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1、山东中医药大学二附院王营教授主任医师、教授、医学硕士、硕士研究生导师，主任医师、教授、医学硕士、硕士研究生导师，大内科主任，心内科主任大内科主任，心内科主任 西医教研室主任西医教研室主任社会兼职社会兼职 中华中医药心脏介入学会常委中华中医药心脏介入学会常委 中国医师协会中西医结合心力衰竭委员会常委中国医师协会中西医结合心力衰竭委员会常委 山东中西医结合学会介入心脏专业委员会主委山东中西医结合学会介入心脏专业委员会主委 山东省医师协会心内科分会副主委山东省医师协会心内科分会副主委 山东省医师协会高血压专业委员会副主委山东省医师协会高血压专业委员会副主委 山东老年医学研究会心系疾病分会主委山东老年
2、医学研究会心系疾病分会主委 山东省医师协会心律失常专业委员会常委山东省医师协会心律失常专业委员会常委 山东省医师协会细胞生物治疗学会副主委山东省医师协会细胞生物治疗学会副主委 山东省医师协会介入心血管学会常委山东省医师协会介入心血管学会常委 山东省卫计委介入质控专家组成员山东省卫计委介入质控专家组成员 山东省卫计委医师论坛杂志常务编委山东省卫计委医师论坛杂志常务编委 济南市医疗事故鉴定专家成员济南市医疗事故鉴定专家成员 济南市心脏病学会副主任委员济南市心脏病学会副主任委员 济南市脑心同治委员会主任委员济南市脑心同治委员会主任委员血栓形成与治疗基础山东中医药大学第二附属医院王 营凝血系统组成:抗
3、栓与促栓因子构成血血管管壁壁：丰丰富富的的内内皮皮细胞胞（抗抗栓栓与与促促栓栓双双重重作作用）用）血血浆蛋蛋白白：凝凝血血因因子子（促促栓栓作作用用），抗抗凝凝血血酶（抗栓作用）（抗栓作用）血小板（促栓作用）血小板（促栓作用）功能：功能：维持血液流持血液流动并并止血防止血液流失。止血防止血液流失。血管壁因素内内皮皮功功能能：单层内内皮皮细胞胞具具有有代代谢功功能能和和止止血血调节功能功能。正常情况下，抗凝、促正常情况下，抗凝、促纤溶、抑制血小板溶、抑制血小板需要需要时，能迅速从抗栓表面，能迅速从抗栓表面转化成促栓表面：化成促栓表面：胶原胶原暴露暴露、TF释放放、PAI、vWF。凝血因子直直接接
4、参参与与凝凝血血过程程的的有有12个个凝凝血血因因子子，主主要要在在肝肝脏、内皮、内皮细胞、血小板及巨噬胞、血小板及巨噬细胞内合成。胞内合成。因因子子I I：纤维蛋蛋白白原原，因因子子：凝凝血血酶原原 ，因因子子：组织因子因子 ，因子，因子IV：Ca2+。血小板因素血血小小板板激激活活剂：凝凝血血酶；血血小小板板释放放的的ADP、TXA2、5-HT；胶原、；胶原、vWF；剪切；剪切应力等。力等。血血小小板板主主要要功功能能：聚聚集集成成白白色色血血栓栓，初初级止止血血。并并释放放出出相相应的的活活性性物物质，促促进血血栓栓形形成成。并并提供凝血反提供凝血反应的磷脂表面。的磷脂表面。凝血过程凝凝
5、血血活活酶形形成成：钙离离子子、FXa、FV与与PF3形成复合物。形成复合物。凝血凝血酶原原变成凝血成凝血酶。纤维蛋白形成。蛋白形成。XIaXIIaIXaVIIa - III组织因子途径抑制物抗凝血酶IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白蛋白蛋白C/C/蛋白蛋白S SXaVIIIaVa内源性凝血系统内源性凝血系统外源性凝血系统外源性凝血系统凝血与抗凝系统凝血与抗凝系统9纤溶系统（凝血系统的兄弟）的组成纤溶溶成分成分：纤溶溶酶原、原、纤溶溶酶原激活物（原激活物（tPA、uPA）。）。抗抗纤溶溶成分成分： 纤溶溶酶抑制物抑制物2-PI、 2-AP、PAI-1。 PAI-1抑制抑制tPA、
6、uPA。 2-AP抑制抑制纤溶溶酶。10凝血系统与纤溶系统的关系凝血与凝血与纤溶是矛盾的两个方面。溶是矛盾的两个方面。凝血系凝血系统决定血栓是否形成。决定血栓是否形成。纤溶系溶系统决定已决定已经形成的血栓是否存活。形成的血栓是否存活。凝凝血血因因子子与与抗抗纤溶溶因因素素促促进血血栓栓形形成成。抗抗凝凝与与促促纤溶成分抑制血栓的形成。溶成分抑制血栓的形成。生生理理情情况况下下，是是一一个个和和谐的的乐章章，病病理理情情况况下下则产生血栓或出血。生血栓或出血。11注意二个概念：FDP与D-二聚体纤维蛋蛋白白/原原在在纤溶溶酶的的作作用用下下，降降解解为小小片片段段，统称称FDP。只只有有交交联的
7、的纤维蛋蛋白白（共共价价键形形式式存存在在 ）在在纤溶溶酶的的作用下才能降解出作用下才能降解出D-二聚体。二聚体。D-二聚体是血凝块形成的敏感指标。FDP具有抗凝和抗血小板功能。表示体内纤溶亢进：高凝状态，血栓形成，DIC等。体内血栓形成三因素：血管壁，血液成分，血流速度动脉系脉系统和静脉系和静脉系统血栓形成机制不同血栓形成机制不同动脉脉系系统血血栓栓形形成成高高度度依依赖血血小小板板的的激激活活13血小板活化是形成动脉血栓形的关键环节动脉系统血流速度非常快，高速流动的凝血因子无法动脉系统血流速度非常快，高速流动的凝血因子无法直接黏附在内皮破损处。但血小板具有在高速血流中直接黏附在内皮破损处。
8、但血小板具有在高速血流中黏附于内皮破损处的能力，而凝血因子可以黏附在血黏附于内皮破损处的能力，而凝血因子可以黏附在血小板磷脂表面。小板磷脂表面。没有血小板黏附和聚集所形成的反应没有血小板黏附和聚集所形成的反应平台，动脉血栓很难形成。平台，动脉血栓很难形成。因此抗血小板治疗是动脉因此抗血小板治疗是动脉系统血栓预防和治疗重要手段系统血栓预防和治疗重要手段 14 ACS血小板的粘附、聚集是血栓形成的平台斑块破裂或内皮损伤后暴露出胶原纤维等物质，血小板可以黏附在胶原上，随后活化并释放二磷酸腺苷（ADP）、血栓素A2 (TXA2)等物质促使更多的血小板黏附和聚集，并最终形成血栓。15 ACS急性期动脉血
9、栓形成：周玉杰,葛均波,韩雅玲.防栓抗栓现代治疗策略.人民卫生出版社.2006.Pollack CV Jr, Goldberg AD. J Emerg Med. 2008;34(4):417-28.胶原暴露 组织因子血栓斑块破裂内皮损伤血管收缩血小板活化血小板粘附、聚集、释放凝血酶IIa凝血酶原II凝血瀑布纤维蛋白原纤维蛋白PF3血流减慢血块收缩坚固ACS立即使用药物:DAPT+抗凝抗血小板：n入院后应尽快开始双联抗血小板治疗，联合使用阿司匹林和一种P2Y12受体抑制剂（氯吡格雷、替格瑞洛等）。需要时给予负荷剂量。根据需要应用血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂。n根据危险分层、冠脉造影结果和
10、病情需要调整抗血小板药物治疗。抗凝药物：n无明确禁忌，均推荐接受抗凝治疗。根据缺血和/或出血风险、疗效和/或安全性选择抗凝剂，使用时间一般不超过8天。n如需联合使用华法林和抗血小板药物，应监测INR；并依据病情需要调整抗栓药物。急性期后斑块愈合缓慢，ACS病理基础长期存在Naghavi M, Libby P, Falk E, et al. Circulation. 2003;108(14):1664-72.Vizioli L, Muscari S, Muscari A. Int J Clin Pract. 2009;63(10):1509-15.ACS患者常伴有多个冠状动脉粥样硬化易损斑块，急
11、性期后该病理基础仍持续存在，有较高的再发风险因此，ACS指南要求DAPT时间持续一年，一年后长期服用阿司匹林。预防动脉血栓长期服用抗血小板药物至关重要18凝血系统激活是静脉血栓形成的关键环节静静脉脉血血栓栓形形成成系系由由于于血血液液高高凝凝和和淤淤血血所所致致。血血流流缓缓慢慢和和高高凝凝状状态态破破坏坏了了血血液液中中凝凝血血和和抗抗凝凝因因子子间间的的平平衡衡，触触发发瀑瀑布布式式凝凝血血连连锁锁反反应应，理理论论上上讲讲静静脉脉血血栓栓形形成成对对血血小小板板的的依依赖赖程程度度很很低低，而而临临床床实实践践也也证证实实抗抗血血小小板板治治疗疗并并不不能能带带来来明明确确的的益益处处，
12、因因此此静静脉脉系系统统血血栓栓的的防防治治以以抗抗凝凝治治疗为主疗为主FibrinPlateletsRBCs白血栓白血栓FibrinPlateletsRBCs红血栓红血栓动动 脉脉 静静 脉脉动静脉血栓的构成动静脉血栓的构成RBCs, red blood cells.20心腔内血栓心脏腔室内附壁血栓的形成比较复杂，其血流剪切力介于动、静脉系统之心脏腔室内附壁血栓的形成比较复杂，其血流剪切力介于动、静脉系统之间，血栓形成对血小板的依赖也介于动脉系统和静脉系统之间，总体而言间，血栓形成对血小板的依赖也介于动脉系统和静脉系统之间，总体而言更倾向于静脉系统。因此，心脏附壁血栓的预防和治疗以抗凝治疗为
13、主，更倾向于静脉系统。因此，心脏附壁血栓的预防和治疗以抗凝治疗为主，房颤以及换瓣的病人也必须抗凝治疗，目前对一些低危患者血栓的预防也房颤以及换瓣的病人也必须抗凝治疗，目前对一些低危患者血栓的预防也不用抗血小板治疗不用抗血小板治疗常用抗凝药物作用机理XIaIXaVIIa - IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白XaVIIIaVa 内源性凝血系统内源性凝血系统 （接触性血栓途径）（接触性血栓途径） 外源性凝血系统外源性凝血系统 （自身血栓途径）（自身血栓途径）修订的凝血模式修订的凝血模式XIIa23Xa：凝血级联通路中的关键步骤之一：凝血级联通路中的关键步骤之一24IIa：凝血级联通路
14、中的关键步骤之二：凝血级联通路中的关键步骤之二25抗凝治疗的靶标25抗血小板抗凝治疗组织因子血浆凝血级联反应促凝血酶原凝血酶(IIa)纤维蛋白原纤维蛋白血小板聚集GP IIb/IIIa构象激活胶原血栓素A2ADPAT阿司匹林氯吡格雷GP IIb/IIIa抑制剂FactorXaAT直接凝血酶抑制剂比伐卢定普通肝素低分子肝素间接Xa因子抑制剂磺达肝癸钠血栓常用抗凝药物抗凝特性v普通肝素：有相似的抗Xa与IIa活性v低分子肝素：法安明 克塞 速碧林 抗Xa大于IIa活性v戊糖：磺达肝素钠 只有抗Xa活性v水蛭素类：比伐卢丁 只有抗IIa活性 v口服Xa、IIa因子抑制剂：利伐沙班，达比加群v其他：华
15、法令抑制多个凝血因子27抗凝血酶抗凝血酶III：最主要的生理抗凝物质：最主要的生理抗凝物质AT由由肝肝细细胞胞合合成成，为为丝丝氨氨酸酸蛋蛋白白酶酶抑抑制制剂剂。作作用用于于以以丝丝氨氨酸酸为为活活性性中中心心的的凝凝血血因因子子，与与活活性性中中心心的的丝丝氨氨酸酸残残基基以以1:1形形式式结结合合为为复复合合物物，使使其其失失活活，产产生生抗凝抗凝28 目目前前临临床床上上常常用用的的肝肝素素类类药药物物有有普普通通肝肝素素、低低分分子子量量肝肝素素、比比伐伐卢卢定定和和戊戊糖糖等等，都都是是通通过过加加快快抗抗凝凝血血酶酶III 灭灭活活凝凝血血因因子子的的速速度度而而起起到到抗抗凝凝作
16、作用用的的，该该类类药药物物的的主主要要作作用用是是抗抗Xa 和和抗抗IIa 因子活性因子活性 抗凝血酶抗凝血酶：肝素类药物作用靶：肝素类药物作用靶点点29u 肝素对肝素对IIa因子灭活有赖于因子灭活有赖于肝素肝素- 抗凝血酶和抗凝血酶和IIa 因子三因子三联复合物的联复合物的 形成形成，此时肝素同时结合于抗凝血酶和因子，此时肝素同时结合于抗凝血酶和因子IIa，要实现这种连接肝素至少要含有，要实现这种连接肝素至少要含有18 个糖单位，其中个糖单位，其中起起“桥梁桥梁”作用需要作用需要13 个单糖，另个单糖，另 需需5 个单糖作为识别片个单糖作为识别片段。每个单糖平均分子量为段。每个单糖平均分子
17、量为300 道尔顿（道尔顿（Da），因此分子），因此分子量一定要达到量一定要达到5400Da 以上才具有抗以上才具有抗IIa 活性活性肝素、低分子肝素、戊糖的区别HeparinMechanismsREFERENCE31u普通肝素平均分子量普通肝素平均分子量15000Da（相当于（相当于45个糖单位）。绝大多数分子在个糖单位）。绝大多数分子在 5400Da 以上，其抗以上，其抗 a 与抗与抗IIa 活性之比约为活性之比约为1 ：1u低分子肝素平均分子量为低分子肝素平均分子量为4000Da-5000Da（平均（平均15个糖单位），分子量个糖单位），分子量 在在5400Da 以上的分子片段所占比例较
18、小，一般情况下其抗以上的分子片段所占比例较小，一般情况下其抗Xa ：抗：抗IIa 活性约活性约2 4 ：1u戊糖（磺达肝睽钠）的分子量只有戊糖（磺达肝睽钠）的分子量只有1700Da 左右，由于缺乏分子量在左右，由于缺乏分子量在 5400Da 以上的分子片段，因此只有抗以上的分子片段，因此只有抗Xa 活性而没有抗活性而没有抗IIa 活性活性 肝素、低分子肝素、戊糖的区别心脏介入治疗时，在导管室抗凝如何选择药物？33XIaIXaVIIa - IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白XaVIIIaVa 内源性凝血系统内源性凝血系统 （接触性血栓途径）（接触性血栓途径） 外源性凝血系统外源性凝
19、血系统 （自身血栓途径）（自身血栓途径）ACT ACT 与与 APTTAPTT反映药物抑制接触性血栓的能力反映药物抑制接触性血栓的能力XIIaACT：白陶土：白陶土+全全血血APTT:白陶土白陶土+血血浆浆34u检测是将抽出的血液放入装有白陶土或硅藻土的试管中，观察血液凝检测是将抽出的血液放入装有白陶土或硅藻土的试管中，观察血液凝 固时间的长短，其值即为固时间的长短，其值即为ACT 值。白陶土对于血液而言是一种异物值。白陶土对于血液而言是一种异物uACT 本质上是一种非常准确反映药物预防接触性血栓能力的方法，本质上是一种非常准确反映药物预防接触性血栓能力的方法， 如果用白陶土刺激血液后不容易发
20、生凝固，那么换做其他异物（如如果用白陶土刺激血液后不容易发生凝固，那么换做其他异物（如 导管、导丝和玻璃管）刺激血液也同样不容易发生凝固。因此一种导管、导丝和玻璃管）刺激血液也同样不容易发生凝固。因此一种 药物延长药物延长ACT 的能力可直接反应该药物预防接触性血栓的能力的能力可直接反应该药物预防接触性血栓的能力检测接触性血栓指标检测接触性血栓指标-活化凝血时间活化凝血时间(ACT)35只具有抗只具有抗IIaIIa活性的水蛭素或比伐卢定活性的水蛭素或比伐卢定可明显延长可明显延长ACTACT36只具有抗只具有抗XaXa活性的戊糖不延长活性的戊糖不延长ACTACT37同时具有抗同时具有抗XaXa与
21、与IIaIIa活性的肝素可明显延长活性的肝素可明显延长ACTACT38u普通肝素、依诺肝素和戊糖三种药物的对比研究显示，在抗普通肝素、依诺肝素和戊糖三种药物的对比研究显示，在抗Xa 因子因子 活性相同的情况下，延长活性相同的情况下，延长ACT 的能力来自于其对的能力来自于其对IIa 因子的抑制程因子的抑制程 度。普通肝素和达肝素给予相同的抗度。普通肝素和达肝素给予相同的抗Xa 因子剂量，两者对因子剂量，两者对ACT 的延的延 长与其抗长与其抗IIa 因子活性成正相关因子活性成正相关u因此，普通肝素、低分子肝素和戊糖等药物延长因此，普通肝素、低分子肝素和戊糖等药物延长ACT 的能力主要取的能力主
22、要取 决于其对决于其对IIa 因子的抑制能力因子的抑制能力普通肝素、依诺肝素和戊糖对普通肝素、依诺肝素和戊糖对ACT的影响的影响39常用抗凝药物预防接触性血栓的能力v普通肝素： 有较强的抗IIa活性v低分子肝素：法安明 速碧林 克塞 有较弱的抗IIa活性v戊糖：磺达肝素钠 无抗IIa活性v水蛭素类：比伐卢丁 有较强抗IIa活性40u目目前前临临床床上上常常用用的的静静脉脉抗抗凝凝药药物物如如普普通通肝肝素素、低低分分子子量量肝肝素素、戊戊糖糖和和比比伐伐卢卢定定都都有有很很好好的的防防治治自自身身性性血血栓栓的的能能力力，但但他他们们预预防防接接触触性性血血栓栓的的能能力力却有巨大的差异。这取
23、决于他们抑制却有巨大的差异。这取决于他们抑制IIa 因子（凝血酶）的能力因子（凝血酶）的能力u普普通通肝肝素素具具有有很很强强的的抑抑制制IIa 因因子子的的能能力力，因因此此具具有有很很强强的的预预防防接接触触性性血血栓的能力，可以用在体外循环等强促凝（接触性血栓）操作中栓的能力，可以用在体外循环等强促凝（接触性血栓）操作中u低低分分子子肝肝素素抑抑制制IIa 因因子子的的能能力力较较普普通通肝肝素素明明显显降降低低，预预防防接接触触性性血血栓栓的的能能力力也也显显著著降降低低，不不适适用用于于体体外外循循环环等等强强促促凝凝操操作作，但但可可用用于于冠冠心心病病介介入入治疗等低促凝操作中治
24、疗等低促凝操作中u磺磺达达肝肝癸癸钠钠是是目目前前上上市市的的唯唯一一的的戊戊糖糖，其其具具有有非非常常优优秀秀的的预预防防和和治治疗疗动动静静脉脉血血栓栓（自自身身血血栓栓）的的能能力力，但但由由于于磺磺达达肝肝癸癸钠钠不不具具备备直直接接抑抑制制IIa 因因子的能力，因而抑制接触性血栓的能力较弱子的能力，因而抑制接触性血栓的能力较弱,不适合介入治疗不适合介入治疗临床意义临床意义静脉血栓栓塞症预防和治疗静脉血栓栓塞症预防和治疗心脏瓣膜病心脏瓣膜病非瓣膜病心房颤动非瓣膜病心房颤动心腔内血栓形成心腔内血栓形成急性冠脉综合症急性冠脉综合症抗凝药物的临床应用肝素类抗凝药物的选择临床床上上常常常常以以
25、低低分分子子肝肝素素替替代代普普通通肝肝素素，除除非非在在导管室。管室。低低分分子子肝肝素素中中依依诺肝肝素素的的地地位位不不可可替替代代，指指南南的的首首选，没有依，没有依诺肝素肝素时才考才考虑其他肝素。其他肝素。国国产的的低低分分子子肝肝素素结构构不不明明，有有的的无无ACS适适应症症，使用中要慎重。使用中要慎重。 LMWH vs UFH9个个大大规规模模临临床床随随机机试试验验直直接接比比较较了了LMWH与与UFH其其中中2个个评评估估了了达达肝肝素素，1个个评评估估了了那那屈屈肝肝素素，6个评估了依诺肝素个评估了依诺肝素 LMWH vs UFH已经观察到试验结果的不一致已经观察到试验结果的不一致与与应应用用UFHUFH试试验验比比较较，应应用用达达肝肝素素和和那那曲曲肝肝素素试试验验的的死死亡亡或或非非致致死死性性MIMI发发生生率率相相当当，而而6 6个个依依诺诺肝肝素素试试验验中中有有5 5个个显显示示死死亡亡或或非非致致死死性性MIMI发发生生率率低低于于UFHUFH，荟荟萃萃OROR为为0.910.91（95% 95% CI 0.83CI 0.83 0.990.99）依诺肝素受益主要表现在非致死性依诺肝素受益主要表现在非致死性MIMI减少减少
