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1、降压降同型半胱氨酸降压降同型半胱氨酸更有效预防脑卒中更有效预防脑卒中 张茁张茁首都医科大学附属北京安贞医首都医科大学附属北京安贞医 神经内科神经内科 M.F: 13901211994 E-mail: 2021/6/1611.1.流行病学新特点流行病学新特点2.2.新的循证医学证据新的循证医学证据3.3.指南的新视点指南的新视点4.H4.H型高血压是我国卒中最重要的危险因素型高血压是我国卒中最重要的危险因素5.5.降压降降压降HcyHcy能更有效控制脑卒中能更有效控制脑卒中主要内容主要内容2021/6/162Lancet Neurol 2009; 8: 34554年年龄、性、性别调整卒中死亡率整
2、卒中死亡率2021/6/164全球心血管病流行特征过去40年间全球卒中发病率差别加大，高收入国家卒中发病率减少42，低或中等收入国家增加100。从2000年到2008年，中低等收入国家卒中的发生首次超过高收入国家20。用目前人群心血管危险因素的发生率不能预测总体卒中的死亡和疾病负担，也不能解释低收入国家的更大的疾病负担。对于中低收入国家控制卒中应该列入政府工作日程了。Lancet Neurol 2009; 8: 355692021/6/1652008 公布的全国第三次死因调查公布的全国第三次死因调查卒中是我国人口的首位死亡原因卒中是我国人口的首位死亡原因全因死亡全因死亡脑血管病脑血管病恶性肿瘤
3、恶性肿瘤呼吸系统、呼吸系统、心脏病等心脏病等其他疾病其他疾病%脑血管病脑血管病、恶性肿瘤是我国、恶性肿瘤是我国城乡居民前两位的死亡原因城乡居民前两位的死亡原因Zhu Chen, The Third National Survey on the cause of death. Ministry of Health, Peoples Republic of China. Peking Union Medical University Press 20082021/6/166在中国在中国脑卒中是心血管病死因的第一位，远高于冠心病脑卒中是心血管病死因的第一位，远高于冠心病7150万监测人群199119
4、95年心血管病死因构成中国医中国医药报 2002.12.03男性女性45%41%15%15%0%10%20%30%40%50%占全部死因比例中国中国MONICA研究研究脑卒中冠心病心血管死亡心血管死亡2021/6/167 高血压是卒中高血压是卒中最重要可控最重要可控的危险因素的危险因素高血压是卒中最重要的高血压是卒中最重要的危险因素。导致危险因素。导致50%的的缺血性卒中。缺血性卒中。世界心脏联盟世界心脏联盟 早期降压达标是硬道理：预防卒中最重要可控因素早期降压达标是硬道理：预防卒中最重要可控因素2021/6/168Mancia G. ESH 2009VALUE试验：试验：血压控制率越高，卒中
5、发生越少血压控制率越高，卒中发生越少致死/非致死性卒中 25% 25%-50% 50%-75% 75%45%41%0%2%4%6%8%10%事件发生率血压控制达标百分比2021/6/169HR = 0.5995% CI (0.39-0.89)P=0.0141% 强化降压强化降压（SBP120 mmHg）常规降压常规降压（SBP140 mmHg）VS.VS.心血管高危的糖尿病患者心血管高危的糖尿病患者 2010年最新发布年最新发布ACCORD试验结果试验结果 强化降压进一步减少卒中强化降压进一步减少卒中41%ACCORD试验再次证实，降压降压可以减少卒中发生可以减少卒中发生，强化降，强化降压压S
6、BP冠心病死亡冠心病死亡在中国，积极降压对减少卒中死亡意义更大在中国，积极降压对减少卒中死亡意义更大2021/6/1611挑战挑战为什么我为什么我国血压治国血压治疗率和控疗率和控制率都翻制率都翻了一番，了一番，脑卒中没脑卒中没有下降反有下降反而超过肿而超过肿瘤成为首瘤成为首位死因？位死因？2021/6/16121.1.流行病学新特点流行病学新特点2.2.新的循证医学证据新的循证医学证据3.3.指南的新视点指南的新视点4.H4.H型高血压是我国卒中最重要的危险因素型高血压是我国卒中最重要的危险因素5.5.降压降降压降HcyHcy能更有效控制脑卒中能更有效控制脑卒中主要内容主要内容2021/6/1
7、613中美两国脑卒中相关危险因素对比中美两国脑卒中相关危险因素对比对比观察美国美国中国中国高血压19-31%19%高胆固醇血症36%3%糖尿病10%4%血浆血浆Hcy水平水平约约10-12 mol/L约约15 mol/L JAMA. 2003;289:2363-2369 ；N Engl J Med 2006;354； 北京大学学报北京大学学报(医学版医学版) 2007;(39) 614-618; Circulation 2008;117;e25-e1462021/6/161619991999同型半胱氨酸同型半胱氨酸21世纪的胆固醇世纪的胆固醇2021/6/1617HOPE2研究：研究：5年年R
8、CT肯定叶酸对肯定叶酸对各类脑卒中的一级预防作用各类脑卒中的一级预防作用全部卒中全部卒中缺血性卒中缺血性卒中致残性卒中致残性卒中致残致死性卒中致残致死性卒中Stroke. 2009;40 (4):00-0025%19%2021/6/1619北美食品中强制添加叶酸显著降低脑卒中死亡率北美食品中强制添加叶酸显著降低脑卒中死亡率2021/6/1620全球全球40年一级证据年一级证据RCT研究：研究：Meta分析确认叶酸预防脑卒中有效分析确认叶酸预防脑卒中有效Lancet 2007;369:1876-82一级预防应用降低脑卒中风险25%；能使Hcy下降超过20%则脑卒中风险下降23%；用于未接受食品叶
9、酸强化人群脑卒中风险下降25%；根据林县研究，叶酸降低我国脑卒中死亡率37%2021/6/16211.1.流行病学新特点流行病学新特点2.2.新的循证医学证据新的循证医学证据3.3.指南的新视点指南的新视点4.H4.H型高血压是我国卒中最重要的危险因素型高血压是我国卒中最重要的危险因素5.5.降压降降压降HcyHcy能更有效控制脑卒中能更有效控制脑卒中主要内容主要内容2021/6/1622一直以来，控制血压成为关注的焦点一直以来，控制血压成为关注的焦点Lancet 2010; 375: 938482007ESC/ESH 高血压指南高血压指南 2006ASA缺血性脑卒中与缺血性脑卒中与TIA防治
10、指南防治指南 2006ASA缺血性脑卒中与缺血性脑卒中与TIA防治指南防治指南 2005中国高血压防治指南中国高血压防治指南 2008ESO 缺血性脑卒中与缺血性脑卒中与TIA防治指南防治指南 2021/6/1623关注：高同型半关注：高同型半胱氨酸水平增加胱氨酸水平增加了脑卒中的风险了脑卒中的风险2021/6/1624高同型半胱氨酸水平增加了脑卒中的风险高同型半胱氨酸水平增加了脑卒中的风险2021/6/162520062006美国卒中指南定义美国卒中指南定义HCYHCY超过超过10mol/L10mol/L为高同型为高同型半胱氨酸血症（半胱氨酸血症（HHCYHHCY）Circulation 2
11、006;113;e409-e449 2021/6/1626最新欧洲指南：补充叶酸可降低高同型半胱最新欧洲指南：补充叶酸可降低高同型半胱氨酸水平降低脑卒中风险氨酸水平降低脑卒中风险2021/6/1627什么是HCY？同型半胱氨酸: (homocysteine，Hcy),是蛋氨酸的中间代谢产物HCY在人体内主要有两种代谢过程，即再甲基化过程和转硫基过程Hcy + 甲基四氢叶酸= 蛋氨酸(维生素B12为辅酶)Hcy + 丝氨酸 = 胱硫醚(维生素B6为辅酶)HCY的代谢异常导致血清中HCY浓度升高，称为高同型半胱氨酸血症Charalambos，Antoniades, Alexios S, et al
12、. Hyperhomocysteinemia and coronary atherosclerosis: fromFolate fortification to the recent clinical trials. European Heart Journal (2009), 30, 6-15 2021/6/1628Hcy的代谢的代谢同型半胱氨酸是一种含硫基氨基酸，是蛋氨酸代谢产物同型半胱氨酸是一种含硫基氨基酸，是蛋氨酸代谢产物环境环境遗传遗传2021/6/1629Hcy病理作用病理作用氧化应激反应，导致内皮细胞氧化应激反应，导致内皮细胞和内质网损伤和内质网损伤破坏机体凝血和纤溶之间的平破坏
13、机体凝血和纤溶之间的平衡，使机体处于血栓前状态衡，使机体处于血栓前状态 引起血管平滑肌细胞的增殖和引起血管平滑肌细胞的增殖和胶原的合成胶原的合成加速动脉粥样硬化的进程加速动脉粥样硬化的进程 Stroke. 2004;35:345-347.2021/6/16301.1.流行病学新特点流行病学新特点2.2.新的循证医学证据新的循证医学证据3.3.指南的新视点指南的新视点4.H4.H型高血压是我国卒中最重要的危险因素型高血压是我国卒中最重要的危险因素5.5.降压降降压降HcyHcy能更有效控制脑卒中能更有效控制脑卒中主要内容主要内容2021/6/1631 （近期研究表明：高同型半胱氨酸水平是脑卒中的
14、一个独立危险因素）08 JulyVolume 17, Issue 4, Pages 165-168 (July 2008)J Stroke Cerebrovasc Dis 2008; 17: 165-1682006年AHA将Hcy列为动脉粥样硬化、脑卒中/TIA的独立危险因素Recent study shown that “elevated homocysteine level was the only vascular risk factor independently associated with stroke” 2021/6/1632高高Hcy+高血压协同增加心脑血管事件高血压协同增加
15、心脑血管事件3030倍！倍！051015202530ReferenceCholesterolSmokingHypertension No Elevated Fasting Homocysteine Elevated Fasting HomocysteineRisk Factors Relative Risk (Vascular Disease)JAMA. 1997;277:1775-17812021/6/1633我国高血压病值得关注的特点分析我国高血压患者中伴有我国高血压患者中伴有HCYHCY增高者，占高血压患者总数的增高者，占高血压患者总数的75%75%中华内科杂志中华内科杂志 2008.1
16、22008.12北京大学学报（医学版）北京大学学报（医学版）20072007；（；（3939）614-618614-618Huo Y et al.2008Huo Y et al.2008（paper under reviewpaper under review）与高血压协同与高血压协同增加卒中发生增加卒中发生的风险的风险2021/6/1634主要结论主要结论（1）高同型半胱氨酸水平与脑卒中再发风险增高密）高同型半胱氨酸水平与脑卒中再发风险增高密切相关切相关（2）高同型半光氨酸水平与脑卒中再发相关的高危）高同型半光氨酸水平与脑卒中再发相关的高危因素的风险增高密切相关因素的风险增高密切相关2021
17、/6/1635 鉴于我国高血压患者中伴有鉴于我国高血压患者中伴有Hcy增增高者占高血压患者总数的高者占高血压患者总数的75%，所以，所以所有具有卒中风险的患者都应该进行所有具有卒中风险的患者都应该进行Hcy检查检查2021/6/16362008年西部长城会议年西部长城会议中国高血压中国高血压75%是是H型高血压型高血压（伴有（伴有HCY升高的高血压）以升高的高血压）以脑卒中脑卒中为主要临床终点为主要临床终点欧美地区主要是欧美地区主要是C型高血压型高血压（伴有胆固醇升高的高血压）（伴有胆固醇升高的高血压） 以以冠心病冠心病为主要临床终点为主要临床终点刘力生、胡大一等多位专家针对我国高血压患者的刘
18、力生、胡大一等多位专家针对我国高血压患者的H型高血压概念，共同提出了我国脑卒型高血压概念，共同提出了我国脑卒中防治的新策略。中防治的新策略。H型高血压型高血压 C型高血压型高血压2021/6/1638心脑血管疾病防治的重要理念心脑血管疾病防治的重要理念多重危险因素综合干预，是脑血管病防治多重危险因素综合干预，是脑血管病防治的一个重要进步的一个重要进步单一因素单一因素控制控制多重危险因素综合干预多重危险因素综合干预2021/6/1639多项指南强调多重危险因素控制多项指南强调多重危险因素控制ESC2008指南指南 降低心脑血管事件风险降低心脑血管事件风险2005中国高血压防治指南中国高血压防治指
19、南JNC-7 降压达标降压达标 控制其他危险因素控制其他危险因素JNC-7中国高血压指南Journal of Hypertension,2007,25:11-5-11872021/6/1640降压是硬道理降压是硬道理推荐联合降压推荐联合降压早期降压达标是关键早期降压达标是关键降压获益体现在对靶器官的保护和心脑血管事件降低降压获益体现在对靶器官的保护和心脑血管事件降低 大部分高血压患者伴有其它危险因素大部分高血压患者伴有其它危险因素 血压越高，伴随其它危险因素的危险水平越高血压越高，伴随其它危险因素的危险水平越高 并存的危险因素互相协同并存的危险因素互相协同 重视国家地区特征性危险因素，综合防治
20、，窗口前移重视国家地区特征性危险因素，综合防治，窗口前移转化高血压控制的观念与实践2021/6/1641降压降压+降低降低Hcy具有降低脑卒中的联合作用具有降低脑卒中的联合作用理论推演理论推演BMJ 2003;326;141954 72不同药物对不同药物对IHD和卒中的预防效果不同和卒中的预防效果不同针对西方国家针对西方国家IHD高发特点，美国辉瑞公司选择降压药氨氯地高发特点，美国辉瑞公司选择降压药氨氯地平和降脂药阿托伐他定组合成平和降脂药阿托伐他定组合成Caduet片，而我们选择针对卒片，而我们选择针对卒中的降压药和叶酸组成符合我国国情的复方。中的降压药和叶酸组成符合我国国情的复方。2021
21、/6/16421.1.流行病学新特点流行病学新特点2.2.新的循证医学证据新的循证医学证据3.3.指南的新视点指南的新视点4.H4.H型高血压是我国卒中最重要的危险因素型高血压是我国卒中最重要的危险因素5.5.降压降降压降HcyHcy能更有效控制脑卒中能更有效控制脑卒中主要内容主要内容2021/6/1643 依那普利叶酸片依那普利叶酸片 降低降低tHcytHcy水平水平 降血压降血压 显著降低显著降低 脑卒中脑卒中治疗治疗“H型高血压型高血压”2021/6/1644柳叶刀柳叶刀 针对一级针对一级RCT研究的研究的Meta分析确认：叶酸降低脑卒中有效分析确认：叶酸降低脑卒中有效 Lancet 2
22、007; 369: 1876-82补充叶酸总体降低脑卒中风险18%一级预防应用降低脑卒中一级预防应用降低脑卒中风险风险25%；能使能使Hcy下降超过下降超过20%则则脑卒中风险下降脑卒中风险下降23%；用于未接受食品叶酸强化用于未接受食品叶酸强化人群脑卒中风险下降人群脑卒中风险下降25%2021/6/1645PROGRESS TRIAL为什么依那普利叶酸片选择为什么依那普利叶酸片选择ACEI?2021/6/1646PROGRESSACEIACEI预防卒中再发研究预防卒中再发研究预防卒中再发研究预防卒中再发研究目的目的评评估估ACEI为为基基础础的的降降压压治治疗疗对对脑脑血血管管病病患患者者再
23、发作用。再发作用。2021/6/1647PROGRESS 协作组协作组Japan33 centersAustralia16 centersNew Zealand9 centersItaly17 centersFrance24 centersSweden23 centersBelgium2 centersUK and Ireland23 centersChina26 centers10 countries172 centers2021/6/1648Follow-up time (y)Proportion with event0.050.100.150.200.25123426% risk red
24、uction(95% CI 16-33%)P0.0001PlaceboActive* Active treatment: Coversyl 4 mg +/- indapamide 2.5 mg (or 2 mg in Japan)*结果：主要血管事件结果：主要血管事件Reference:Eur Heart J. Inpress.2021/6/1649高血压和非高血压患者亚组高血压和非高血压患者亚组 Strokes Active* PlaceboFavorsactiveFavorsplaceboRisk reduction(95%CI)0.52.0 Standardized hazard rat
25、io1.0StrokeHypertensive 163 235Nonhypertensive 144 185Total 307 420Major vascular eventsHypertensive 240331Nonhypertensive218273Total45860432% (17 to 44%)22% (8 to 42%)28% (17 to 38%)29% (16 to 40%)24% (9 to 37%)26% (16 to 34%) * Active treatment: Coversyl 4 mg +/- indapamide 2.5 mg (or 2 mg in Japa
26、n)Reference:Lancet.2001;358:1033-1041.2021/6/1650PROGRESS获益总结：脑：脑： 致死或非致死性卒中危险下降致死或非致死性卒中危险下降1/3，非严重卒中下降，非严重卒中下降1/4， 出血性卒中危险下降出血性卒中危险下降1/2，脑缺血危险下降，脑缺血危险下降1/4，再发卒中患，再发卒中患 者中，痴呆和认知下降有所降低。者中，痴呆和认知下降有所降低。心：心： 主要心血管事件下降主要心血管事件下降1/4，心肌梗死下降，心肌梗死下降1/3，心力衰竭，心力衰竭 下降下降1/4 2021/6/16512008年年 ESO 指南指南高危人群（糖尿病患者）高
27、危人群（糖尿病患者）血压达标值：血压达标值：130/80 mmHg强调卒中患者的降压重要性强调卒中患者的降压重要性Guidelines for Management of Ischaemic Stroke and Transient Ischaemic Attack 2008 Cerebrovasc Dis 2008;25:457507 二级预防二级预防定期监测血压，积极降压定期监测血压，积极降压急性期后，急性期后，血压正常人群也需降压治疗血压正常人群也需降压治疗强调卒中患者血压正常人群也需降压治疗强调卒中患者血压正常人群也需降压治疗2021/6/1652醛固酮拮抗剂醛固酮拮抗剂强制性适应证强
28、制性适应证利尿剂利尿剂 阻滞剂阻滞剂ACEIACEIACEIACEIARBARBCCBCCB心力衰竭心力衰竭心肌梗死后心肌梗死后冠心病高危因素冠心病高危因素糖尿病糖尿病慢性肾病慢性肾病预防中风复发预防中风复发ACEI适用范围广，适用禁忌少。适用范围广，适用禁忌少。 依那普利是基本药目录中唯一的药物。依那普利是基本药目录中唯一的药物。到目前为止仍是美国医生推荐使用量最高的降压药物。到目前为止仍是美国医生推荐使用量最高的降压药物。 世界卫生组织推荐的两个降压药世界卫生组织推荐的两个降压药之一之一为什么为什么ACEI/叶酸复方制剂选择叶酸复方制剂选择ACEI?2021/6/1653为什么依叶复方制剂
29、选择为什么依叶复方制剂选择ACEI? WAFACS研究：研究：JAMA. 2008 May 7;299(17):2027-36JAMA. 2008 May 7;299(17):2027-36. . ACEI+叶酸降低心血管事件叶酸降低心血管事件19%2021/6/1654可以与其他高血压治疗可以与其他高血压治疗药物联用，以增强降药物联用，以增强降压作用压作用首选联用药物推荐排钾首选联用药物推荐排钾利尿剂（如氢氯噻嗪）利尿剂（如氢氯噻嗪），或者钙离子拮抗剂。，或者钙离子拮抗剂。2003欧洲高血压防治指南利尿剂b-阻滞剂AT1-受体阻滞剂 a-阻滞剂钙通道拮抗剂ACE抑制剂 ACEI/叶酸复合制剂
30、叶酸复合制剂 符合临床联合降压的配伍原则符合临床联合降压的配伍原则2021/6/1655脑卒中已成为我国第一位死亡原因脑卒中已成为我国第一位死亡原因高血压、高高血压、高HcyHcy是脑卒中重要且可控的危险因素是脑卒中重要且可控的危险因素有证据证明有证据证明ACEIACEI不仅可以应用于卒中高血压的一、二不仅可以应用于卒中高血压的一、二级预防级预防, ,同时可广泛应用于正常血压卒中的二级预防同时可广泛应用于正常血压卒中的二级预防马来酸依那普利叶酸片马来酸依那普利叶酸片是理想的控制高是理想的控制高HcyHcy的降压药物的降压药物小结小结2021/6/1656谢谢！2021/6/1657 结束语结束语若有不当之处，请指正，谢谢！若有不当之处，请指正，谢谢！
