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1、之主讲：张冉ChangRan第一节第一节第一节第一节 细胞因子的共同特点细胞因子的共同特点细胞因子的共同特点细胞因子的共同特点一、概念一、概念 由细胞分泌的具有生物活性的小分子多由细胞分泌的具有生物活性的小分子多肽物质的统称。肽物质的统称。 Cytokine,CK;CKsCytokine,CK;CKs理化特性理化特性 * 属低分子量（属低分子量（15-30kD）的多肽或糖蛋白的多肽或糖蛋白 * 以单体、双体或三聚体存在以单体、双体或三聚体存在 * 有分泌型和跨膜型有分泌型和跨膜型分分泌泌是是短短暂暂的的自自限限过过程程，在在较较低低的的浓浓度度下下即即有生物学活性；有生物学活性；CK通过通过C
2、K受体发挥效应，微量高效；受体发挥效应，微量高效；旁旁 分分 泌泌 （ paracrine） 、 自自 分分 泌泌（autocrine）或或内内分分泌泌（endocrine）发发挥挥效应；效应；多效性、重叠性、拮抗性、协同性；多效性、重叠性、拮抗性、协同性；二、细胞因子的共同特点二、细胞因子的共同特点一种一种CKCK可作用于多种靶细胞，产生多种生物学可作用于多种靶细胞，产生多种生物学效应（多效性）效应（多效性）Properties of cytokines (a)不同不同CKCK作用可具有协同性；作用可具有协同性；不同不同CKCK分子可具拮抗性；分子可具拮抗性；Properties of cy
3、tokines (b)不同不同CK生物活性可相互影响，表现为促进或拮抗效应生物活性可相互影响，表现为促进或拮抗效应（网络性）。（网络性）。（一）按产生（一）按产生CKCK的细胞类型分类的细胞类型分类淋巴因子（淋巴因子（lymphokinelymphokine）: IL-2: IL-2单核因子（单核因子（monokinemonokine）: IL-1: IL-1其他细胞产生的其他细胞产生的CKCK：EPOEPO（二）按（二）按CKCK作用的靶细胞类型分类作用的靶细胞类型分类作用于巨噬细胞的作用于巨噬细胞的CKCK：MCFMCF、MIFMIF、MAFMAF作用于骨髓干细胞或祖细胞的作用于骨髓干细胞
4、或祖细胞的CKCK：CSFCSF作用于淋巴细胞的作用于淋巴细胞的CKCK：ILIL（三）按三）按CKCK的功能分类的功能分类白细胞介素（白细胞介素（interleukin, ILinterleukin, IL）干扰素（干扰素（interferon, IFNinterferon, IFN）肿瘤坏死因子（肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNFtumor necrosis factor, TNF）集落刺激因子（集落刺激因子（colony stimulating factor, CSFcolony stimulating factor, CSF）生长因子（生长因子（grow
5、th factor, GFgrowth factor, GF）趋化性细胞因子（趋化性细胞因子（chemokinechemokine）第二节第二节第二节第二节 细胞因子的分类细胞因子的分类细胞因子的分类细胞因子的分类1 1、白细胞介素、白细胞介素、白细胞介素、白细胞介素 介导白细胞或其他细胞间相互作用的细介导白细胞或其他细胞间相互作用的细介导白细胞或其他细胞间相互作用的细介导白细胞或其他细胞间相互作用的细胞因子（胞因子（胞因子（胞因子（IL-1IL-35IL-1IL-35）（）（）（）（见附表见附表见附表见附表1 1）IL-2：红色A、B、C、D（螺旋）IL-2R：黄、绿和蓝（、）IL-2 及其
6、受体的空间衍射结构图和填充图IL-2IL-219761976年年发现，称称为T T细胞生胞生长因子，因子，后后统一命名一命名为IL-2IL-2；主要由主要由T T细胞胞产生；生；人人IL-2IL-2定位于第定位于第4 4号号染色体；染色体；对T T、NKNK、B B、MM 均有活化作用；均有活化作用；临床用于抗床用于抗肿瘤（如瘤（如LAKLAK细胞）；治胞）；治疗感染性疾病（如乙肝、感染性疾病（如乙肝、AIDSAIDS）；）；免疫佐免疫佐剂等等TIL(肿瘤浸润细胞)+IL-2 体外 LAK细胞 2 2、干扰素、干扰素( (interferon,IFNinterferon,IFN) ) 干扰素是
7、机体受病毒或其他干扰素诱干扰素是机体受病毒或其他干扰素诱生剂刺激巨噬细胞、淋巴细胞以及体细胞生剂刺激巨噬细胞、淋巴细胞以及体细胞产生的具有多种生物学活性的糖蛋白。产生的具有多种生物学活性的糖蛋白。 1）特点：）特点： a) 广谱广谱抗病毒抗病毒； b) 抑制抑制病毒而不是杀病毒；病毒而不是杀病毒； c) 免疫调节；免疫调节； d) 抗肿瘤；抗肿瘤；2)种类：种类：抗抗原原性性IFN- IFN- IFN- 主要主要由由DC、淋巴细胞、淋巴细胞产生产生主要主要由由成纤维细胞成纤维细胞产生产生主要主要由由活化活化T细胞细胞产生产生I I型型IFNIFN：IFN-IFN-、IFN-IFN-，主要由白细
8、胞、主要由白细胞、成纤维细胞和病毒感染细胞产生。成纤维细胞和病毒感染细胞产生。IIII型型IFNIFN：IFN-IFN-，主要由活化主要由活化T T细胞、细胞、NKNK细细胞产生。胞产生。抗抗病病毒毒蛋蛋白白25A合成酶合成酶磷酸二酯酶磷酸二酯酶蛋白酶蛋白酶RNaseFmRNA抑制蛋白翻译抑制蛋白翻译多肽键起始受阻多肽键起始受阻3)抗病毒机制：抗病毒机制：特点：特点：并不直接作用于病毒并不直接作用于病毒；通过诱导细胞产生通过诱导细胞产生抗病毒蛋白抗病毒蛋白起作用；起作用；Actions of type I ( , ) interferonsActions of interferon- 赛若金是
9、重若金是重组人干人干扰素素-1b；是世界上第一个采用中国人基因是世界上第一个采用中国人基因克隆和表达的基因工程克隆和表达的基因工程产品品；来源于中国人的基因，更适合黄来源于中国人的基因，更适合黄种人使用。种人使用。干扰素生产车间3 3、肿瘤坏死因子（、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, tumor necrosis factor, TNFTNF）体内外均可直接杀伤肿瘤细胞而得名体内外均可直接杀伤肿瘤细胞而得名 TNF-TNF-TNF-TNF- ：主要由单主要由单主要由单主要由单核巨噬细胞产生。核巨噬细胞产生。核巨噬细胞产生。核巨噬细胞产生。LTLTLTLT：主要由淋巴主
10、要由淋巴主要由淋巴主要由淋巴细胞产生，即淋细胞产生，即淋细胞产生，即淋细胞产生，即淋巴毒素。巴毒素。巴毒素。巴毒素。4 4、集落刺激因子、集落刺激因子、集落刺激因子、集落刺激因子 刺激不同造血干细胞增殖、分化，使之在半固体培养基中刺激不同造血干细胞增殖、分化，使之在半固体培养基中刺激不同造血干细胞增殖、分化，使之在半固体培养基中刺激不同造血干细胞增殖、分化，使之在半固体培养基中形成集落的因子。其成员为：形成集落的因子。其成员为：形成集落的因子。其成员为：形成集落的因子。其成员为：IL-3IL-3、GM-CSFGM-CSF、G-CSFG-CSF、M-M-CSFCSF、EPOEPO、SCFSCF和
11、和和和TPOTPO。CSF与与造造血血干干细细胞胞分分化化5 5、生长因子、生长因子 可刺激细胞生长的因子。包括可刺激细胞生长的因子。包括: :TGF-TGF-(transforming(transforming growth factor) growth factor)、EGF(epidermisEGF(epidermis growth factor) growth factor)、VEGF(vascularVEGF(vascular endothelium growth factor) endothelium growth factor)、FGF(fibroblastFGF(fibrobl
12、ast growth factor) growth factor) 等。等。6 6、趋化性细胞因子、趋化性细胞因子 对血细胞具有趋化、激活作用的因子。对血细胞具有趋化、激活作用的因子。 根据其氨基端含根据其氨基端含1 1个或个或2 2个半胱氨酸（个半胱氨酸（CysCys）以及排列方以及排列方式，可分为：式，可分为：（1 1）CCCC亚家族：亚家族： 以以MCP-1MCP-1（monocyte monocyte chemotacticchemotactic protein-1protein-1）为代表，可趋化单核细胞等；为代表，可趋化单核细胞等；（2 2）CXCCXC亚家族：亚家族： 以以IL-
13、8IL-8为代为代 表，对中性粒细胞有强表，对中性粒细胞有强大趋化和激活作用；大趋化和激活作用；（3 3）C C亚家族：亚家族： 以淋巴细胞趋化蛋白以淋巴细胞趋化蛋白（lymphotactinlymphotactin）为代表，对淋巴细胞有趋化作用；为代表，对淋巴细胞有趋化作用；（4 4）CX3CCX3C亚家族亚家族： 对单核细胞有趋化作用。对单核细胞有趋化作用。第三节第三节 细胞因子的生物学活性细胞因子的生物学活性一、调节固有免疫应答：一、调节固有免疫应答：DCDC（IFN-IFN- ）、巨噬细胞）、巨噬细胞（IL-2IL-2等）、中性粒细胞（等）、中性粒细胞（IL-1/8/TNF-IL-1/
14、8/TNF- ）、）、NKNK细胞（细胞（IL-15IL-15）等；）等；二、调节适应性免疫应答：二、调节适应性免疫应答：B B细胞（细胞（IL-4/5/6/13IL-4/5/6/13）、）、T T细胞（细胞（IL-2/7/18/12IL-2/7/18/12）；）；三、刺激造血：三、刺激造血：CSFCSF四、促进凋亡，直接杀伤靶细胞：四、促进凋亡，直接杀伤靶细胞：TNFTNF五、促进伤口的修复：五、促进伤口的修复：TGFTGF、VEGFVEGF 1. 1. 应答识别阶段应答识别阶段 2. 2. 增殖阶段增殖阶段 * * IFN-IFN- 、IL-2IL-2、IL-4 IL-4 正调节作用；正调
15、节作用； * * TGF-TGF- 负调节作用。负调节作用。 3. 3. 效应阶段效应阶段 * * IFN-/IFN-/、IL-12IL-12、IL-15IL-15抗病毒效应；抗病毒效应； * * TNFTNF、IL-1IL-1、IL-6IL-6、趋化性趋化性CKCK 促进炎症反应促进炎症反应 有利于抑制并清除细菌。有利于抑制并清除细菌。 4. 4. 免疫调节免疫调节 IL-2诱导诱导T细胞凋亡；细胞凋亡；TNF诱导肿瘤细胞凋亡诱导肿瘤细胞凋亡 Differentiation of CD4+ TH cells细胞因子在早期抗病毒感染中发挥重要作用细胞因子在早期抗病毒感染中发挥重要作用第四节第四
16、节 细胞因子受体细胞因子受体（cytokine receptor, cytokine receptor, CKRCKR） * CK必须通过与特异受体结合而发挥作用；必须通过与特异受体结合而发挥作用； * CKR与与CK高亲和力结合，故微量高亲和力结合，故微量CK可产生显效；可产生显效；一、细胞因子受体的分类：一、细胞因子受体的分类： * CKRCKR可分为免疫球蛋白超家族受体、可分为免疫球蛋白超家族受体、类细胞因子受体、类细胞因子受体、类细胞因子受体类细胞因子受体、肿瘤坏死因子受体超家族、趋化因肿瘤坏死因子受体超家族、趋化因子受体子受体型细胞因子受体家族的胞外区N端有4个保守的半胱氨酸（CCC
17、C）序列，C端有WSXWS基序；型细胞因子受体家族在N端和近膜处分别含有2个保守的半胱氨酸序列，缺乏WSXWS基序；TNF受体家族胞外区富含半胱氨酸，由4个含有6个Cys的结构域重复组成；趋化性细胞因子家族的受体是G蛋白偶联受体，含有7个疏水性跨膜螺旋结构。 多种多种类类CKCK受体共用亚单位受体共用亚单位公有链，如：公有链，如：IL-IL-3 3、IL-5IL-5、GM-CSFGM-CSF受体。受体。Structure of the IL-2 and IL-4 receptors Commen and private chain二、可溶性细胞因子受体二、可溶性细胞因子受体 * 某些某些CKR
18、自膜脱落自膜脱落 可溶性可溶性CKR 拮抗拮抗CK作用作用第五节第五节 细胞因子与临床细胞因子与临床细胞因子与疾病的发生细胞因子与疾病的发生* 疾病的起因（疾病的起因（“细胞因子风暴细胞因子风暴”）* 疾病的辅助诊断（类风湿性关节炎）疾病的辅助诊断（类风湿性关节炎）* 判断疾病的预后（感染性疾病）判断疾病的预后（感染性疾病）* 监测机体免疫功能状态、治疗效果和病情监测机体免疫功能状态、治疗效果和病情细胞因子及其相胞因子及其相关关生物制品生物制品重组人粒细胞集落刺激因子适用于以下多种情况引起的中性粒细胞减少症： 实体瘤化疗及恶性血液病化疗实体瘤化疗及恶性血液病化疗 骨髓移植及外周血干细胞移植骨髓移植及外周血干细胞移植 骨髓增生异常综合症骨髓增生异常综合症( (MDS)MDS)及再生障碍性贫血及再生障碍性贫血先天性、特发性中性粒细胞减少症先天性、特发性中性粒细胞减少症
