受体受体酪氨酸受体激酶受体酪氨酸受体激酶(PTKs)(PTKs)结构：细胞外与配体的结合区、结构：细胞外与配体的结合区、细胞内部细胞
12、内部具有酪氨酸蛋白激酶活性、具有酪氨酸蛋白激酶活性、连接两个部分连接两个部分的跨膜结构区。的跨膜结构区。2020高级课件高级课件信息传导信息传导：1 1 磷酸化下游靶分子。磷酸化下游靶分子。2 2 重建包含特异性识别磷酸化残基的蛋白质重建包含特异性识别磷酸化残基的蛋白质的信号复合物。的信号复合物。作用机制作用机制：没有配体没有配体-受体是单体受体是单体有有 配配 体体-受体是多聚体受体是多聚体高级课件高级课件丝氨酸丝氨酸/ /苏氨酸受体激酶苏氨酸受体激酶3 3 具有内酶活性的受体具有内酶活性的受体与酪氨酸受体激酶区别：与酪氨酸受体激酶区别： 将将ATPATP分子的分子的磷酸转移到靶蛋白或磷酸转
13、移到靶蛋白或靶酶分子的丝氨酸靶酶分子的丝氨酸/ /苏氨酸苏氨酸残基上。残基上。2222高级课件高级课件tyrosinethreonineserine高级课件高级课件受体鸟苷酸环化酶系统受体鸟苷酸环化酶系统3 3 具有内酶活性的受体具有内酶活性的受体胞外胞外胞胞内内膜受体膜受体可溶性受体可溶性受体PKHPKH GC GCGCGC 具有鸟苷酸环化酶活性的受体结构具有鸟苷酸环化酶活性的受体结构 PKHPKH：激酶样结构域：激酶样结构域 GCGC： 鸟苷酸环化酶结构域鸟苷酸环化酶结构域2424高级课件高级课件受体一氧化氮合酶系统受体一氧化氮合酶系统3 3 具有内酶活性的受体具有内酶活性的受体瓜氨酸瓜氨
14、酸精氨酸精氨酸2525高级课件高级课件4 4 与酪氨酸酶活性相关的受体与酪氨酸酶活性相关的受体干扰素诱导干扰素诱导JAKJAK、STATSTAT复复合体合体核内转移及核内转移及调节基因转调节基因转录机制录机制2626高级课件高级课件1 1 通过第二信使介导的信号传导通过第二信使介导的信号传导细胞膜受体作用机制细胞膜受体作用机制2 2 通过相关激酶的信号转导通过相关激酶的信号转导4 4 靶细胞对配体信号的影响靶细胞对配体信号的影响3 3 有丝分裂原激活蛋白激酶的信号转导有丝分裂原激活蛋白激酶的信号转导2727高级课件高级课件1 1 通过第二信使介导的信息传导通过第二信使介导的信息传导第二信使第二
15、信使Second messagerSecond messager在细胞内传递信息的小分子化合在细胞内传递信息的小分子化合物称为第二信使。物称为第二信使。第一信使第一信使first messagerfirst messager由细胞分泌的调解细胞生命活动的由细胞分泌的调解细胞生命活动的化学物质统称为细胞间信息物质，化学物质统称为细胞间信息物质，又称为第一信使。又称为第一信使。包括：包括：cAMPcAMP、cGMPcGMP，IPIP3 3，CaCa2+2+，DAGDAG，CerCer，花生四烯酸，花生四烯酸，NONO2828高级课件高级课件RHACGDPGTP腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶ACATPcA
16、MP1.1 1.1 通过通过G G蛋白偶联产生的第二信使蛋白偶联产生的第二信使 1.1.1 1.1.1 腺苷酸环化酶系统腺苷酸环化酶系统1 1 通过第二信使介导的信息传导通过第二信使介导的信息传导2929高级课件高级课件cAMPATPACPPiAMPPDEH2O磷酸二酯酶磷酸二酯酶(phosphodiesterase, PDE)腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶(adenylate cyclase,AC)3030高级课件高级课件腺苷酸环化酶系统腺苷酸环化酶系统组成组成胞外信息分子，受体，胞外信息分子，受体，G G蛋白，腺苷酸环化蛋白，腺苷酸环化酶酶 (adenylate cyclase(adenylat
17、e cyclase，AC)AC)， cAMPcAMP，蛋白激，蛋白激酶酶A(protein kinase AA(protein kinase A，PKA)PKA)。细胞外信号分子：细胞外信号分子：肽类，蛋白质与儿茶酚胺类激素肽类，蛋白质与儿茶酚胺类激素。3131高级课件高级课件cAMPcAMP的作用机理的作用机理PKAPKA的激活的激活R R 调节亚基调节亚基 C C 催化亚基催化亚基3232高级课件高级课件R RR R（cAMP-dependent protein kinasecAMP-dependent protein kinase，PKAPKA）R R： 调节亚基调节亚基C C： 催化亚
18、基催化亚基cAMPcAMP蛋白激酶蛋白激酶A A3333高级课件高级课件蛋白激酶的作用蛋白激酶的作用 调节酶的活性调节酶的活性通过对效应蛋白的磷酸化作用，实通过对效应蛋白的磷酸化作用，实现其调节功能。现其调节功能。糖原合酶经过磷酸化后抑制；糖原合酶经过磷酸化后抑制；磷酸化酶激活后活性增强。磷酸化酶激活后活性增强。3434高级课件高级课件腺苷环化酶腺苷环化酶 （无活性）（无活性）腺苷环化酶（有活性）腺苷环化酶（有活性） 激素（胰高血糖素、肾上腺素等）激素（胰高血糖素、肾上腺素等）+ + 受体受体 ATP ATP cAMP cAMP PKAPKA( (无活性无活性) ) 磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶
19、糖原合酶糖原合酶 糖原合酶糖原合酶-P -P PKAPKA( (有活性有活性) ) 磷酸化酶磷酸化酶b b 磷酸化酶磷酸化酶a-P a-P 磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶-P -P Pi 磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶-1 -1 Pi Pi 磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶-1 -1 磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶-1 -1 磷蛋白磷酸酶抑制剂磷蛋白磷酸酶抑制剂-P -P 磷蛋白磷酸酶抑制剂磷蛋白磷酸酶抑制剂 PKAPKA（有活性）（有活性） 3535高级课件高级课件（2）调节其它功能蛋白质的磷酸化）调节其它功能蛋白质的磷酸化(3)(3)对基因表达的调节作用对基因表达的调节作用高级课件高级课件1.1.2 1.1.2 磷
20、脂酰肌醇系统磷脂酰肌醇系统组成组成胞外信息分子，受体，胞外信息分子，受体， G G蛋白蛋白 (Gp)(Gp)蛋白激酶蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)C(protein kinase C, PKC)磷脂酶磷脂酶C(phospholipase C, PLC)C(phospholipase C, PLC)甘油二脂甘油二脂(diacylglycerol, DAG)(diacylglycerol, DAG)三磷酸肌醇三磷酸肌醇( inositol 1, 4, 5 triphosphate, IP( inositol 1, 4, 5 triphosphate, IP3 3 ) )磷
21、脂酰肌醇磷脂酰肌醇-4,5-4,5-二磷酸（二磷酸（PIP2PIP2）3737高级课件高级课件(1) DAG(1) DAG，IPIP3 3的生物合成和功能的生物合成和功能3838高级课件高级课件 DAGDAG，IPIP3 3 的的 功功 能能DAGDAG：在磷脂酰丝氨酸和：在磷脂酰丝氨酸和CaCa2+2+协同下激活协同下激活PKCPKC。IPIP3 3 ：与内质网和肌浆网上的受体结合，：与内质网和肌浆网上的受体结合，促使细胞内促使细胞内 CaCa2+2+释放。释放。3939高级课件高级课件PKC PKC 的结构的结构C C1 1：富含：富含 CysCys，DAGDAG结合部位结合部位C C2
22、2：CaCa2+2+ 结合部位结合部位调节域调节域C C3 3：ATP ATP 结合部位结合部位C C4 4：结合底物并进行磷酸化转移的场所：结合底物并进行磷酸化转移的场所 催化域催化域 调节域调节域 催化域催化域C C1 1C C2 2C C3 3C C4 4 ， ， 4040高级课件高级课件CaCa2+2+钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径( Ca( Ca2+2+ CaMCaM激酶途径激酶途径 ) )1.2 1.2 第二信使第二信使- -钙离子钙离子4343高级课件高级课件cGMP-cGMP-蛋白激酶蛋白激酶G G途径途径受体，鸟苷酸环化酶受体，鸟苷酸环化酶(guanyl
23、ate cyclase, GC)(guanylate cyclase, GC)，cGMP, cGMP, 蛋白激酶蛋白激酶G (protein kinase GG (protein kinase G，PKG)PKG)组成组成cGMPcGMP的合成和降解的合成和降解 GTPGTPG GMgMg2+2+PPiPPicGMPcGMP 磷酸二酯酶磷酸二酯酶H H2 2O OCaCa2+ 2+ 或或 MgMg2+2+5 5 - GMP- GMP1.3 1.3 第二信使第二信使- -环核苷酸环核苷酸4444高级课件高级课件使有关蛋白或酶类的丝、苏氨酸残基磷酸化使有关蛋白或酶类的丝、苏氨酸残基磷酸化PKGPK
24、G的功能的功能NONOGCGCPKGPKG 蛋白质磷酸化蛋白质磷酸化GCGCGTPGTPcGMPcGMP激素激素R R胞胞 膜膜* * 生理效应：如心钠素、生理效应：如心钠素、NONO舒张血管平滑肌。舒张血管平滑肌。4545高级课件高级课件1.4 第二信使-NO系统4646高级课件高级课件2 2 通过相关激酶的信号传导通过相关激酶的信号传导2.1 2.1 酪氨酸受体激酶酪氨酸受体激酶2.2 2.2 丝氨酸丝氨酸/ /苏氨酸受体激酶苏氨酸受体激酶2.3 2.3 氨基酸激酶信号传导的级联放大氨基酸激酶信号传导的级联放大4747高级课件高级课件A Ras-Raf-MAPA Ras-Raf-MAP激酶
25、途径激酶途径B B 磷脂酶磷脂酶C-C- 2.1 2.1 酪氨酸受体激酶酪氨酸受体激酶（protein tyrosine kinase,PTKprotein tyrosine kinase,PTK）4848高级课件高级课件2.2 2.2 丝氨酸丝氨酸/ /苏氨酸受体激酶苏氨酸受体激酶激活后激活了丝氨酸激活后激活了丝氨酸/ /苏氨酸激酶活性，苏氨酸激酶活性，并通过并通过Raf-MAPRaf-MAP系统进行传导。系统进行传导。4949高级课件高级课件3 3 有丝分裂原激活蛋白激酶的信号转导有丝分裂原激活蛋白激酶的信号转导RafRaf蛋白家族蛋白家族mitogen activated protein
26、 kinase kinase kinasemitogen activated protein kinase kinase kinase有丝分裂原活化蛋白的激酶有丝分裂原活化蛋白的激酶MAPKMAPK蛋白家族蛋白家族RasRas蛋白家族蛋白家族5050高级课件高级课件 细胞外信号细胞外信号EGFEGF、PDGFPDGF等等具具PTKPTK活性的受体活性的受体GRBGRB2 2 P PSOSSOS P PRas-GTPRas-GTP P PRafRaf调节其他蛋白活性调节其他蛋白活性MAPKKMAPKKMAPKMAPK P P P P P P细细胞胞核核反式作用因子反式作用因子调控基因表达调控基因
27、表达细细胞胞膜膜二聚化二聚化受体型受体型TPK-Ras-MAPKTPK-Ras-MAPK信息转导途径信息转导途径5151高级课件高级课件细胞内受体作用机制细胞内受体作用机制胞内受体胞内受体 核内受体核内受体 胞浆内受体胞浆内受体配体配体类固醇激素类固醇激素甲状腺激素甲状腺激素5353高级课件高级课件激素调节元件激素调节元件配体配体- -受体二元复合物识别并结合到受体二元复合物识别并结合到特定的特定的DNADNA顺序，从而诱导基因转录顺序，从而诱导基因转录活性，即受体本身就是一种转录调活性，即受体本身就是一种转录调节因子。被激素活化的受体结合的节因子。被激素活化的受体结合的DNADNA序列，即激
28、素调节元件序列，即激素调节元件（hormon hormon regulatory elememts,HREregulatory elememts,HRE）。）。5454高级课件高级课件类固醇激素与甲状腺素通过胞内类固醇激素与甲状腺素通过胞内受体调节生理过程受体调节生理过程5555高级课件高级课件激素受体的功能区域激素受体的功能区域DNADNA结合区结合区核定位序列核定位序列激素结合区激素结合区受体调节区受体调节区5656高级课件高级课件练习题练习题概念概念激素、第二信使、受体、激素、第二信使、受体、G G蛋白偶联受蛋白偶联受体、体、RasRas蛋白、蛋白、RafRaf蛋白蛋白问答题问答题激素的特性？激素的特性？激素化学本质及性质？激素化学本质及性质？受体和配体结合的特性？受体和配体结合的特性？G G蛋白介导腺苷酸环化酶系统及磷脂酰蛋白介导腺苷酸环化酶系统及磷脂酰肌醇系统作用模式？肌醇系统作用模式？5757高级课件高级课件5858高级课件高级课件
