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1、BNP与与心血管病心血管病 1历史沿革历史沿革五十年代中实验研究：心脏是内分泌器官五十年代中实验研究：心脏是内分泌器官Kisch等：在豚鼠心房内发现分泌颗粒等：在豚鼠心房内发现分泌颗粒Henry等：球囊牵张狗左房后尿量等：球囊牵张狗左房后尿量de Bold等：给大鼠注射心房组织匀浆等：给大鼠注射心房组织匀浆排钠排钠和尿量和尿量1984年：心房利钠肽年：心房利钠肽(ANP)结构被确定结构被确定 1988年：从猪脑分离得到一种化合物，可引起与年：从猪脑分离得到一种化合物，可引起与ANP相似相似的利钠和利尿反应，命名为脑（的利钠和利尿反应，命名为脑（B-型）利钠肽（型）利钠肽（BNP），），其主要合
2、成部位是心室肌。其主要合成部位是心室肌。1990 年：从猪脑分离出利钠肽家族的第三名成员年：从猪脑分离出利钠肽家族的第三名成员C-型利钠型利钠肽肽 (CNP)，其结构与其结构与 ANP 和和 BNP不同，在不同，在 CNS 和和血管组血管组织的表达大于心脏。织的表达大于心脏。2ANP 和和 BNP的合成与释放的合成与释放引起引起ANP 和和 BNP 释放的刺激是心肌细胞的牵张。释放的刺激是心肌细胞的牵张。ANP 和和 BNP 均以均以氨基酸前体蛋白的形式被合成，经过细氨基酸前体蛋白的形式被合成，经过细胞内修饰形成原激素（胞内修饰形成原激素（ prohormones）。）。Pro-ANP 在储存
3、于心房颗粒，分裂成在储存于心房颗粒，分裂成 N-端片段端片段 (N-terminal ANP) 和和 含含28 个个氨基酸的活性激素氨基酸的活性激素 (ANP) ，释放释放入血。入血。 ANP分泌的调节发生于由储藏颗粒释放这一水平，而分泌的调节发生于由储藏颗粒释放这一水平，而BNP水平的调节发生在基因表达过程中。水平的调节发生在基因表达过程中。BNP 合成后以合成后以N端片段端片段(N-terminal BNP，含含76个氨基酸，个氨基酸，无活性无活性)和和 BNP(含含32个氨基酸的活性激素个氨基酸的活性激素) 形式从心肌细形式从心肌细胞释放。胞释放。3ANP 和和 BNP的合成与释放的合成
4、与释放与与 ANP不同不同, 作为对相应刺激的反应，作为对相应刺激的反应，BNP 的基因表达的基因表达可以迅速增加。可以迅速增加。虽然虽然 ANP 浓度与左心房压力的关系更为密切，而浓度与左心房压力的关系更为密切，而BNP 浓度与左心室压力和容积指数更为密切，但两者的释放浓度与左心室压力和容积指数更为密切，但两者的释放部位仍有某些重叠。部位仍有某些重叠。除了心肌细胞牵拉这一主要调节机制之外，下列因素也除了心肌细胞牵拉这一主要调节机制之外，下列因素也能使利钠肽合成增加能使利钠肽合成增加心动过速心动过速糖皮质激素糖皮质激素甲状腺激素甲状腺激素血管活性肽（内皮素血管活性肽（内皮素-1，血管紧张素，血
5、管紧张素II）4利钠肽的结合和清除利钠肽的结合和清除有三种利钠肽受体有三种利钠肽受体 (NPR-A、NPR-B 和和 NPR-C)利钠肽与利钠肽与受体受体 A 和和 B 在靶在靶细胞表面结合，产生第二信细胞表面结合，产生第二信使，后者介导利钠肽的大多数生物学效应。使，后者介导利钠肽的大多数生物学效应。ANP 和和 BNP 主要结合主要结合NPR-A，而而 CNP 主要结合主要结合 NPR-B。NPR-C 是是 ANP 和和 BNP的清除受体。的清除受体。 NPR-C对对 BNP 的的亲和力较低，使人的亲和力较低，使人的BNP 具有较具有较ANP更长的血浆半衰期。更长的血浆半衰期。利钠肽也被中性
6、内肽酶（一种位于内皮细胞、平滑肌利钠肽也被中性内肽酶（一种位于内皮细胞、平滑肌细胞、心肌细胞、肾脏上皮细胞、心肌细胞、肾脏上皮和成纤维细胞表面的和成纤维细胞表面的含锌含锌金属蛋白酶）所灭活。金属蛋白酶）所灭活。 NT-NT-proBNPproBNP则主要通过肾脏排泄则主要通过肾脏排泄。5利钠肽的作用利钠肽的作用ANP 和和 BNP 都能都能 增加肾小球滤过率，抑制钠的重吸收，利钠利尿。增加肾小球滤过率，抑制钠的重吸收，利钠利尿。松弛血管，扩张动静脉，降低血压，减轻心室负荷。松弛血管，扩张动静脉，降低血压，减轻心室负荷。抑制交感神经（中枢、心脏和周围）抑制交感神经（中枢、心脏和周围）抑制抑制RA
7、S系统系统BNP 具有直接松弛心肌作用，可能有对抗血管组织增具有直接松弛心肌作用，可能有对抗血管组织增生和纤维化作用。生和纤维化作用。CNP不进入循环血液，而是作用于血管局部（扩血管，不进入循环血液，而是作用于血管局部（扩血管，抑制血管细胞增生）和中枢神经系统。抑制血管细胞增生）和中枢神经系统。6利钠肽的作用利钠肽的作用7利钠肽作为心脏标记物利钠肽作为心脏标记物作为对临床实践有用的生物标记物的条件作为对临床实践有用的生物标记物的条件能快速、准确测定能快速、准确测定成本合理成本合理比已有指标提供更多的诊断或预后信息比已有指标提供更多的诊断或预后信息有助于指导病人的治疗有助于指导病人的治疗BNP
8、和和 N-terminal BNP 用于心衰病人，能符合其中用于心衰病人，能符合其中多项要求。多项要求。BNP 对疾病状态和预后的预测作用比对疾病状态和预后的预测作用比 ANP 或或 N-terminal ANP更好更好 N-terminal BNP 与与BNP提供的信息程度相仿提供的信息程度相仿8BNP在心力衰竭诊断中的应用在心力衰竭诊断中的应用心力衰竭的准确诊断有时可以十分困难，心力衰竭的准确诊断有时可以十分困难，因为其症状和体征用于心衰诊断的敏感因为其症状和体征用于心衰诊断的敏感性和特异性都不高。性和特异性都不高。尤其当病人症状较轻，老年高龄患者，尤其当病人症状较轻，老年高龄患者，或者合
9、并肺部病变等心与衰容易混淆的或者合并肺部病变等心与衰容易混淆的疾病时，诊断的困难就更加突出。疾病时，诊断的困难就更加突出。9BNP在心力衰竭诊断中的应用在心力衰竭诊断中的应用在在早期的初步研究中，发现早期的初步研究中，发现BNP增高对鉴别心增高对鉴别心力衰竭和其它导致气急的原因较力衰竭和其它导致气急的原因较LVEF、ANP和和 N-terminal ANP更为准确。敏感性大于更为准确。敏感性大于 90% 特异性特异性 8090%。以后的一系列较小的单中心研究对以后的一系列较小的单中心研究对BNP测定的测定的结果进一步支持这些发现。结果进一步支持这些发现。2002年发表了一项包括年发表了一项包括
10、1586例急诊气急病人例急诊气急病人的多中心研究结果，也证实了这些发现。的多中心研究结果，也证实了这些发现。1011BNP在心力衰竭诊断中的应用在心力衰竭诊断中的应用1586以气急为主要症状的急诊病人以气急为主要症状的急诊病人其中其中 47% 病人的呼吸困难主要由心衰所致病人的呼吸困难主要由心衰所致 . 分界点分界点 敏感性敏感性 特异性特异性 +LR LR PPV NPV(pg/mL)150 85% 83% 5.00 0.18 83 85125 87% 79% 4.14 0.16 80 87100 90% 76% 3.75 0.13 79 89 80 93% 74% 3.58 0.09 77
11、 92 50 97% 62% 2.55 0.05 71 9612BNP在心力衰竭诊断中的应用在心力衰竭诊断中的应用取取BNP分界点为分界点为100 ng/L，超过此点诊超过此点诊断为心衰，断为心衰， 则则BNP对心衰的诊断价值高对心衰的诊断价值高于所有其它的临床指标和急诊室医师的于所有其它的临床指标和急诊室医师的临床判断，并在多因素分析中作为心衰临床判断，并在多因素分析中作为心衰诊断因子入选函数式。诊断因子入选函数式。BNP 用于排除心力衰竭的诊断：取用于排除心力衰竭的诊断：取 BNP分界点分界点 为为 50 ng/L, 阴性预测值为阴性预测值为96%。13无症状的左心室功能不全无症状的左心室
12、功能不全无症状左心室功能不全的患病率并不低无症状左心室功能不全的患病率并不低于有症状的心衰于有症状的心衰简单有效的筛选试验有助于识别可能发简单有效的筛选试验有助于识别可能发生心衰的高危病人生心衰的高危病人(尤其是糖尿病、新发尤其是糖尿病、新发生心梗、终末期肾衰，以及接受某些化生心梗、终末期肾衰，以及接受某些化疗药物治疗者）。疗药物治疗者）。ACEI和和阻滞剂治疗有可能预防心衰的阻滞剂治疗有可能预防心衰的发展发展14无症状的左心室功能不全无症状的左心室功能不全BNP 检出检出无症状左心室功能不全的准确无症状左心室功能不全的准确率不及对心力衰竭的临床诊断，尤其对率不及对心力衰竭的临床诊断，尤其对轻
13、的左心室功能不全。轻的左心室功能不全。轻度左心室功能不全患者的轻度左心室功能不全患者的BNP 浓度与浓度与正常人的浓度有重叠。正常人的浓度有重叠。原因：原因：BNP浓度与浓度与NYHA、血流动力学血流动力学指标（指标（PCWP、LV舒张末期压力）关系舒张末期压力）关系更为密切。更为密切。15舒张功能不全在伴有舒张功能不全的心脏病（主动脉瓣在伴有舒张功能不全的心脏病（主动脉瓣狭窄、肥厚型心肌病和限制型心肌病），狭窄、肥厚型心肌病和限制型心肌病），BNP浓度升高。浓度升高。但单纯舒张功能不全者的但单纯舒张功能不全者的BNP浓度升高程浓度升高程度仍不及收缩功能不全者度仍不及收缩功能不全者BNP浓度以
14、收缩和舒张功能均不全者为最浓度以收缩和舒张功能均不全者为最高高16舒张功能不全舒张功能不全在左心室收缩功能正常者，在左心室收缩功能正常者，BNP与舒张功能不与舒张功能不全的全的Doppler指数相关：舒张受损者指数相关：舒张受损者BNP浓度浓度升高，呈显著性充盈表现者升高，呈显著性充盈表现者BNP浓度最高。浓度最高。BNP诊断单纯性舒张性心衰的准确性接近对收诊断单纯性舒张性心衰的准确性接近对收缩功能不全诊断的准确性。缩功能不全诊断的准确性。BNP在今后舒张性心衰的临床试验中发挥重要在今后舒张性心衰的临床试验中发挥重要作用，因为舒张性心衰仍缺乏合适的诊断标准。作用，因为舒张性心衰仍缺乏合适的诊断
15、标准。17右心衰竭右心衰竭在一些伴有右心室压力负荷增高或结构在一些伴有右心室压力负荷增高或结构异常的疾病（原发性肺动脉高压、肺心异常的疾病（原发性肺动脉高压、肺心病、肺栓塞、先心病和致心律失常性右病、肺栓塞、先心病和致心律失常性右心室发育不全），心室发育不全），BNP浓度呈与右心室浓度呈与右心室功能不全程度呈比例的增高。功能不全程度呈比例的增高。但但BNP升高的程度不及导致左心室功能升高的程度不及导致左心室功能不全者。不全者。18BNP作为诊断工具的局限性作为诊断工具的局限性病人有时会合并其它疾病（肺炎合并失代偿心病人有时会合并其它疾病（肺炎合并失代偿心衰）。因此，高浓度衰）。因此，高浓度BN
16、P虽然对失代偿性心衰虽然对失代偿性心衰的诊断具有很高的特异性，但仍不能排除其它的诊断具有很高的特异性，但仍不能排除其它重要疾病的存在。重要疾病的存在。慢性心衰病人即使在足够的治疗后仍可有持续慢性心衰病人即使在足够的治疗后仍可有持续增高的增高的BNP浓度，确切的诊断可能需要进行基浓度，确切的诊断可能需要进行基线线BNP的比较，而不是按事先规定的阈值来诊的比较，而不是按事先规定的阈值来诊断。断。19BNP作为诊断工具的局限性作为诊断工具的局限性在无症状者，在无症状者，BNP轻度增高对诊断左心室功能轻度增高对诊断左心室功能不全缺乏特异性，因为一些其它疾病也会存在不全缺乏特异性，因为一些其它疾病也会存
17、在BNP的轻度甚至中度增高，如右心室功能不全的轻度甚至中度增高，如右心室功能不全和左心室肥厚。和左心室肥厚。在考虑用在考虑用BNP作无症状病人的筛选时，还要注作无症状病人的筛选时，还要注意意BNP的正常值尚随年龄、性别和测定方法而的正常值尚随年龄、性别和测定方法而有所不同。有所不同。20BNP 作为预后判断指标：心衰在慢性心衰病人，在慢性心衰病人，BNP浓度越高，心血管死亡浓度越高，心血管死亡危险和总死亡的危险也越高，这种关系独立于危险和总死亡的危险也越高，这种关系独立于年龄、年龄、NYHA分级、既往心肌梗死史和分级、既往心肌梗死史和LVEF之之外。外。在多因素分析中，在多因素分析中，BNP与
18、病死率的关系较与病死率的关系较NYHA分级或分级或LVEF更密切。更密切。在一项门诊慢性心衰病人的研究中，血浆利钠在一项门诊慢性心衰病人的研究中，血浆利钠肽浓度对死亡或需要作心脏移植的预测作用超肽浓度对死亡或需要作心脏移植的预测作用超过心肺运动试验中的最大氧摄取这一指标。过心肺运动试验中的最大氧摄取这一指标。21BNP 作为预后判断指标：心衰作为预后判断指标：心衰BNP浓度增高也与慢性心衰病人的心脏性猝死浓度增高也与慢性心衰病人的心脏性猝死独立相关。独立相关。除了与死亡相关之外，除了与死亡相关之外，BNP也与因心衰再入院也与因心衰再入院和急诊室心衰收住入院有关。和急诊室心衰收住入院有关。BNP
19、 也能对舒张性心衰提供类似的预后信息。也能对舒张性心衰提供类似的预后信息。作系列试验可能进一步增加作系列试验可能进一步增加BNP的预后价值。的预后价值。尽管心衰治疗积极，但尽管心衰治疗积极，但BNP持续不降低者预后持续不降低者预后不良。不良。22BNP 作为预后判断指标：其他疾病作为预后判断指标：其他疾病AMI后后BNP浓度增高者提示左心室重构浓度增高者提示左心室重构不良、左心室功能不全、心力衰竭和死不良、左心室功能不全、心力衰竭和死亡危险增高，这种作用独立于年龄、心亡危险增高，这种作用独立于年龄、心衰史和衰史和LVEF之外。之外。即使在不稳定性心绞痛患者和无心肌坏即使在不稳定性心绞痛患者和无
20、心肌坏死证据者，死证据者，BNP浓度增高者死亡危险增浓度增高者死亡危险增大。大。23治疗治疗对对BNP浓度的影响浓度的影响失代偿性心衰病人经利尿剂和血管扩张失代偿性心衰病人经利尿剂和血管扩张剂积极治疗后，剂积极治疗后，BNP浓度随心腔内充盈浓度随心腔内充盈压下降而迅速降低。压下降而迅速降低。心衰病人经心衰病人经ACE抑制剂、血管紧张素抑制剂、血管紧张素II受受体拮抗剂（缬沙坦）和醛固酮拮抗剂体拮抗剂（缬沙坦）和醛固酮拮抗剂（安体舒通）治疗后（安体舒通）治疗后BNP浓度也有中等浓度也有中等程度的下降。程度的下降。24治疗对BNP浓度的影响阻滞剂对阻滞剂对BNPBNP浓度的作用比较复杂。浓度的作用
21、比较复杂。一方面，由于交感神经刺激抑制利钠肽的释一方面，由于交感神经刺激抑制利钠肽的释放，因此开始放，因此开始 阻滞剂治疗可使利钠肽浓阻滞剂治疗可使利钠肽浓度轻度增高。度轻度增高。另一方面，由于在传统治疗的基础上长期加另一方面，由于在传统治疗的基础上长期加用用 阻滞剂可改善血流动力学指标和心功阻滞剂可改善血流动力学指标和心功能，其净效应往往是能，其净效应往往是BNP浓度的下降。浓度的下降。25BNP 与慢性心衰治疗决策与慢性心衰治疗决策除了诊断和预后价值外，除了诊断和预后价值外，BNP还有助于医师对还有助于医师对心力衰竭病人的治疗决策，但这方面还有许多心力衰竭病人的治疗决策，但这方面还有许多工
22、作要做。工作要做。这一应用的前提是，对心衰病人作出开始药物这一应用的前提是，对心衰病人作出开始药物治疗的决策，或者在治疗中调整剂量，甚至采治疗的决策，或者在治疗中调整剂量，甚至采用更创伤性的治疗手段（如心脏移植）的决策，用更创伤性的治疗手段（如心脏移植）的决策，不仅可以根据病人的症状和体征，还可以根据不仅可以根据病人的症状和体征，还可以根据BNP的浓度来作出。的浓度来作出。26 BNP 与慢性心衰治疗决策与慢性心衰治疗决策在一项研究中，在一项研究中，100 69 名心衰病人被随机分配名心衰病人被随机分配到症状指导治疗组或到症状指导治疗组或 N-terminal BNP 指导治指导治疗组。后者接
23、受较大剂量的疗组。后者接受较大剂量的ACE抑制剂和利尿抑制剂和利尿剂治疗，其接受安体舒通的机会也更多。治疗剂治疗，其接受安体舒通的机会也更多。治疗10个月后，该组事件发生率低于采用传统指标个月后，该组事件发生率低于采用传统指标组。组。在另一项随机对照试验中，将在另一项随机对照试验中，将92例病人的例病人的ACE抑制剂剂量调整到获得尽可能低的抑制剂剂量调整到获得尽可能低的BNP浓度，浓度，结果可使心率显著低于传统治疗组病人。结果可使心率显著低于传统治疗组病人。27BNP 与慢性心衰治疗决策与慢性心衰治疗决策因此，因此，BNP可能被证明有助于医师选择适当的可能被证明有助于医师选择适当的药物、确定药
24、物的剂量，以及是否需要更具损药物、确定药物的剂量，以及是否需要更具损伤性的非药物治疗，如植入除颤装置、心室辅伤性的非药物治疗，如植入除颤装置、心室辅助装置或心脏移植。助装置或心脏移植。虽然这些假说非常具有吸引力，但还是需要进虽然这些假说非常具有吸引力，但还是需要进行更大的临床试验来确定行更大的临床试验来确定BNP在指导心力衰竭在指导心力衰竭中的作用。中的作用。28展望BNP测定可能成为心衰病人（包括诊病人）治测定可能成为心衰病人（包括诊病人）治疗的常规组成部分。疗的常规组成部分。在气急病人，低浓度的在气急病人，低浓度的BNP可以准确地排除失可以准确地排除失代偿性心力衰竭，而很高的代偿性心力衰竭
25、，而很高的BNP浓度则明确支浓度则明确支持心力衰竭的诊断，但仍不能排除其它造成气持心力衰竭的诊断，但仍不能排除其它造成气急的因素存在。急的因素存在。29展望BNP轻度上升并无特异性，因为很多疾病都可轻度上升并无特异性，因为很多疾病都可以有此种程度的变化，此时应作进一步检查以有此种程度的变化，此时应作进一步检查BNP 用于发现无症状者心脏结构异常的筛选试用于发现无症状者心脏结构异常的筛选试验，其准确性小于有症状者，但在某些高危人验，其准确性小于有症状者，但在某些高危人群中可能有一定价值。群中可能有一定价值。30展望展望在一些严重的疾病（慢性心衰、急性冠脉综合在一些严重的疾病（慢性心衰、急性冠脉综合征，以及累及右心室的疾病）征，以及累及右心室的疾病）BNP增高独立地增高独立地增加死亡和心衰发展的危险。增加死亡和心衰发展的危险。对心衰病人，于治疗开始后复查对心衰病人，于治疗开始后复查BNP似有助于似有助于预后判断，疗效评定，指导治疗药物的滴定。预后判断，疗效评定，指导治疗药物的滴定。31展望使用使用BNP判断预后的主要局限性是，目判断预后的主要局限性是，目前尚未确定对前尚未确定对BNP升高者的特定治疗策升高者的特定治疗策略。略。32
