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1、PKPD在抗生素临床使用中的应用抗生素的抗生素的临床床疗效效药药物物进进入体内入体内药药代代动动力学力学药药效效动动力学力学抗菌效果抗菌效果吸收吸收分布分布代代谢谢排泄排泄MIC/MBCMIC/MBC/ /浓浓度依度依赖杀赖杀菌模式菌模式抗生素的后效抗生素的后效应应细细菌菌计计数：数：细细菌清除率菌清除率临临床床疗疗效：效：临临床症状、体征、床症状、体征、WBCWBC病死率：病死率：大量研究大量研究显显示示 抗菌素的抗菌素的临临床床疗疗效与其抗菌活性（效与其抗菌活性（PDPD）和体内和体内过过程（程（PKPK）有关。）有关。 PK/PDPK/PD参数可以更准确地反映抗菌参数可以更准确地反映抗菌
2、药药物在物在体内的抗菌作用的体内的抗菌作用的时间过时间过程；程； 根据根据PK/PDPK/PD原理制定原理制定给药给药方案，可以达到方案，可以达到更有效的清除病原菌，提高更有效的清除病原菌，提高临临床治床治疗疗效效果；果； 防止在治防止在治疗过疗过程中出程中出现细现细菌菌产产生耐生耐药药性性PK/PDPK / PD PKPK（pharmacokinetics)pharmacokinetics)pharmacokinetics)： 药药物代物代物代物代谢动谢动力学：力学：力学：力学： 是研究是研究药药物在体内的物在体内的吸收、分布、代吸收、分布、代谢谢与排泄与排泄过过程的学科。程的学科。 是机体
3、是机体对药对药物的物的处处理理过过程。程。 C Co on nc ce en ntimetimePKPKPD （pharmacodynamics)pharmacodynamics) 药物效物效应动力学：力学： 是研究是研究药物物剂量量对药效的影响，以及效的影响，以及药物物对临床疾病的效果，床疾病的效果， 研究研究药物物对机体内机体内致病菌的作用。致病菌的作用。PK / PDC Co on nc ce en nE Ef ff fe ec ct tPDPDPK / PDC Co on nc ce en nC Co on nc ce en ntimetimeE Ef ff fe ec ct ttim
4、etimeE EEf fff ffe eec cct ttPKPKPDPDPK/PDPK/PDPK / PD PK / PD （g/mLg/mLg/mL）CmaxCmaxCmaxMICMICMICTime above MICTime above MICCmax / MICCmax / MICCmax / MICAUC / MICAUC / MICAUC / MICAUCAUCBCBCBC8 8 - -1 10 040-5040-5040-50抗菌抗菌抗菌抗菌药药物物物物PK/PDPK/PDPK/PDPK/PD分分分分类类 依据抗菌素抗菌作用与其依据抗菌素抗菌作用与其药药物物浓浓度度或或时间时间
5、的相关性，将抗菌素分的相关性，将抗菌素分为为三三类类 浓浓度依度依赖赖性抗菌性抗菌药药物物 时间时间依依赖赖性抗菌性抗菌药药物物 时间时间依依赖赖性且抗菌作用性且抗菌作用 时间较长时间较长的抗菌的抗菌药药物物浓浓度依度依度依度依赖赖性抗生素性抗生素性抗生素性抗生素 对对对致病菌的致病菌的致病菌的杀杀杀菌作用取决于峰菌作用取决于峰菌作用取决于峰浓浓浓度，而与作用度，而与作用度，而与作用时间时间时间关系不密关系不密关系不密切，切，切，即血即血即血药药药峰峰峰浓浓浓度越高，清除度越高，清除度越高，清除致病菌的作用越致病菌的作用越致病菌的作用越强强强。 这类这类这类可以通可以通可以通过过过提高血提高血
6、提高血药药药峰峰峰浓浓浓度度度来提高来提高来提高临临临床床床疗疗疗效。效。效。 但在但在但在这类药这类药这类药物中物中物中对对对于治于治于治疗疗疗窗比窗比窗比较较较狭窄的抗生素如氨基糖苷狭窄的抗生素如氨基糖苷狭窄的抗生素如氨基糖苷类类类的的的药药药物，物，物，应应应注意在治注意在治注意在治疗疗疗中不能中不能中不能使使使药药药物物物浓浓浓度超度超度超过过过最低毒性最低毒性最低毒性剂剂剂量量量。timetimeE EEf fff ffe eec cct ttPK/PDPK/PD 氨基糖苷氨基糖苷类药类药物物 氟氟喹诺酮类喹诺酮类 甲硝甲硝唑唑 酮酮内内酯类酯类 两性霉素两性霉素B B浓浓度依度依度
7、依度依赖赖性抗生素性抗生素性抗生素性抗生素 评评价价价价浓浓度依度依度依度依赖赖性性性性药药物物物物杀杀菌作用的菌作用的菌作用的菌作用的PK/PDPK/PDPK/PDPK/PD的的的的参数主要有：参数主要有：参数主要有：参数主要有： 药时药时曲曲曲曲线线下面下面下面下面积积/ / / /最低抑菌最低抑菌最低抑菌最低抑菌浓浓度度度度 (AUC (AUC (AUC (AUC 0-24h0-24h0-24h0-24h/ MIC)/ MIC)/ MIC)/ MIC) 血血血血药药峰峰峰峰浓浓度度度度/ / / /最低抑菌最低抑菌最低抑菌最低抑菌浓浓度度度度 （C C C Cmaxmaxmaxmax/
8、MIC)/ MIC)/ MIC)/ MIC)浓浓度依度依度依度依赖赖性抗生素性抗生素性抗生素性抗生素 动动物物物物实验实验与与与与临临床床床床资资料料料料显显示示示示 C C C Cmaxmaxmaxmax/ MIC 8 / MIC 8 / MIC 8 / MIC 8 10 10 10 10 AUC AUC AUC AUC 0-24h0-24h0-24h0-24h/ MIC 25-125/ MIC 25-125/ MIC 25-125/ MIC 25-125 临临床治床治床治床治疗疗可以可以可以可以获获得良好的治得良好的治得良好的治得良好的治疗疗效果，并可以防止在治效果，并可以防止在治效果，并
9、可以防止在治效果，并可以防止在治疗过疗过程程程程中中中中产产生耐生耐生耐生耐药药菌株菌株菌株菌株浓浓度依度依度依度依赖赖性抗生素性抗生素性抗生素性抗生素 抗菌作用与抗菌作用与抗菌作用与抗菌作用与药药物在体内大于物在体内大于物在体内大于物在体内大于对对病原菌最低抑病原菌最低抑病原菌最低抑病原菌最低抑菌菌菌菌浓浓度（度（度（度（MICMICMICMIC）的）的）的）的时间时间相关，与血相关，与血相关，与血相关，与血药药峰峰峰峰浓浓度度度度关系并不密切。关系并不密切。关系并不密切。关系并不密切。 当血当血当血当血药浓药浓度度度度 致病菌致病菌致病菌致病菌4-5 MIC4-5 MIC4-5 MIC4-
10、5 MIC时时，其，其，其，其杀杀菌效果菌效果菌效果菌效果便达到便达到便达到便达到饱饱和程度，和程度，和程度，和程度，继续继续增加血增加血增加血增加血药浓药浓度，度，度，度，杀杀菌菌菌菌效效效效应应也不再增加。也不再增加。也不再增加。也不再增加。 对该类药对该类药物物物物应应提高提高提高提高TMICTMICTMICTMIC这这一指一指一指一指标标来增加来增加来增加来增加临临床床床床疗疗效。效。效。效。时间依依赖性抗生素性抗生素 大多数的大多数的-内内酰酰胺胺类药类药物：青物：青霉素霉素类类、头孢头孢菌素菌素类类、单单胺胺类类、碳青霉碳青霉烯类烯类 林可霉素林可霉素类类 大大环环内内酯类酯类 万
11、古霉素万古霉素 磺胺磺胺类类时间依依赖性抗生素性抗生素PK / PDPK / PD（g/mLg/mLg/mL）MICMICMICTime above MICTime above MIC 使使使30-50%30-50%30-50%的的的给药间给药间给药间隙隙隙时间时间时间的血的血的血药浓药浓药浓度能度能度能维维维持在持在持在 细细细菌的菌的菌的MICMICMIC以上，以上，以上，临临临床床床疗疗疗效效效为为为最好最好最好TMICTMIC与与疗疗效：效： 致死性肺炎球菌感染的致死性肺炎球菌感染的动动物模型，物模型， 青霉素青霉素/ /头孢头孢菌素等抗生素的血菌素等抗生素的血药浓药浓度度 TMICM
12、ICMIC40-50% Mortality MIC40-50% Mortality MICTMIC对对抗生素抗生素抗生素抗生素PDPD的影响的影响的影响的影响对于-内酰胺类药物， TMIC的时间达到40-50%，细菌的清除率可达85%以上。青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链球菌肺炎， TMIC的时间达到40-50%，动物的存活率可达90-100%。 主要主要评评价的参数价的参数为为血血药浓药浓度高于度高于对对病原病原菌最低抑菌菌最低抑菌浓浓度（度（MICMIC）的）的时间时间（TMICTMIC）。）。 时间时间越越长长，抗菌效果，抗菌效果越好。越好。 具体方法：每日具体方法：每日应应用的抗菌
13、素用的抗菌素剂剂量可以量可以分成分成较较小小剂剂量、而多次量、而多次给药给药； 适当延适当延长长静脉静脉给药时间给药时间。时间依依赖性抗生素性抗生素- - 内内酰胺胺类药效学效学: :延延长注射注射时间Mattoes HM et al. Clin Ther 2004; 26: 1187-11980.10.111101010010010001000Time (h)Time (h)Concentration (ug/mL)Concentration (ug/mL) 2000mg 30-minute infusion 2000mg 30-minute infusion 2000mg 3-hour i
14、nfusion2000mg 3-hour infusion0 2 4 6 8 100 2 4 6 8 10PK / PD PK / PD （g/mLg/mLg/mL）CmaxCmaxCmaxMICMICMICTime above MICTime above MICBCBCBC MICMIC升高：升高：升高：升高：时间时间时间依依依依依依赖赖赖性抗生素：性抗生素：性抗生素：性抗生素：性抗生素：性抗生素： TMICTMICTMIC明明明明明明显缩显缩显缩短短短短短短常用抗生素的常用抗生素的常用抗生素的常用抗生素的PK/PDPK/PD参数参数参数参数 PK/PD PK/PD PK/PD类类类型型型型
15、型型 PK/PDPK/PDPK/PD参数参数参数参数参数参数 PK/PDPK/PDPK/PD目目目目目目标标标 抗生素抗生素抗生素抗生素抗生素抗生素时间时间时间依依依依依依赖赖赖/PAE/PAE/PAE短短短短短短 TMIC 40% TMIC 40% TMIC 40% 碳青霉碳青霉碳青霉碳青霉碳青霉碳青霉烯类烯类烯类 头孢头孢头孢菌素菌素菌素菌素菌素菌素类类类 青霉素青霉素青霉素青霉素青霉素青霉素/ /单单单胺胺胺胺胺胺类类类 大大大大大大环环环内内内内内内酯酯酯/ /林可霉素林可霉素林可霉素林可霉素林可霉素林可霉素时间时间时间依依依依依依赖赖赖/PAE/PAE/PAE长长长 TMIC 40%
16、 TMIC 40% TMIC 40% 万古霉素万古霉素万古霉素万古霉素万古霉素万古霉素 AUC AUC AUC 0-24h0-24h0-24h/ MIC 25-30(/ MIC 25-30(/ MIC 25-30(免疫正常）免疫正常）免疫正常）免疫正常）免疫正常）免疫正常） 四四四四四四环环环素素素素素素 100100100（免疫低下）（免疫低下）（免疫低下）（免疫低下）（免疫低下）（免疫低下） 氟康氟康氟康氟康氟康氟康唑唑唑浓浓浓度依度依度依度依度依度依赖赖赖/PAE/PAE/PAE长长长 AUC AUC AUC 0-24h0-24h0-24h/ MIC 25-30/3(/ MIC 25-3
17、0/3(/ MIC 25-30/3(免疫正常）免疫正常）免疫正常）免疫正常）免疫正常）免疫正常） 氟奎氟奎氟奎氟奎氟奎氟奎诺酮类诺酮类诺酮类 C CCmaxmaxmax/ MIC 100/12 (/ MIC 100/12 (/ MIC 100/12 (免疫低下免疫低下免疫低下免疫低下免疫低下免疫低下) ) ) 氨基糖苷氨基糖苷氨基糖苷氨基糖苷氨基糖苷氨基糖苷类类类Jacobs MR.Int J Infect Dis, 2003,7:S13-20Jacobs MR.Int J Infect Dis, 2003,7:S13-20Jacobs MR.Int J Infect Dis, 2003,7:
18、S13-20马斯平的斯平的优势充分药代动力学/药效学 (PK/PD)临床研究数据大量临床对比试验（碳青酶烯类，酶抑制剂，三代头孢）功效得到实证耐药机制结合临床研究，证实减少耐药细菌株产生国际指南（IDSA, ATS, NCCN)中重度感染推荐为一线抗生素 头孢吡吡肟与与哌拉西林拉西林/他他唑巴坦巴坦对产ESBL酶大大肠杆菌和肺炎克雷伯菌的杆菌和肺炎克雷伯菌的PK/PDARREST ProgramAmbrose PG, et al. Antimicrobial Agents and Ambrose PG, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy
19、2003;47:1643-46Chemotherapy 2003;47:1643-46Time above MIC Target (TMIC)头孢头孢吡吡吡吡肟肟 vs vs 哌哌拉西林拉西林拉西林拉西林/ /他他他他唑唑巴坦巴坦巴坦巴坦 大大大大肠肠杆菌杆菌杆菌杆菌给药给药方法方法方法方法ProbabliltyProbablilty of achieving PK-PD target of achieving PK-PD target (TMIC) measures(TMIC) measures30%30%40%40%50%50%60%60%70%70%大大大大肠肠杆菌杆菌杆菌杆菌哌哌拉西林
20、拉西林拉西林拉西林/ /他他他他唑唑巴坦巴坦巴坦巴坦3.375g q4h3.375g q4h0.960.960.920.920.900.900.860.860.770.77哌哌拉西林拉西林拉西林拉西林/ /他他他他唑唑巴坦巴坦巴坦巴坦3.375g q6h3.375g q6h0.910.910.860.860.730.730.500.500.280.28头孢头孢吡吡吡吡肟肟, 2g q12h, 2g q12h1.01.01.01.01.01.01.01.00.990.99头孢头孢吡吡吡吡肟肟, 1g q12h, 1g q12h1.01.00.990.990.990.990.980.980.960
21、.96PK/PD PK/PD 目目标标治治疗疗分析是运用蒙特卡分析是运用蒙特卡罗罗模模拟实验拟实验来来执执行行Ambrose PG, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2003;47:1643-46Ambrose PG, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2003;47:1643-46Time above MIC Target (TMIC)头孢头孢吡吡吡吡肟肟 vs vs 哌哌拉西林拉西林拉西林拉西林/ /他他他他唑唑巴坦巴坦巴坦巴坦 肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌
22、给药给药方法方法方法方法ProbabililtyProbabililty of achieving PK-PD target of achieving PK-PD target (TMIC) measures(TMIC) measures30%30%40%40%50%50%60%60%70%70%肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌哌哌拉西林拉西林拉西林拉西林/ /他他他他唑唑巴坦巴坦巴坦巴坦3.375g q4h3.375g q4h0.770.770.720.720.650.650.570.570.480.48哌哌拉西林拉西林拉西林拉西林/ /他他他他唑唑巴坦巴坦巴坦巴坦3.375
23、g q6h3.375g q6h0.690.690.570.570.430.430.290.290.160.16头孢头孢吡吡吡吡肟肟, 2g q12h, 2g q12h1.01.01.01.01.01.00.980.980.960.96头孢头孢吡吡吡吡肟肟, 1g q12h, 1g q12h0.990.990.960.960.950.950.940.940.930.93PK/PD PK/PD 目目标标治治疗疗分析是运用蒙特卡分析是运用蒙特卡罗罗模模拟实验拟实验来来执执行行Ambrose PG, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2003;4
24、7:1643-46Ambrose PG, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2003;47:1643-46结论产产ESBLESBL菌株的增加是菌株的增加是临临床所关心的，但是否床所关心的，但是否产产生生ESBLESBL酶酶并无法并无法预测临预测临床床疗疗效效大部分大部分产产ESBLESBL的菌株的菌株对头孢对头孢吡吡肟肟和和哌哌拉西林拉西林/ /他他唑唑巴坦的巴坦的MICMIC仍在敏感范仍在敏感范围围头孢头孢吡吡肟肟无无论论何种何种给药剂给药剂量，都有可能达到有量，都有可能达到有效的效的PK-PDPK-PD目目标标 头孢头孢吡吡肟肟达到理想的达到理想的PK-PDPK-PD目目标标的可能性大于的可能性大于9090，头孢头孢吡吡肟肟比比哌哌拉西林拉西林/ /他他唑唑巴坦更合适巴坦更合适做做为经验为经验性治性治疗许疗许多多产产ESBLESBL菌的菌的选择选择Ambrose PG, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2003;47:1643-46Ambrose PG, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2003;47:1643-46
