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1、侵袭性曲霉病的诊断和治疗进展侵袭性曲霉病的诊治思考曾军侵袭性曲霉病的诊断临床医生最困扰的问题：临床医生最困扰的问题：这个病人是否是这个病人是否是IAIA？能确诊吗？确诊就好办能确诊吗？确诊就好办怀疑时则十分棘手怀疑时则十分棘手侵袭性曲霉病的诊治思考曾军IAIA的诊断IAIA确诊确诊组织活检组织活检无菌部位的组织和液体的培养无菌部位的组织和液体的培养存在的问题：存在的问题：血小板减少患者获取组织的风险血小板减少患者获取组织的风险需要高浓度氧疗的患者需要高浓度氧疗的患者确诊的风险、时间等，临床的确诊的病例很少，确诊的风险、时间等，临床的确诊的病例很少，10%10%侵袭性曲霉病的诊治思考曾军如果无法
2、确诊IAIA，下一步怎么办？临床诊断宿主因素宿主因素临床特征临床特征微生物的蛛丝马迹微生物的蛛丝马迹侵袭性曲霉病的诊治思考曾军IAIA的宿主因素侵袭性曲霉病的诊治思考曾军IAIA的宿主因素高危人群慢性肉芽肿性疾病慢性肉芽肿性疾病异基因异基因HSCTHSCT伴伴GVHDGVHD肺或心脏移植肺或心脏移植AML/MDSAML/MDS（特别是诱导化疗和复发）（特别是诱导化疗和复发）侵袭性曲霉病的诊治思考曾军IAIA的宿主因素中危人群异基因异基因HSCTHSCT无无GVHDGVHD小肠移植小肠移植肝脏移植肝脏移植心脏移植心脏移植ALLALLAMLAML（巩固阶段）（巩固阶段）CLLCLLMDSMDS侵袭
3、性曲霉病的诊治思考曾军IAIA的宿主因素低危人群多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤COPDCOPD急性加重急性加重AIDSAIDS非何杰金淋巴瘤非何杰金淋巴瘤自体自体HSCTHSCT肾脏疾病肾脏疾病实体瘤实体瘤自身免疫疾病自身免疫疾病侵袭性曲霉病的诊治思考曾军ICUICU患者IFIIFI发病增加的原因病情重及复杂肿瘤放化疗/HIV感染入侵性监测与治疗广泛应用广谱抗菌药物的应用常见的基础疾病如糖尿病、COPD、肿瘤、脏器功能衰竭等糖皮质激素与免疫抑制剂广泛应用器官移植等GuoFMetal.JAntimicrobChemother2013;68:1660GuoFMetal.JAntimicrobChemot
4、her2013;68:16609侵袭性曲霉病的诊治思考曾军危重症患者IFIIFI危险因素高危-粒缺500-血液恶性肿瘤-异基因HSCT-肺移植无预防用药Garnacho-MonteroJetal.RevEspQuimioter2013;26:173Garnacho-MonteroJetal.RevEspQuimioter2013;26:17310侵袭性曲霉病的诊治思考曾军危重症患者IFIIFI危险因素中危患者-住ICU前有长时间激素治疗-自体HSCT-COPD尤其ICS治疗中-肝硬化-实体器官肿瘤-HIV感染-肺移植有预防用药-全身免疫抑制剂治疗Garnacho-MonteroJetal.Re
5、vEspQuimioter2013;26:173Garnacho-MonteroJetal.RevEspQuimioter2013;26:17311侵袭性曲霉病的诊治思考曾军危重症患者IFIIFI危险因素低危患者-严重烧伤-SOT-激素治疗21d）-营养不良-心脏术后-溺水-MODS（免疫麻痹状态）-流感（H1N1）Garnacho-MonteroJetal.RevEspQuimioter2013;26:173Garnacho-MonteroJetal.RevEspQuimioter2013;26:17312侵袭性曲霉病的诊治思考曾军COPDCOPD曲霉发病情况2000200720137/10
6、00住院COPD13/1000住院COPD16.3/1000住院COPDGarnacho-MonteroJetal.RevEspQuimioter2013;26:173Garnacho-MonteroJetal.RevEspQuimioter2013;26:17313侵袭性曲霉病的诊治思考曾军ICUICU患者IPAIPA的危险因素COPD患者长期使用激素高剂量全身激素3周（如换算强的松龙剂量20mg/d）慢性肾功能衰竭行RRT肝硬化/急性肝功能衰竭溺水糖尿病TrofRJetal.IntensiveCareMed2007;33:1694TrofRJetal.IntensiveCareMed200
7、7;33:169414侵袭性曲霉病的诊治思考曾军如果无法确诊IAIA，下一步怎么办？临床诊断宿主因素宿主因素临床特征（缺乏）临床特征（缺乏）微生物的蛛丝马迹微生物的蛛丝马迹侵袭性曲霉病的诊治思考曾军IAIA临床表现感染部位免疫状态决定IA临床表现过敏性曲霉病非侵袭性半侵袭性侵袭性曲霉病侵袭性曲霉病的诊治思考曾军侵袭性肺曲霉病-常发生与常发生与HSCT粒缺患者粒缺患者10-21天后天后-目前流行病显示：目前流行病显示：IPA诊断时有粒缺患者诊断时有粒缺患者0.8需要一次结果（静态）GuineaJetal.Mycopathologia2014;178:403GuineaJetal.Mycopath
8、ologia2014;178:40323侵袭性曲霉病的诊治思考曾军血清GMGM试验临床意义敏感性-血液恶性肿瘤、异基因造血干细胞移植65-100%-实体器官移植40-50%-ICU和COPD40-50%特异性血液恶性肿瘤、异基因造血干细胞移植78-100%假阳性-内酰胺类如哌拉西林他唑巴坦、阿莫西林克拉维酸-新生儿、儿童（乳制品、双歧杆菌定植）、食物等-输注血小板-其他真菌感染交叉反应：皮炎芽生菌病、拟青霉、马尔尼菲青霉菌、链格孢属等假阴性-抗真菌治疗-非粒缺患者（GM入血后很快被清除）-非曲霉感染-基础疾病GuineaJetal.Mycopathologia2014;178:403Guine
9、aJetal.Mycopathologia2014;178:40324侵袭性曲霉病的诊治思考曾军影响血清GMGM试验阳性率的因素粒细胞缺乏非粒细胞缺乏抗曲霉治疗（经验或预防）曲霉负荷高BALGMvs血清GM折点值高1.5时，敏感性70%，特异性96%疾病：血液恶性肿瘤、异基因HSCT90-92%GuineaJetal.Mycopathologia2014;178:403GuineaJetal.Mycopathologia2014;178:40325侵袭性曲霉病的诊治思考曾军影响GMGM检测的问题与其他少见真菌交叉反应如青霉菌属哌拉西林他唑巴坦影响-主要是过去产品-现在产品GM假阳性低-产品本身
10、不增加GM假阳性抗曲霉的预防（伏立康唑、泊沙康唑）如IA发生率是1.9%时，GM阳性预测值仅12%KleinCNetal.CurrTreatOptionsInfectDis2015;7:163KleinCNetal.CurrTreatOptionsInfectDis2015;7:16326侵袭性曲霉病的诊治思考曾军血清G G试验标本来源血清检测内容真菌细胞壁成分（1,3）-D葡聚糖早期诊断早于影像和临床检测方法Fungitec （FDA） Glucatell（日本）Wako turbidimetric(日) Maruha colorimetric(日)折点要求单位：pg/ml60-80Guin
11、eaJetal.Mycopathologia2014;178:403GuineaJetal.Mycopathologia2014;178:40327侵袭性曲霉病的诊治思考曾军血清G G试验临床意义敏感性50-80%特异性85-99%假阳性-纤维素膜、纱布-血液制品输注-脂多糖污染-食物-抗生素-菌血症等假阴性-隐球菌、毛霉感染-局灶性感染-抗真菌药物应用GuineaJetal.Mycopathologia2014;178:403GuineaJetal.Mycopathologia2014;178:40328侵袭性曲霉病的诊治思考曾军血清G G试验影响因素基础疾病感染：侵袭或局部假阳性的判断抗真
12、菌治疗影响较小29侵袭性曲霉病的诊治思考曾军GMGM试验与G G试验的比较种属G试验GM试验念珠菌属镰刀菌属隐球菌属曲霉菌属青霉/拟青霉属接合菌纲30侵袭性曲霉病的诊治思考曾军曲霉DNADNA检测-PCR-PCR标本来源各种临床标本（深部组织、无菌液体）检测内容判断抗真菌药物耐药性、基因分型等早期诊断早期诊断价值高检测方法实时PCR SeptiFast、LOOXSTER/VYOO Abbot PLEX-ID、MycAssay 折点要求 血标本一次阴性可排除IA两次阳性可诊断GuineaJetal.Mycopathologia2014;178:403GuineaJetal.Mycopatholo
13、gia2014;178:40331侵袭性曲霉病的诊治思考曾军曲霉DNADNA检测-PCR-PCR临床意义敏感性-BAL82-90%-组织标本68-100%特异性-BAL96-98%-组织标本86-100假阳性-标本污染-定植假阴性GuineaJetal.Mycopathologia2014;178:403GuineaJetal.Mycopathologia2014;178:40332侵袭性曲霉病的诊治思考曾军影响PCRPCR检测的因素试验室标准化缺乏-DNA提取-检测方法不同EROTC未纳入微生物诊断标准对普通标本无法区别定植或感染需要联合血清GM试验提高诊断率抗生素治疗无影响33侵袭性曲霉病
14、的诊治思考曾军曲霉PCRPCR检测存在的问题FDA未批准欧洲批准部分PCR检测血清检测-敏感性84-88%-特异性75-76%出现差异的原因-判断阳性标本数目-血清或全血-引物设计应用-DNA提取方法（可采用EAPCRI标准）KleinCNetal.CurrTreatOptionsInfectDis2015;7:163KleinCNetal.CurrTreatOptionsInfectDis2015;7:16334侵袭性曲霉病的诊治思考曾军BALGMBALGM检测标本来源BAL检测内容曲霉细胞壁半乳甘露聚糖，反映曲霉生长早期诊断早期诊断检测方法Platelia-微孔板双抗体夹心法，小鼠单克隆抗
15、体EBA-2折点要求0.5-1.035侵袭性曲霉病的诊治思考曾军BALGMBALGM检测临床意义受宿主类型或基础疾病影响小敏感性-血液恶性肿瘤64-100%-非血液恶性肿瘤60-100%特异性-血液恶性肿瘤78-100%-非血液恶性肿瘤47-100%假阳性-用电解质溶液完成BAL-内酰胺类如哌拉西林他唑巴坦、阿莫西林克拉维酸头孢吡肟、头孢哌酮舒巴坦等-其他少见菌交叉反应-用sputasol痰消化液假阴性-抗真菌药物治疗-灌洗液太少36侵袭性曲霉病的诊治思考曾军BALGMBALGM检测存在的问题是否确诊IA？抗曲霉治疗（更影响血清GM）不能常规检查有一定风险：血小板减少、感染等BAL标准未定-容
16、量-技术-检查时间安排37侵袭性曲霉病的诊治思考曾军BALBAL操作程序及注意事项操作程序注意事项部位选择影像异常的肺叶上叶回收液少局部麻醉2%利多卡因1-2ml避免过多使用灌洗液选择37C无菌生理盐水不要用电解质溶液灌洗液总量100ml，最佳165ml液体少不能保证来自肺泡，液体300ml，操作风险明显增高每次灌洗量最好40-60ml如40ml，第一次标本抛弃（也有认为4h，放置4C冰箱检测内容GM影响因素-灌注量-回吸收量BALF评价BALF不理想-气道内有脓性分泌物-纤维镜末端未卡住灌洗支气管口处-回收液量注入量的40%BAL风险很小气道痉挛、寒战高热39侵袭性曲霉病的诊治思考曾军胶体金
17、免疫层析诊断LFDLFD快速、即时两性霉素B不良事件肝功异常、胃肠毒性皮疹、幻觉、视觉异常（高浓度、短暂、可逆）长期：氟中毒负荷剂量6mg/kgq12h维持剂量：4mg/kgq12h药物浓度监测儿童：负荷剂量？维持剂量高，7mg/kgq12h剂量影响因素包括性别、年龄肝脏疾病、CYP2C19基因多态性药物浓度监测有助改善预后和降低毒性目标谷浓度：1-5.5g/ml环糊精在肾功能损害者可蓄积，但不良事件并未增加侵袭性曲霉病的诊治思考曾军泊沙康唑预防药物新剂型属三唑类，类似伊曲康唑混悬液口服，2-4次/天，与食物同服增加吸收，需要7天达到稳态浓度肝脏代谢，CYP4503A4参与，药物相互作用预防用
18、药-BMT伴GVHD、AML和MDS建议TDM，因其低浓度增加IA发病率片剂或针剂是否需要TDM未定新剂型：口服缓释片和针剂，优于混悬液口服片剂300mgbid先2个剂量，后300mgqd，易达到目标浓度侵袭性曲霉病的诊治思考曾军艾沙康唑药代药物安全性抗曲霉活性强，包括对三唑类敏感性下降者口服200mgtid6个剂量，后200mgqd针剂不含环糊精前体药物，在血浆中裂解为活性药口服生物利用度98%蛋白结合99%半衰期长100-130h影响CYP3A4，有药物相互作用副作用少，比伏立康唑少17%常见恶心、呕吐、腹泻，终止治疗少见有肝毒性，建议监测肝功能侵袭性曲霉病的诊治思考曾军棘白菌素抑制1,3
19、-D-葡聚糖合成，只有针剂是抑菌剂，非IA的一线治疗作为拯救性治疗或三唑类联合治疗药物安全，耐受性好药物间相互作用少副作用少对免疫缺陷者疗效有限重症免疫缺陷患者有效率33%米卡芬净作为拯救性治疗存活率44%侵袭性曲霉病的诊治思考曾军抗真菌药物应用的问题两性霉素B/氟康唑广谱尽管早期停药，血清肌酐至少持续5周伏立康唑广谱耐药低视觉异常常见但ICU患者少见原因：镇静、接受MV不会经历视觉异常卡泊芬净广谱耐药低对新生隐球菌无效不能进入CSF无口服制剂不能进行序贯治疗KullbergBJetal.Lancet2005;366:1435KullbergBJetal.Lancet2005;366:1435
20、F.Alvarez-Lermaetal.JChemotherapy2005;17:417F.Alvarez-Lermaetal.JChemotherapy2005;17:41759侵袭性曲霉病的诊治思考曾军各种IAIA治疗的指南推荐IDSA伏立康唑ECCMIDIDSADGHOAIAIAIAI侵袭性曲霉病的诊治思考曾军ICUICU患者需要考虑IFIIFI时机-影像学出现快速渗出-尽管广谱抗生素治疗，但肺部感染仍然持续-IPA危险因素1个TrofRJetal.IntensiveCareMed2007;33:1694TrofRJetal.IntensiveCareMed2007;33:169461侵
21、袭性曲霉病的诊治思考曾军中国ICUICU中IFIIFI药物选择三唑类62.7%棘白菌素34.2%治疗平均时间14d（0-104d）GuoFMetal.JAntimicrobChemother2013;68:1660GuoFMetal.JAntimicrobChemother2013;68:166062侵袭性曲霉病的诊治思考曾军中国ICUICU念珠菌的敏感性氟康唑伏立康唑卡泊芬净伊曲康唑92.9%92.9%99%99%100%100%0.6%GuoFMetal.JAntimicrobChemother2013;68:1660GuoFMetal.JAntimicrobChemother2013;6
22、8:166063侵袭性曲霉病的诊治思考曾军一线抗真菌药物对预后的影响一线敏感部分耐药耐药死亡率%31.3%56.3%50%死亡原因（多元回归）老龄诊断时SOFA评分高第一次培养阳性，未拔除置入的导管GuoFMetal.JAntimicrobChemother2013;68:1660GuoFMetal.JAntimicrobChemother2013;68:166064侵袭性曲霉病的诊治思考曾军一线药物耐药对疗效的影响念珠菌清除率临床完全吸收一线敏感一线耐药GuoFMetal.JAntimicrobChemother2013;68:1660GuoFMetal.JAntimicrobChemoth
23、er2013;68:166065侵袭性曲霉病的诊治思考曾军伏立康唑治疗ICUICU中的IFIIFI治愈改善失败未确定26.9%23.1%20%30%临床有效率F.Alvarez-Lermaetal.JChemotherapy2005;17:417F.Alvarez-Lermaetal.JChemotherapy2005;17:41766侵袭性曲霉病的诊治思考曾军伏立康唑治疗ICUICU中的IFIIFI清除假定清除部分清除持续假定持续二重感染未确定30.8%17.7%0.8%8%10%3.1%30%F.Alvarez-Lermaetal.JChemotherapy2005;17:417F.Alv
24、arez-Lermaetal.JChemotherapy2005;17:41767侵袭性曲霉病的诊治思考曾军ICUICU患者非粒缺念珠菌血症的治疗伏立康唑临床有效率%两性霉素B卡泊芬净70%62%73%KullbergBJetal.Lancet2005;366:1435KullbergBJetal.Lancet2005;366:143568侵袭性曲霉病的诊治思考曾军呼吸道标本分离到曲霉考虑再做一次需胸部CT及血或BALGM证实有IPA的危险因素？级别？开始抗真菌治疗-有无CYP3A4或2C9代谢药物-延长QT药物-严重肝功能不全（ChildC）-GER50ml/min有静脉脂质体两性B阳性等待
25、微生物结果如第二次标本未证实真菌感染，考虑终止治疗临床w/o影像符合呼吸道感染可能是气道内定植考虑雾化吸入脂质体两性B均无静脉伏立康唑阴性结束治疗否是否是Garnacho-MonteroJetal.RevEspQuimioter2013;26:173Garnacho-MonteroJetal.RevEspQuimioter2013;26:17369侵袭性曲霉病的诊治思考曾军ICUICU患者应用伏立康唑- -担心什么肝功能损害轻-中度损害：剂量减半Child-PlougeC：慎用肾功能损害肌酐清除率30-50ml/min羟丙基-环糊精Cmax50%AUC4倍与其他可能致肾毒性药物共同使用所占50
26、-65%如替考拉宁、万古霉素、阿米卡星、妥布霉素、多粘菌素、环孢霉素、两性霉素B、无环鸟苷等F.Alvarez-lermaetal.JChemotherapy2008;20:93F.Alvarez-lermaetal.JChemotherapy2008;20:9370侵袭性曲霉病的诊治思考曾军应用伏立康唑对肝功能影响不大肾功能正常肾功能衰竭肝功能损害%F.Alvarez-lermaetal.JChemotherapy2008;20:93F.Alvarez-lermaetal.JChemotherapy2008;20:9371侵袭性曲霉病的诊治思考曾军伏立康唑未增加ICUICU患者的肾损害肾功能
27、损害的危险因素OR年龄70岁*6.80（1.61-28.68）肾损害的临床征象*11.35（1.17-109.95）用药前已有肾衰0.23（0.05-1.07）F.Alvarez-lermaetal.JChemotherapy2008;20:93F.Alvarez-lermaetal.JChemotherapy2008;20:9372侵袭性曲霉病的诊治思考曾军ICUICU患者伏立康唑治疗后的死亡率死亡率总的死亡率53.6%肝功能是否异常是66.7%无51.1%伏立康唑治疗前是否已有肾功能衰是60%无75%治疗中是否出现肾功能不全*是82.4%无44%开始治疗时是否肾功能正常是48.8%无61.
28、5%F.Alvarez-lermaetal.JChemotherapy2008;20:93F.Alvarez-lermaetal.JChemotherapy2008;20:9373侵袭性曲霉病的诊治思考曾军伏立康唑治疗重症患者的安全性静脉伏立康唑治疗ICU重症患者，治疗前存在肾功能不全并不会进一步恶化肾功能或肝功能异常，也不会增加ICU的死亡率F.Alvarez-lermaetal.JChemotherapy2008;20:93F.Alvarez-lermaetal.JChemotherapy2008;20:9374侵袭性曲霉病的诊治思考曾军伏立康唑不影响肾功能变化3 32.52.521.51
29、0.50血肌酐mg/dL伏立康唑治疗天数151012治疗开始前肾功正常治疗开始前肾功异常F.Alvarez-lermaetal.JChemotherapy2008;20:93F.Alvarez-lermaetal.JChemotherapy2008;20:9375侵袭性曲霉病的诊治思考曾军抗真菌药物治疗-药物选择需考虑之前肾或肝功衰竭-与其他药物的相互作用及曲霉属-因其他原因进ICU，IPA单药治疗稳定，但如临床症状/体征和不良反应与抗真菌药物无关，继续原方案治疗-如IPA在ICU期间诊断，无严重脓毒症或呼吸衰竭，可单药治疗，首选伏立康唑-唑类药物使用应在第3-5d监测血清浓度，1-2次/周G
30、arnacho-MonteroJetal.RevEspQuimioter2013;26:173Garnacho-MonteroJetal.RevEspQuimioter2013;26:17376侵袭性曲霉病的诊治思考曾军ICUICU患者IFIIFI是否需要联合治疗联合治疗：占16%扩大抗菌谱药物反应的程度快速抗真菌效应协同作用减少抗真菌药物的耐药风险难治性真菌感染或突破性感染TrofRJetal.IntensiveCareMed2007;33:1694TrofRJetal.IntensiveCareMed2007;33:1694F.Alvarez-Lermaetal.JChemotherapy
31、2005;17:417F.Alvarez-Lermaetal.JChemotherapy2005;17:41777侵袭性曲霉病的诊治思考曾军ICUICU患者何时联合治疗-IPA初始治疗不推荐联合治疗-拯救治疗30%（治疗失败）-联合30-50%-IPA住ICU或期间出现呼衰或严重脓毒症-之前单药治疗失败的ICU患者Garnacho-MonteroJetal.RevEspQuimioter2013;26:173Garnacho-MonteroJetal.RevEspQuimioter2013;26:17378侵袭性曲霉病的诊治思考曾军联合治疗联合治疗多为三唑类+棘白菌素类联合多以伏立康唑为基础的
32、联合治疗不常规推荐联合治疗对于血液恶性肿瘤、严重患者需联合治疗对这些患者联合治疗可降低死亡率*伏立康唑+伏立康唑死亡率%侵袭性曲霉病的诊治思考曾军抗真菌治疗疗程-临床和影像学改变-免疫功能恢复-粒缺的恢复-粒缺治疗：6-12周-血液恶性肿瘤患者更长Garnacho-MonteroJetal.RevEspQuimioter2013;26:173Garnacho-MonteroJetal.RevEspQuimioter2013;26:17380侵袭性曲霉病的诊治思考曾军抗真菌治疗的终止原则-联合治疗如病情稳定，终止静脉改口服-联合治疗中临床改善或危险因素清除（主要使用激素或粒缺患者）-初始经验治疗
33、，后通过诊断方法排除IPAGarnacho-MonteroJetal.RevEspQuimioter2013;26:173Garnacho-MonteroJetal.RevEspQuimioter2013;26:17381侵袭性曲霉病的诊治思考曾军伏立康唑的临床应用治疗曲霉感染的一线选择非粒缺念珠菌血症对氟康唑耐药念珠菌感染（如克柔、光滑）治疗严重镰刀菌、尖端赛多孢子菌感染不能耐受其他药物或其他治疗无效可联合棘白菌素拯救治疗之前应用过其他抗真菌药物F.Alvarez-Lermaetal.JChemotherapy2005;17:417F.Alvarez-Lermaetal.JChemotherapy2005;17:41782侵袭性曲霉病的诊治思考曾军谢 谢侵袭性曲霉病的诊治思考曾军侵袭性曲霉病的诊治思考曾军
