药品注册的CTD格式孙亚洲老师

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1、药品注册的药品注册的CTD格式文件及格式文件及新药注册技术要求解析新药注册技术要求解析 主讲人：孙亚洲 2015.4.14 国药中心121 1CTDCTD格式注册资料的形成背景及基本构成格式注册资料的形成背景及基本构成主要内容主要内容CTDCTD格式的特点及与国外的差异性格式的特点及与国外的差异性2 2CTDCTD资料的精髓和存在的错误认识资料的精髓和存在的错误认识3 3药品研究的发展历程药品研究的发展历程4 4模块三模块三原料药的原料药的CTDCTD资料资料5 5制剂的制剂的CTDCTD资料资料6 6结语结语7 71. 国际形成背景国际形成背景 1. 1 人用药品注册技术要求国际协调会，即

2、ICH 建立：1990年由美国、日本和欧盟三方的政府药品注册部门和制药 行业发起成立的（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，简称 ICH） 目标之一：对不同国家的药品注册建立统一的要求3一、一、CTD格式注册资料的形成背景及基本构成格式注册资料的形成背景及基本构成 1.2 CTD，即“通用技术文件” 是ICH为协调统一ICH地区注册申报资料的格式而制定（Common Technical Docum

3、ent，简称CTD） 形成时间：2000年11月起草，2002年9月修订发布（ICH M4）， 国际地位： 2003年7月，欧盟和日本将其作为提交新药注册申请资料的强制格式； FDA强烈推荐采用CTD格式提交NDAs（新药申请）资料； 加拿大、澳大利亚等非ICH成员国均接受CTD格式的申报资料； 4 目前，目前，CTDCTD文件已成为国际公认的文件编写格式，文件已成为国际公认的文件编写格式，是向药品注册机构递交的结构完善的注册申请文件。是向药品注册机构递交的结构完善的注册申请文件。CTD格式注册资料的形成背景及基本构成格式注册资料的形成背景及基本构成5由五大模块构成；模块1具有地区特异性， 模

4、块2、3、4和5在各个地区是统一的 。CTD 三角三角CTD格式注册资料的形成背景及基本构成格式注册资料的形成背景及基本构成1.3 CTD资料的构成6模块模块1：行政信息和法规信息：行政信息和法规信息 包括那些对各地区特殊的文件，例如申请表或在各地区被建议使用的标签，其内容和格式可以由每个地区的相关注册机构来指定。如中国的各种申请表模块模块2： CTD文件概述文件概述 本模块是对药物质量，非临床和临床实验方面内容的高度总结概括，必须由合格的和有经验的专家来担任文件编写工作。 - 相当于但“研究信息汇总表”（增加了内容和要求）、药品注册办理办法附件二资料四CTD格式注册资料的形成背景及基本构成格

5、式注册资料的形成背景及基本构成7模块模块4：非临床研究报告：非临床研究报告 文件提供原料药和制剂在毒理学和药理学试验方面的内容。 -相当于药品注册办理办法附件二的（三）药理毒理研究资料。模块模块5：临床研究报告：临床研究报告 文件提供制剂在临床试验方面的内容。 -相当于药品注册办理办法附件二的（四）临床试验资料模块模块3：质量部分文件：质量部分文件 提供药物在化学、制剂和质量、稳定性等方面的内容。 -相当于药品注册办理办法附件二的（二）药学研究资料（资料8-15）CTD格式注册资料的形成背景及基本构成格式注册资料的形成背景及基本构成82. 中国药品注册中国药品注册CTD资料的实施资料的实施实施

6、实施依据依据 国食药监注2010387号 -“关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知 ”时间时间 2010年09月25日 发布执行目的目的 为提高我国药物研发的质量和水平，逐步实现与国际接轨。制定制定依据依据 研究ICH的CTD基础上，结合我国药物研发的实际情况制定。大同下有大同下有显著不同显著不同！CTD格式注册资料的形成背景及基本构成格式注册资料的形成背景及基本构成9适用适用范围范围 （1）附件2化学药品注册分类3、4、5和6的生产注册申请的药学部分申报资料。 （2）附件2化学药品注册分类1和2的临床试验申请和生产注册申请的药学资料，暂不按CTD格式提交资料。 实际上目前已

7、突破规定范围，各种类别和阶段都按照CTD格式申报-但同时带来了一系列的不相适应的问题。 模块模块1、2和和3按照按照CTD格式申请，格式申请，4和和5暂不。暂不。CTD格式注册资料的形成背景及基本构成格式注册资料的形成背景及基本构成10二、二、CTD格式的特点及与国外的差异性格式的特点及与国外的差异性最主要的特点：模块化3.2.S 原料药原料药3.2.S.1 基本信息 3.2.S.1.1 药品名称 3.2.S.1.2 结构 3.2.S.1.3 理化性质3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.1生产商 3.2.S.2.2生产工艺和过程控制3.2.S.2.3物料控制 3.2.S.2.4关键步骤和

8、中间体的控制 3.2.S.2.5工艺验证和评价 3.2.S.2.6生产工艺的开发113.2.S.3 特性鉴定 3.2.S.3.1 结构和理化性质 3.2.S.3.2 杂质3.2.S.4 原料药的质量控制 3.2.S.4.1质量标准 3.2.S.4.2分析方法 3.2.S.4.3分析方法的验证 3.2.S.4.4批检验报告 3.2.S.4.5质量标准制定依据 3.2.S.5 对照品3.2.S.6 包装材料和容器3.2.S.7 稳定性 3.2.S.7.1稳定性总结 3.2.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案 3.2.S.7.3稳定性数据 CTD格式的特点及与国外的差异性格式的特点及与国外的差异

9、性12CTD格式的特点及与国外的差异性格式的特点及与国外的差异性 1. 学习学习CTD资料的原因资料的原因 药品注册、生产、营销是建立在大量药品法规基础之上的综合性专业技术。-不懂专业难以“正确”理解法规；不懂法规是在“瞎做”药品开发。如无或在建生产线，在其它企业制备申报生产注册的样品用于质量和稳定性研究等，核查时建成生产线在本企业完成-“抢时间-不可以！” 必须在本企业生产线完成。 2. 资料整理要求资料整理要求 2.1 按照模块目录次序整理资料 “八股文式” 会有多处的重复，但各处的目的和重点不同。 2.2 不得删除模块项目编号和名称，如果对应项目无相关信息或研究 资料，在模块下注明原因即

10、可（“无相关研究内容”或“不适用” ） “照妖镜式” 2.3 试验设计和结果尽量表格化、数据化 “体现研究思路、简洁化、数据说话、结果分析！” 3.1 适用于申报生产注册 3.2 先给出研究结果，后陈述详细具体研究过程，并附支持性试验数据。 如方法学验证：验证结论依据和思路研究过程、数据结果和结果分析。 3.3 将杂质分析单独列出，强化了对杂质谱的分析 在各个项目对杂质详细研究的基础上，再单列出专门的序号进行总结分析；而不是把杂质的所有试验研究整理在此处。13CTD格式的特点及与国外的差异性格式的特点及与国外的差异性3.3.资料特点资料特点p 撰写申报资料的关注点撰写申报资料的关注点逻辑性；全

11、面性；可追溯性。逻辑性；全面性；可追溯性。 呈现研究思路、详细过程、结果和分析总结，重点是最终确定的（处方）工艺、质量标准的相关内容，摸索实现最终目标的过程简单总结即可。 国内存在的重大问题之一： 完成临床或生物等效性后只申报此部分资料，无任何药学方面的研究资料申报！14CTD格式的特点及与国外的差异性格式的特点及与国外的差异性技术要求：技术要求： （1）原临床或生产注册后续的稳定性研究数据资料，或注册后再研究的工作资料。 （2）临床试验用样品的相关生产、质量和稳定性方面资料-是真正用于人体上的样品，审评时对其的生产和质量及其重视！ （3）注册生产样品（3类药）的相关生产、质量和稳定性方面资料

12、。 -重新整理CTD资料申报生产注册！主要是发生变化的部分和新增加的研究资料。15CTD格式的特点及与国外的差异性格式的特点及与国外的差异性4. 差异性差异性国外国外4.1 注册管理方面的差异国内国内 一批制，直接申报生产注册。一批制，直接申报生产注册。 两报两批制。两报两批制。 无批准临床程序，完成规定的临床前研究后向管理机构申报备案，即可进入临床研究，完成后进行生产注册。 CTDCTD是完整的申报生产用是完整的申报生产用的注册资料的注册资料 （1）申报临床注册，管理机构审评后发放临床批件或退审件。 （2）完成临床试验研究、与临床和生产相关的药学方面研究，以及“必要的”药理毒理研究后，再重新

13、提交生产注册，管理机构审评后发放生产批件或退审件。（最新政策：可能在（最新政策：可能在6 6类药试点采取一批制）类药试点采取一批制）p 新药申报临床也推荐采用新药申报临床也推荐采用CTD格式，但有许多需要根据实际情况调整的地方格式，但有许多需要根据实际情况调整的地方p 3类新药为类新药为“大仿制大仿制”，临床注册与，临床注册与6类注册生产的要求一致类注册生产的要求一致调整不多；调整不多；p 1、2类药的临床申请是中试研究水平，且随研究进展和阶段不断发生变化，故类药的临床申请是中试研究水平，且随研究进展和阶段不断发生变化，故差异较大。差异较大。16CTD格式的特点及与国外的差异性格式的特点及与国

14、外的差异性4.2 资料内容方面的差异16国外国外国内国内 只有最后确定的原料药工艺、制剂处方工艺、以及质量方法学验证部分的总结和验证研究资料，稳定性资料，没有研究过程。 是CTD与原附件二所附资料的融合，除上述内容外，需要提供所有研究资料的依据、思路和详细研究过程！-即说明所确定内容的科学的研究证据。 FDA也已意识到CTD的缺陷，开始要求提供研究过程资料。 通过原料药的生产工艺，或制剂的处方、生产工艺开发，对关键工艺环节进行研究，建立关键工艺参数控制；对药品关键质量特性和稳定性进行研究与确认。 在“商业化大生产”条件下，保证工艺能够稳定、持续生产出质量符合要求的药品 证明建立系统、有效的药品

15、生产质量控制体系17三、三、CTD资料的精髓和存在的错误认识资料的精髓和存在的错误认识精髓精髓 （1）注册时样品制备工艺和样品规模大部分并未达到商业化大生产规模，只是中试生产规模（部分企业规模更低）。 （2）整套资料要充分证明如何可以实现“商业化大生产”，生产工艺和质量控制体系的GMP化；而不是证明申报注册用3批注册批样品的工艺、质量是否合格（目前绝大部分研究者的错误认识）。 审评老师： 关注点在是否可实现商业化大生产！ 注册申请人：关注点停留在注册批 - 本质性差别，关注点之间存在的巨大鸿沟，是注册发补、退审等所有问题产生的根本原因！18CTD资料的精髓和存在的错误认识资料的精髓和存在的错误

16、认识 实验室或中试水平VS药品生产的GMP化 存在的问题存在的问题 要求：要求：主体是生产企业，科研单位是配角 现实：现实：科研单位是主体，企业是配角 -造成的恶果：造成的恶果：纸上谈兵，无法“正常生产出质量合格产品” 现阶段解决方式现阶段解决方式：各负其责，紧密协作，取长补短 -科研单位任务：在了解生产企业全面情况的基础上，深入进行全面的基础研究并模拟生产状态和过程，掌握影响产品“合成工艺、制剂处方工艺、质量属性”的方方面面因素。（举例：液体制剂的升降温；固体制剂湿颗粒的干燥） -生产企业任务：逐级进行批量放大，研究掌握各种设备下的工艺参数，验证处方、工艺、质量的可行性、稳定可重复性。19C

17、TD资料的精髓和存在的错误认识资料的精髓和存在的错误认识 注册研究的主体错位 科研：目的是创新，不追求成功率 研发：目的是能够实现商业化的大生产。 追求的是始终如一的生产出质量合格的产品！ 可靠性、可重复性20CTD资料的精髓和存在的错误认识资料的精髓和存在的错误认识 企业的单部门作战 研发部门单兵奋战，获得批件再移交生产和质量等部门。 审评部门的要求是进入生产阶段后要转到生产和质量部门为主，研发为辅-全员参与！-GMP体系管理（如物料的采购与出入库） 药品科研和研发的差异性国外药品的发展经历了三个阶段： 21四、药品研究的发展历程四、药品研究的发展历程3. 设计控制质量设计控制质量 对产品和

18、生产工艺有更全面的了解（国内发展的方向）1. 检验控制质量（产品的好坏是通过检验判断）检验控制质量（产品的好坏是通过检验判断） 强调对质量标准的控制、审评（国内注册单位和审评机构目前的水平）2. 生产控制质量（好产品是生产出来的，不是检验出来的！）生产控制质量（好产品是生产出来的，不是检验出来的！） 重视质量标准，同时也重视工艺（国内努力的目标，但研发人 员和审评人员大多不具备生产经验，需要时间） （一）目 录 具体见前（只是大目录，可以根据具体的研究内容在每个目录下合理列出分级的子目录）。 （二）申报资料正文及撰写要求 3.2.S.1 基本信息 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.3 特性

19、鉴定 3.2.S.4 原料药的质量控制 3.2.S.5 对照品 3.2.S.6 包装材料和容器 3.2.S.7 稳定性22五、模块三五、模块三 原料药的原料药的CTD资料资料3.2.S.1.1 药品名称23模块三模块三原料药的原料药的CTD资料资料3.2.S.1 基本信息基本信息 提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS）号以及其它名称（包括国外药典收载的名称）。 说明：药品名称由药典会负责确定，新的药物名称（新的一类药、新的剂型）需要药典会定名后提交审评中心。3.2.S.1.2 结构 提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明。3.2.S.1.3 理化性

20、质 提供原料药的物理和化学性质（一般来源于自研、药典和默克索引等），具体包括如下信息：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。 注意事项：特别注意与制剂相关的性质 生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。 1. 该项资料的目的该项资料的目的 告知监管者拟申报药品的生产厂、具体地址及在生产中所承担的职责 2.注意事项注意事项 （1） 企业地址应具体到街道及门牌号，应与申请表及动态生产现场检查的地址与生产线一致。 （2） 生产场所的地址应具体

21、到车间和/或生产线，如涉及多个车间或多条生产线，应分别标明（如列表说明）。 （3）如企业注册地址与生产地址不一致，应分别写出。重点是写明生产地址！切记不能只写注册地址，否则无法现场动态核查。 （4）如有其他单位承担了生产企业的某项辅助性工作（如微粉化药物的粒径及分布测定-激光粒度仪、核磁共振鉴别)，也应一并列出。243.2.S.2 生产信息生产信息模块三模块三原料药的原料药的CTD资料资料3.2.S.2.1 生产商该项资料的目的该项资料的目的 告知监管者本品在上市后将如何生产及其生产规模与主要设备，现有的研发规模。-是总结资料，不是具体研究过程 （1）工艺流程图：）工艺流程图：按合成工序提供工

22、艺流程图，标明工艺参数和所用溶剂。如为化学合成的原料药，还应提供其化学反应式，其中应包括起始原料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式。 技术要求：技术要求： 1、分别提供完整的工艺流程图，和每一反应工序的工艺流程图。 2、标明具体的参数 3、标明质控点与过程控制点 253.2.S.2.2 生产工艺和过程控制生产信息生产信息 （2）工艺描述：）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作，以注册批为代表，列明各反应物料的投料量及各步收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。 -是目前申报资料中问题最多的之一！ 技术要求：技术要求： 1. 以注册批为代表描述工艺如批量不同，

23、以最大批量写。 2. 详细说明制备工艺。详细程度：能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得符合标准的产品。 3. 动态生产现场检查前电子提交的工艺应与申报资料保持一致，而不能在电子提交时对工艺再做修改。动态生产核查时必须与申报资料的工艺一致，路线、物料、溶剂等不得改变；仅工艺参数可以适当调整，但必须有充分的理由及研究支持。 4. 如有返工以及溶剂和物料的回收再利用，应明确相应的操作步骤与控制要求，并提供相应的研究资料，以充分证明其合理性与可控性。 5. 建议每一工序中列表说明各步操作的作用。 26生产信息生产信息 生产工艺和过程控制生产工艺和过程控制 （3）生产设备

24、：）生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术参数。 技术要求：技术要求： 1. 列表说明合成工艺中使用到的所有设备、其规格、材质、使用步骤与用途 。 2. 列表说明各设备的生产能力范围和正常的操作参数范围。-看生产能力是否与注册批量相一致。（可以用一张表） （4）说明大生产的拟定批量范围）说明大生产的拟定批量范围 技术要求：技术要求： 基于工艺开发、生产设备能力、工艺放大研究、工艺验证、临床使用等研究，综合评估工艺商业化生产能力，确定生产规模。 误区：小于注册批规模10倍可以放大10倍！ 27生产信息生产信息 生产工艺和过程控制生产工艺和过程控制 该项资料的目的：该项资料的目的： 物料控制是影

25、响药品质量的因素之一，告知监管当局在生产中如何控制。-是目前申请人未加以重视的主要大缺陷之一！ 技术要求：技术要求： 1. 按照工艺流程图中的工序，以表格的形式列明生产中用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤。示例如下：28物料名称质量标准生产商使用步骤3.2.S.2.3 物料控制物料控制信息物料控制信息生产信息生产信息 2. 提供以上物料的质量控制信息，明确引用标准，或提供内控标准（包括项目、检测方法和限度），并提供必要的方法学验证资料。 3. 对于关键的起始原料，尚需根据相关技术指导原则、技术要求提供其制备工艺资料。 3.1 起始物料（工艺路线、步骤）的

26、选择： （1）责任者：明确原料药生产企业是药品质量的第一责任人，应预见与控制所有的质量风险。 （2）来源：广泛、易得；不能是独家、抗风险能力较低的小企业。 （3）对原料药质量的影响程度：注意起始原料工艺与结构的复杂性、后续合成路线的长短与杂质的清除能力等。结构不能过于复杂，或已形成母核，仅需略加修饰即得产品。 质量难以控制！通常要有3步以上的实质性反应（不包括成盐、精制工序）。29生产信息生产信息物料控制物料控制 如采用此方式，或3步以内的合成路线，需要供应商提供详细的合成工艺研究和质量控制等资料。-即本应由申请人提交的资料改由供应商提供，主要是为了防止“恶意逃避监管”。 （4）供应商的资质与

27、良好的沟通合作-因制药企业需求量较低，通常难以获得供应商的配合。 （5）供应商应有完善的生产与质量控制体系。 如工艺或过程控制有变化，应及时告知原料药生产厂以便及时进行必要的变更研究。30生产信息生产信息物料控制物料控制 3.2 起始原料的控制 （1）对起始原料供应商进行严格的供应商审计，以保证其确实有能力始终按照约定的工艺，良好的生产与质量控制体系下生产出符合要求的起始原料。-实际难以实现 （2）根据起始原料的工艺，对其工艺杂质(包括残留溶剂与重金属等毒性杂质)进行全面的分析，并对各杂质的种类与含量是否会影响后续反应及终产品质量进行详细的研究。 （3）制定合理的质量控制项目、方法和限度，并对

28、相关的方法进行方法学验证。 31生产信息生产信息物料控制物料控制 3.3 Q11关于起始原料的选择依据 申请人应当对起始原料的合理性进行论证 可包含以下信息: -分析方法检测起始原料中杂质的能力 -在后续工艺步骤中，杂质及其衍生物的去向和清除 -每个起始原料的拟定质量标准将如何有助于控制产品质量 32生产信息生产信息物料控制物料控制 1. 该项资料的目的该项资料的目的 -体现过程控制质量的关键资料;为工艺研究与验证中重点考察内容。 2. 技术要求技术要求: 是在大量充分研究基础上的总结，不是把关键步骤的研究资料放在此处。 2.1 列出所有关键步骤（包括终产品的精制、纯化工艺步骤）及其工艺参数控

29、制范围。 （1）不是所有步骤都是关键步骤！ （2）关键步骤是通过大量研究分析总结后确定。 注意：原料药的质量控制不是只研究原料药的成品，而是过程中所有的物料、中间体等（研究的深入程度根据其重要性来确定），即是几个到十几、甚至是几十个原料药成品的工作量！333.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制生产信息生产信息 2.2 列出已分离的中间体质量控制标准，包括项目、方法和限度，并提供必要的方法学验证资料。 （1）不是只有关键中间体才需要进行质量控制，所有可分离得到的中间体均要有质控，但标准上有明显差异！ （2）关键中间体的质控标准要全面，提供详细的分析方法、标准制订的依据。 （3）重要质控项目的

30、分析方法要提供方法学验证资料 。 -不要求达到原料药的质量标准水平，一般采用面积归一化的纯度方法控制有关物质和含量（注意线性范围和检测限）。 （4）不是所有反应步骤均要分离得到中间体，必要时可以直接进行下步反应，但必须通过充分的研究，说明不分离的依据以及质量如何控制。 举例：非布司他中间体6制备物料的及6的质量控制-溴代异丁烷所引入的溴代乙烷、溴代丙烷和溴代正丁烷杂质的控制（0.1%）34生产信息生产信息关键步骤和中间体控制关键步骤和中间体控制35生产信息生产信息关键步骤和中间体控制关键步骤和中间体控制 1. 该项资料的目的该项资料的目的 证明工艺的大生产可行性 2. 工艺工艺验证的验证的技术

31、要求技术要求 对无菌原料药应提供工艺验证资料，包括工艺验证方案和验证报告。 对于其他原料药可仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿，但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。验证方案、验证报告、批生产纪录等应有编号及版本号，且应由合适人员（例如QA、QC、质量及生产负责人等）签署。 363.2.S.2.5 工艺验证和评价 生产信息生产信息 批生产记录样稿 -注册申报前整个工艺研究工作的成果体现 -动态生产现场检查和上市后商业化生产的依据 重要提示！重要提示！ 通过提交验证方案和空白批生产记录，来说明通过所有提交的CTD资料研究内容，证明最终可以达到在本申报的CTD资料中并没有进行过的-

32、“未来的商业化大生产”的能力！ 即未来的商业化大生产必须按照提交的验证方案和空白批记录的内容去做！ 此点未被绝大多数人理解。请切记这是最重要的资料！ 37 生产信息生产信息工艺验证和评价工艺验证和评价 3. 工艺评价的基本要素工艺评价的基本要素 要证明申报工艺的合理性与大生产的可行性，至少应进行以下研究并提供相应的资料。 3.1 实验室小试阶段研究 应对各步反应进行系统而深入的研究，确定： -哪些因素会影响反应收率与产物纯度。 -各影响因素的控制策略(起始原料、中间体质量的控制，各物料的投料量与配比，需控制的反应参数及其范围，粗品的收率范围与纯度，分离纯化的方式与控制指标等)。 -对产品质量影

33、响巨大的关键工艺与工艺参数。 上述信息对于评价申报工艺的合理性是必不可少的，可根据信息量的大小，酌情在“3.2.S.2.6生产工艺的开发”部分提供相关资料（或单独成册作为附件)。 建议至少提供相关的综述资料与试验数据的汇总表。 38 生产信息生产信息工艺验证和评价工艺验证和评价 3.2 中试阶段研究 -根据小试工艺规模与拟定的大生产工艺规模（制剂规格、临床需求量、生产设备能力等）之间的差距，进行必要的逐级中试放大研究。中试研究所用的物料、工艺、流程及主要设备的操作原埋等均应与大生产一致，且最大批量至少为工业化生产规模的十分之一。 -此时应结合对工艺的了解，重点对关键工艺步骤、关键工艺参数及放大

34、可能存在问题的步骤等进行研究，确定适合商业化生产的工艺，并制订注册批样品的生产批记录与验证方案。 -根据中试研究结果按照GMP的规范制定出注册批样品制备的“第一个版本”的生产工艺操作规程、起始物料、中间体、粗品、成品、反应过程监控等的质量控制SOP，再根据后续研究和稳定性试验的情况决定是否不修订/或修订（第二、三版本）。即在注册批生产前应完成所有的SOP，而不是在申报前完成！体现新药注册的GMP化，是实现商业化大生产的保证！ -采用生产工艺与注册批基本一致的中试样品进行质量研究的各种方法学验证和初步的稳定性加速试验，为注册申报的样品制备提供依据。39 生产信息生产信息工艺验证和评价工艺验证和评

35、价 3.3 注册批样品的制备和验证 根据中试研究的结果和商业化大生产的批量规模，制定出注册批样品的制备和验证方案。 -工艺验证是指按照研究确定的工艺操作规程和参数、连续不变的制备3批以上样品！任何改变均不能算作工艺验证批次，只能属于工艺不成熟所进行的工艺研究范畴，需要重新验证。 如：某步反应，第一批反应时间在2、2.5、3小时取样监控反应程度，结果2.5小时完成，接着连续2批按照反应2.5小时进行。 则第一批不能算工艺验证批次。40 生产信息生产信息工艺验证和评价工艺验证和评价 3.4 商业化大生产的工艺验证 按照工艺验证方案在实际生产线上进行工艺验证，进一步确认申报工艺的大生产可行性。-大部

36、分未做到 -只有当申报资料能够证明所提供的制备工艺理论上符合科学原理，各步工艺均有充足的试验数据支持，现有的研究规模、物料控制、操作流程及主要设备均己基本与大生产一致，批数与各批产品的质量均能反映出工艺具备一定的重现性，则基本能证明该申报工艺的合理性与大生产的可行性。 -存在的主要问题：存在的主要问题： （1）从实验室直接跳跃到注册批，无与生产设备原理基本一致的中试研究-可靠性差！ （2）批量低，与商业化大生产不相匹配-无法证明大生产的可行性！ （3）把注册批的工艺验证误认为就是“工艺验证”41 生产信息生产信息工艺验证和评价工艺验证和评价 -通过研发阶段对工艺的认知、工艺对质量的影响等，形成

37、一整套生产与质量控制体系，并在上市后的整个生命周期内不断完善。 以上部分资料可以在“3.2.S.2.6生产工艺的开发”部分详细提供，此部分主要是以总结的形式表现。42 生产信息生产信息工艺验证和评价工艺验证和评价 1. 该项资料的目的该项资料的目的 -通过对整个工艺研发过程的详细综述与数据分析，证明工艺的合理性。 2. 技术要求技术要求 2.1 提供工艺路线的选择依据（包括文献依据和/或理论依据），重视对基因毒性杂质的分析与控制 。 制备路线应有充分的依据 提供必要的、比较权威的文献资料，并说明是完全参照文献工艺还是在文献工艺的基础上进行了改进。 -如采用文献工艺，应对文献工艺的合理可行性进行

38、分析 -如采用创新路线或创新的反应，应详细提供相应的试验数据作为支持，并分析其是否符合现有的科学认知433.2.S.2.6 生产工艺的开发 生产信息生产信息 2.2 提供详细的研究资料（包括研究方法、研究结果和研究结论）以说明关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。 2.2.1 研究阶段及主要内容 （1）实验室小试-对各步反应进行系统而深入的研究 a. 不计成本打通路线；-采用纯度高的“高质量”物料进行研究！ b. 会影响反应收率与产物纯度的因素研究； c. 各影响因素的控制策略（原辅料、中间体的质量如何控制，各物料的投料量与配比，需控制的反应参数及其范围，粗品的收率范围与纯度，分离

39、纯化的方式与须达到的效果等 ）； d. 对产品质量影响巨大的关键工艺与工艺参数的初步确定。 大量批次的反复研究确认！44 生产信息生产信息生产工艺的开发生产工艺的开发 （2）中试放大-根据小试工艺规模与拟定的大生产工艺规模之间的差距，进行必要的逐级中试放大研究。 a、中试研究所用的物料、工艺、流程及主要设备的操作原埋等均应与大生产一致，且最后放大批次的批量至少为工业化生产规模的十分之一。 b、结合对工艺的了解，重点对关键工艺步骤、关键工艺参数及放大可能存在问题的步骤等进行研究，确定适合商业化生产的工艺，并制订注册批样品生产的空白批生产记录与工艺验证方案 （3）注册批生产-按照工艺验证方案在实际

40、生产线上进行样品中试生产及相关验证，进一步确认申报工艺的大生产可行性 注册批可以与商业化大生产批量一致，也可以为生产线的最低生产量。 -整个过程中重点之一是研究说明杂质的来源、去向、清除！45 生产信息生产信息生产工艺的开发生产工艺的开发 （4）批准生产后的继续优化-通过研发阶段对工艺的认知、工艺对质量的影响等，形成一整套生产与质量控制体系，并在上市后的整个生命周期内不断完善 2.3 详细说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）及相关的支持性验证研究资料。 根据整个工艺的研究资料进行总结分析 （1）哪些工艺参数是不随批量改变的；（2）哪些工艺参数是

41、随批量有规律变化的；（3）哪些工艺参数是随批量变化且无规律可寻的。 -应是（1）和（2），则可以说明注册批未到商业化大生产规模，但可以实现；如有个别（3），则必须放大到商业化生产规模，如有多项（3），则说明工艺不成熟或不可行，重新研究。 2.4 提供工艺研究数据汇总表46 生产信息生产信息生产工艺的开发生产工艺的开发 只有当申报资料能够证明所提供的制备工艺理论上符合科学原理，各步工艺均有充足的试验数据支持，现有的研究规模、物料控制、操作流程及主要设备均己基本与大生产一致，批数与各批产品的质量均能反映出工艺具备一定的重现性，则基本能证明该申报工艺的合理性与大生产的可行性 “好的药品是生产出来的，

42、更是系统研发赋予的” 药学研发基木理念。即“质量源于设计（QbD）” 工艺研发决定了药品质量。 47工艺研究总结工艺研究总结 生产信息生产信息生产工艺的开发生产工艺的开发 （1）药品管理法第10条:“药品必须按照国家药品标准和国家局批准的生产工艺进行生产，生产记录必须完整准确。改变影响药品质量的生产工艺，必须报原批准部门审核批准。” （2）申请人提交的申报工艺经审评核准后即成为企业生产该药品法定的生产上艺，也是各级药品监管部门日常监督检查生产工艺的法定依据。 48法规要求法规要求 生产信息生产信息生产工艺的开发生产工艺的开发 1. 结构确证结构确证-物质基础的正确性物质基础的正确性 （1）化合

43、物元素组成：元素分析、高分辨率质谱 （2）平面结构：紫外、红外、质谱/高分辨率质谱、核磁、 （3）立体结构：旋光度、单晶X-衍射、园二色谱等 （4）晶型（包括溶剂化物、结晶水等）：差示热分析(DSC)/热重(TG)-结合水/结晶水、溶剂化物、熔点、分解点；IR、粉末X-衍射等。 2. 研究方案制定研究方案制定 根据药物的结构特征、文献信息、制备工艺、对照品情况等合理制定。493.2.S.3 特性鉴定特性鉴定3.2.S.3.1 结构和理化性质结 构模块三模块三原料药的原料药的CTD资料资料 3. 确证用样品的要求确证用样品的要求 （1）纯度：99.5%以上 （2）具有代表性：注册3批中的一批，或

44、工艺与注册批一致的中试规模以上批次；如纯度不够需要精制。 如用到对照品，应明确其来源、纯度、批号等 *：可以与对照品同时进行对比（如3、6类），也可以不对比（无法获得对照品的情况下） （3）晶型、结晶水/溶剂化物、多组分药物等要具备相应特征50 特性鉴定特性鉴定结构和理化性质结构和理化性质 理化性质- 制剂的开发 根据对应的制剂剂型特性，提供详细的理化性质信息 。 注意：尽可能提供渗透性的数据51理化性质理化性质 特性鉴定特性鉴定结构和理化性质结构和理化性质 以列表的方式列明产品中可能含有的杂质（包括有机杂质，无机杂质，残留溶剂和催化剂），分析杂质的来源（合成原料带入的，生产过程中产生的副产物

45、或者是降解产生的），并提供控制限度。 对于降解产物可结合加速稳定性和强力降解试验来加以说明；对于最终质量标准中是否进行控制以及控制的限度，应提供依据。 对于已知杂质需提供结构确证资料（根据来源确定如何提供：法定来源-购买证据；试剂公司-样品标签复印件；自制或研究机构-结构确证资料）。 -此处不是具体的研究资料，是整个资料中杂质研究情况的总结。 -注意必须说明是否存在遗传毒性类的杂质！如有，则要详细研究、严格控制（通常是ppm水平，需要单独检测）523.2.S.3.2 杂质 特性鉴定特性鉴定 1. 技术要求：技术要求：按上表方式提供质量标准，如放行标准和货架期标准（产品的质量标准）的方法、限度不

46、同，应分别进行说明。 2. 说明说明 （1） 放行标准：企业内控的出厂标准。 （2）货架期标准：保证产品质量符合安全有效性 要求的标准-产品的质量标准。 通过放行标准的控制，确保产品在规定的贮藏条件下放置至有效期末时能够符合货架期标准的要求-根据检测方法、稳定性情况等合理制定。53检查项目检查项目 方法（列明方法方法（列明方法的编号）的编号） 放行标准限度放行标准限度 货架期标准限度货架期标准限度性状3.2.S.4 原料药的质量控制原料药的质量控制3.2.S.4.1 质量标准模块三模块三原料药的原料药的CTD资料资料 -注意：放行标准在部分项目及限度上应该要高于货架期标准，不能完全一致！ （3

47、）方法（列明方法的编号） ：方法指标准中各个项目采用的方法。 如外观目视法，有关物质-HPLC法。 方法的编号是指注册申报时发展变化到的按照GMP要求制定的SOP版本号。 如注册批生产前制定出第1版；经稳定性研究后注册申报前根据样品变化情况调整标准项目或限度指标等，制定的第2版；完成临床/生物等效性后又有可能变化后的第3版。 -是研发产品成熟性的标志和体现！但又是不被绝大多数“研发者”理解和重视的关键之处。 表格按照文件要求的格式写54 原料药的质量控制原料药的质量控制质量标准质量标准 （4）表格下面附按照中国药典格式写的质量标准 （5）质控水平不低于国内外同（类）品种法定标准（注意进口标准企

48、业标准，往往高于药典标准，不能仅凭国内外的药典标准即认为达到要求） （6）质量研究中方法学验证所用的样品（包括起始物料、中间体和粗品、原料药等）是指达到“规模化水平”的样品即工艺与注册批一致的中试以上规模。 （7）方法学验证应该在注册批制备之前完成，应GMP要求在正式生产样品之前必须有工艺操作规程和质量控制的操作规程SOP。如注册批生产不成功，则采用重新研究后达到成熟要求的样品对部分相关的项目重新进行验证。 （8）质量控制中的样品检测数据只是注册批（不一定只限于3批），之前的检测数据全部放在工艺研究中，作为工艺研究成熟度的证据。55 原料药的质量控制原料药的质量控制质量标准质量标准 1. 技术

49、要求：技术要求：提供质量标准中各项目的具体检测方法。 2. 说明说明 （1）按照GMP规范要求的操作SOP-是检验操作标准化理念的体现，可靠检测结果的保障（列出的仪器应该是生产企业质量部的仪器）。 （2） 质量研究中使用到但未列入标准的方法也要列出（按照SOP格式） （3）具体检测方法是指每步操作已标准化、固定化，准确无误。 如：“称取XXX适量，加流动相溶解配制成每1ml约含XXmg的溶液。”只能出现在药典格式标准中，SOP格式的必须写明具体的称量量，量瓶体积，溶解方法及定容，稀释方法等。 质量研究的内容要多于质量标准中的项目，标准是根据质量研究的结果选择部分与产品质量密切相关的项目来控制产

50、品质量。 563.2.S.4.2 分析方法 原料药的质量控制原料药的质量控制 3. 分析方法选择的一般原则分析方法选择的一般原则 （1）常规通用的检测项目：如熔点、比旋度、pH、水分、干燥失重、氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐等。 -采用药典附录收载的通用方法，并无需进行方法学验证。 （2）尽可能简便、快捷、先进、具有通用性-首选测定原理被普遍采用和熟知的药典方法 （3）标准中各检测方法的互补性。 如有关物质采用TLC法无紫外吸收的杂质；HPLC法有紫外吸收的杂质；不同波长检测等。57 原料药的质量控制原料药的质量控制分析方法分析方法 （4）根据项目的目的及特性选择适合的方法 鉴别：目的-是对药物

51、真伪的判断，不是对杂质。 内容药物原型；盐基/酸根 方法-通常采用化学法（显色、沉淀反应等）、光谱法（UV、IR）、色谱法（TLC、HPLC） 关注点-专属性 有关物质：目的针对杂质，不对药物本身。 内容特指有机杂质，不包括无机物和残留溶剂。 方法及关注点灵敏度高、专属性强、准确性好具有分离性的色谱方法，如HPLC法。 58 原料药的质量控制原料药的质量控制分析方法分析方法 含量测定：目的药物准确度的反映 方法选择在鉴别和有关物质、无机物、残留溶剂等检查已保证专属性和纯度的前提下，可以选择准确性、稳定性、可重复性高，快速的方法，如容量法（杂质量较高且也可参与容量法的反应则不能采用）；不一定必须

52、选择HPLC法。 注意点：注意点： A、 通常不选择UV的吸收系数法（因仪器误差通用性难以保障）、末端吸收波长（杂质等一般都有吸收，干扰大）；如采用，选择对照品比较法。 B、容量法应测定药物主体，而不是酸根或盐基。 C、定氮法在其它方法均不可采用的“万不得已时”才采用。但不能用于稳定性样品的考察（无专属性，降解物一并测出，含量无变化）。59 原料药的质量控制原料药的质量控制分析方法分析方法 1. 技术要求技术要求 按照化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则、化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则、化学药物杂质研究技术指导原则、化学药物残留溶剂研究技术指导原则等以及现行版中华人民共和国药

53、典附录中有关的指导原则提供方法学验证资料，可按检查方法逐项提供，以表格形式整理验证结果，并提供相关验证数据和图谱。 2. 说明说明 （1）方法验证所用样品的批号、批量、试制日期、 试制地点等信息列表。 （2）质量研究各项目（包括定入标准及未定入标准项目）的检查方法的方法学建立过程、验证内容、验证结果。包括文字、列表、数据，并附相关图谱。 注意：一定要包括方法建立的依据和思路、详细研究过程！ （3）如果方法与中国药典（国家药品标准）、国外药典、进口标准等不一致，一定要有充分的研究资料证明，否则不予认可。可以不一致，但一定要有相应的研究证据。 603.2.S.4.3 分析方法的验证 原料药的质量控

54、制原料药的质量控制 1. 验证结果验证结果61验证项目验证项目验证结果验证结果主成分自身对照校正系数法杂质外标法专属性溶剂溶剂（制剂的辅料）是否干扰杂质检测主峰与杂质峰、杂质峰之间的分离度，各峰纯度情况已知杂质破坏实验检测限和定量限对象-主成分、已知杂质；数据绝对值，供试品的X%线性和范围测定校正系数（定量限至限度的130%）待测溶液稳定性（各时间点与0时对比；比杂质、对照而不是比主峰）进样精密度（1份样品连续进6次，计算均值和RSD）精密度（3项）（6份样品各自进样，计算均值和RSD）准确度（证明微量的杂质可被准确检出）耐用性（说明条件的微小变化对分离和测定的影响。系统适用性和样品溶液；相对

55、保留时间定位的校正系数法尤其要关注）3.2.S.4.3 分析方法的验证有关物质 原料药的质量控制原料药的质量控制分析方法的验证分析方法的验证 2. 依据和研究思路依据和研究思路 （1）列表对比、分析各国药典等各种标准、文献的方法 重点流动相、柱、波长、供试品浓度和进样量，特别是控制杂质的定位和计算方式，决定研发的难度、时间和成本几万至上百万，天差地别！ 注意：国外药典标准经常采用超高压液相色谱法 （2）提出研究思路和设计方案 如果研发过程中根据研究不同阶段或发现的问题，多次改变色谱条件和方法，则列表说明各时间段、研究工作所对应的检测方法，改变的原因、优缺点。 （3）误区-质控水平不低于国内外同

56、（类）品种法定标准，并不是一定与其一致！可以在充分研究的基础上达到其质控水平即可。 举例：达比加群酯胶囊进口标准的分析62 分析方法的验证分析方法的验证有关物质有关物质 3. 色谱条件筛选、对比色谱条件筛选、对比 （1）筛选用样品：带有杂质的原料药，最好是精制前的粗品甚至母液其杂质与原料药一致或是原料药中的潜在杂质。 误区：采用无杂质的原料药，无法确定是否可以分离出杂质！ （2）最好采用二极管振列检测器，可对多个波长进行对比分析。 （3）起始物料和中间体：不一定必须在有关物质条件下全部能够检测 根据工艺长短、各个化合物的性质，合理选择是采用起始物料控制、中间体控制，还是终点控制。 （4）对复杂

57、的杂质体系，一个波长或一个色谱条件难以兼顾时，需要采用不同的条件对相应的杂质进行检测。 （5）选择适宜的供试品浓度，确定其检测限通常是供试品的0.01%以上。 （6）有意识的延长图谱时间，或改变流动相的比例/或梯度，考察有无难以被洗脱的杂质。63 分析方法的验证分析方法的验证有关物质有关物质 4. 方法学验证方法学验证 （1）专属性专属性：包括溶剂干扰、起始物料和中间体的分离、已知杂质分离、破坏性试验。 A、不是只要主峰和杂质分离即可，杂质之间无所谓！-必须均要分离，如有实际存在的鉴定限以上的杂质，经各种条件均不能分离，需要对杂质对照品进行校正系数测定对比，在容许范围内才可以合并计算；否则建立

58、针对性的条件进行检测。 B、可以通过峰纯度检查的方式证明得到良好的分离，但不是只检测主峰（经常因浓度过高超出仪器检测范围而显示为不纯峰），达到检测条件的杂质峰均要测定理解为何破坏试验要使主峰峰面积下降10-20%。 、破坏试验不是所有条件均要达到主峰下降10-20%的要求，只有破坏条件足够强烈，因原料稳定性高未破坏也可，但至少要有条件可以达到破坏要求。64 分析方法的验证分析方法的验证有关物质有关物质 D、物料平衡的计算：是指主峰含量的下降程度与所有杂质增加的程度相吻合的程度-通常为5%。 注意注意：a、是主峰的含量不是峰面积下降，在线性范围内是一致的，但因供试品浓度过大，有时不一致，不能随便

59、用面积代替含量。 b、不是必须要物料平衡！平衡只是说明原料药和杂质的吸收灵敏度相差不大，有可能可以采用主成分自身对照法计算杂质量；不平衡说明吸收波长可能不同，灵敏度不一致，可能需要采用校正系数法或杂质外标法计算。但要区别造成差异的是异常条件破坏才有的杂质所致，还是样品中实际存在的杂质！ E、杂质的表达方式：数据表中不能只写最大单杂、总杂，需要根据杂质的变化情况把明显发生变化的杂质均列出（整个资料均要如此处理），才能总结分析出标准中需要对那些杂质进行控制。65 分析方法的验证分析方法的验证有关物质有关物质 （2）其它项目的验证其它项目的验证：A、弄清各项验证的目的和实质，根据样品的实际情况合理设

60、计实验方案。如待测溶液稳定性-温度、时间、光。 B、耐用性实验如pH、色谱柱等对结果有明显影响，则需要在标准中做限制性规定。 （3）系统适用性系统适用性-是色谱分离及杂质可以准确检测的前提 A、杂质分离度良好，则无需规定色谱峰的分离度，或以主峰与邻近峰（特点是不确定）的分离度符合要求，主要是以柱效和/或对照溶液连续6次进样的精密度控制。 B、有难以分离的色谱峰-以粗品中出现的杂质为判断依据（可能会在成品中出现，有潜在的风险）a、主峰与前或后的杂质峰；b、某两个杂质之间。则需要通过系统适用性设定主峰、和/或杂质峰的保留时间，和/或难以分离色谱峰的分离度来保证杂质检测的准确性。 C、已知杂质的定位

61、：已知杂质或破坏方式产生的已知杂质对需要单独控制的杂质进行定位。 D、通过确定主峰或杂质峰的保留时间，保证各杂质峰相对保留时间（RRT）的准确性，为采用RRT定位杂质提供保障。66 分析方法的验证分析方法的验证有关物质有关物质 5. 杂质的分类杂质的分类 计算杂质-通常为0.05%以上 鉴定杂质-通常为0.1%以上 控制杂质-指要单独控制的杂质，包括已知杂质和未知杂质，原料通常在0.1%以上，制剂在0.2%以上或根据用量计算。 6. 杂质量的计算方式杂质量的计算方式 （1）主成分自身对照法：是研发人员最希望采用的，但前提是杂质与原料药的校正系数在0.91.1之间，实际上可适用的是少数。 -对需

62、要控制的杂质采用简单方式测定其大致的校正系数（单浓度、单仪器即可），看是否在范围内。 （2）校正系数法：是最适用于国内现有水平的方法。前提是A、可以准确定位要控制的杂质；B、有纯度符合要求的杂质对照品可以测定出校正系数；C、校正系数应在0.25之间，如不在，调整波长；还不可行，杂质外标法；D、色谱条件与已有品种的一致，可以直接用其校正系数 （重点：流动相组成、波长一致）67 分析方法的验证分析方法的验证有关物质有关物质 E、色谱条件的可靠性是本方式的必要条件，因此需要对耐用性进行全面、详细的研究-在此多下些功夫，比采用下面的杂质外标法要省巨大的时间、费用和工作量！ （3）杂质外标法-最高水平的

63、方法，但不到万不得已不要采用该方法！ A、需要纯度达到98.0%以上的法定来源的杂质对照品；非法定来源的只能在研发注册过程中使用，但不能用于批准后的产品上市检测。 B、需要按照杂质定量的要求进行方法学验证，以及在稳定性过程中每个取样监测点要按照标准配制杂质对照品，且注册时省级药检机构要方法学复核。用量每个杂质应该在500mg左右，若需要多个杂质对照品，如购买费用较为可观！ C、如无法定对照品则需要向中检院送报（包括50g以上的杂质对照品，合成/提取、纯化，结构确证、质量标准和稳定性研究资料）-目前尚未严格执行，有各种暂被认可的替代方式。-巨大的费用和较长的研究时间。 来源可以是购买、自制。68

64、 分析方法的验证分析方法的验证有关物质有关物质 7. 方法的对比方法的对比 研究中要对上述三种方法进行样品的检测结果对比，根据结果确定最适宜的方法。 8. 杂质限度的确定杂质限度的确定 （1）1、2类新药需要根据药理毒理和临床试验来最终确定。 （2）3类以下可以依据上市药的文献资料、ICH相关指导原则、与上市药的对比研究、自制样品的全面研究情况等综合分析确定。 9. 杂质谱对比杂质谱对比 （1）与原研或与原研同质的上市药（FDA可查询）、生产时间相近的、采用0时、加速6个月、以及其它适宜的样品进行对比。 （2）不是对比所有可检测出来的杂质，主要是比达到需要控制杂质水平的杂质的异同，此水平之下的

65、如不一致不算杂质谱不同。 （3）需要通过HPLC的单独进样的保留时间、纯度和紫外扫描，合并进样的DAD检测，液质联用等方式确证。-不能仅凭保留时间一致即认定为同一杂质！69 分析方法的验证分析方法的验证有关物质有关物质1. 技术要求：技术要求：提供不少于三批连续生产样品的检验报告。2. 说明说明 提供不少于连续三批产品的检验报告 提供批检验数据汇总表（批号、批量、试制日期、 试制地点、用途等） 批检验报告应按放行标准检验；省所按照货架期标准检验 该报告是由生产企业质量部出具 报告的时间要根据质量标准确定的进程合理提交703.2.S.4.4 批检验报告 原料药的质量控制原料药的质量控制1. 技术

66、要求技术要求 说明各项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。 如和已上市产品进行了质量对比研究，提供相关研究资料及结果。 对进行了研究但未定入质量标准中的项目，应说明原因，提供相关支持性资料 说明：质量标准不低于同（类）品种的法定标准。 购买的法定对照品（中检院对照品、国外药典对照品）应附相关的来源证明、检验报告等。 药品研制过程中如果使用了自制对照品，应提供详细的制备工艺、结构确证、质量控制，列出对照品的质量标准(项目、方法、限度，并提供其检验报告.713.2.S.4.5 质量标准制定依据 原料药的质量控制原料药的质量控制2. 说明说明 购买的对照品的用途要与所进行的实验相

67、对应。如定性用的杂质对照品则不能用于测定杂质的校正系数和外标法检测。 购买的非药典来源（包括国外）对照品，需要提供来源证明、结构确证资料等。72 原料药的质量控制原料药的质量控制质量标准制定依据质量标准制定依据733.2.S.5 对照品对照品模块三模块三原料药的原料药的CTD资料资料 1. 技术要求技术要求 （1）包材类型、来源及相关证明文件 注1：关于包材类型，需写明具体的结构材料、规格等。 （2）阐述包材的选择依据。 （3）描述针对所选用包材进行的支持性研究。 2. 说明说明 2.1 原料药与包装材料的相容性试验研究暂未要求，但特殊性质的原料药（强酸/碱、强氧化性、强腐蚀性等）需要考虑与包

68、材的相容性。 2.2 制剂与药包材的相容性试验 软袋包装的输液必须做；塑料瓶包装的输液、玻璃瓶的注射剂或粉末（冻干、无菌粉）需要根据药物的性质决定。如强酸/碱药物需要做研究，程度根据指导原则的要求判断。 滴眼剂参照注射剂执行；其它制剂暂不要求。 743.2.S.6 包装材料和容器包装材料和容器模块三模块三原料药的原料药的CTD资料资料 （1）强制条件试验：）强制条件试验：考察原料药或制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对上述条件的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此进一步验证所用分析方法的可行性、确定加速试验的放置条件及为选择合适的包装材料提供参考。-有关物质专属性实验中进行！

69、 （2）加速试验：）加速试验：是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据，并根据试验结果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放置条件。 （3） 长期试验：长期试验：考察原料药或制剂在拟定贮藏条件下的稳定性，为确认包装、贮藏条件及复验期/有效期提供数据支持。 753.2.S.7 稳定性稳定性模块三模块三原料药的原料药的CTD资料资料稳定性试验内容及目的 3.2.S.7.1稳定性总结稳定性总结 总结所进行的稳定性研究的样品情况、考察条件、考察指标和考察结果，对变化趋势进行分析，并提出贮存条件和有效期。

70、可以表格形式提供以上资料。 3.2.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案上市后稳定性承诺和稳定性方案 应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察，并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察，如有异常情况应及时通知管理当局。 提供后续的稳定性研究方案。 3.2.S.7.3稳定性数据汇总稳定性数据汇总 以表格形式提供稳定性研究的具体结果，并将稳定性研究中的相关图谱作为附件。 76稳定性稳定性 1. 参照药审中心发布的药品研究色谱数据工作站及色谱数据管理要求（一）执行，建议对每项申报资料所附图谱前面建立交叉索引表，说明图谱编号、申报资料中所在页码、图谱的试验内容。 2. 色谱数据的

71、纸面文件应采用色谱数据工作站自动形成的输出文件形式，内容应包括如下相关信息： （1）标明使用的色谱数据工作站，并保留色谱数据工作站固有的色谱图谱头信息，包括：实验者、试验内容、进样时间、运行时间等，进样时间（指injection time）精确到秒。 （2）应带有存盘路径的数据文件名。这是原始性、追溯性的关键信息，文件夹和文件名的命名应合理、规范和便于图谱的整理查阅 （3）色谱峰参数应有保留时间（保留到小数点后三位）、峰高、峰面积、定量结果、积分标记线、理论板数等。 （4）申报资料的色谱数据的纸面文件还应包括色谱数据的审计追踪信息（如色谱数据的修改删除记录及原因）。77附：色谱数据和图谱提交要

72、求附：色谱数据和图谱提交要求78六、制剂的六、制剂的CTD资料资料目目 录录3.2.P.1 剂型及产品组成3.2.P.2 产品开发 3.2.P.3 生产 3.2.P.4 原辅料的控制3.2.P.5 制剂的质量控制3.2.P.6 对照品3.2.P.7 稳定性 3.2.P.2.1 处方组成 3.2.P.2.1.1 原料药 3.2.P.2.1.2 辅料3.2.P.2.2 制剂 3.2.P.2.2.1 处方开发过程 3.2.P.2.2.2 制剂相关特性3.2.P.2.3 生产工艺的开发 3.2.P.2.4 包装材料/容器 3.2.P.2.5 相容性3.2.P.3.1 生产商 3.2.P.3.2 批处方

73、 3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制 3.2.P.3.4 关键步骤和中间体的控制 3.2.P.3.5 工艺验证和评价3.2.P.5.1 质量标准 3.2.P.5.2 分析方法 3.2.P.5.3 分析方法的验证3.2.P.5.4 批检验报告3.2.P.5.5 杂质分析3.2.P.5.6 质量标准制定依据3.2.P.7.1 稳定性总结 3.2.P.7.2 上市后的稳定性研究方案及承诺3.2.P.7.3 稳定性数据 1. 技术要求：技术要求：说明具体的剂型，并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成，列明各成分在处方中的作用，执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明。对于处方中用到但最终需去除的

74、溶剂也应列出。 79成分用量过量加入作用执行标准工艺中使用到并最终去除的溶剂 3.2.P.1 剂型及产品组成剂型及产品组成 附带专用溶剂处方参照以上表格方式列出 说明产品所使用的包装材料及容器 制剂的制剂的CTD资料资料 2. 说明说明 2.1 用量：最小单位的量片/粒、支/瓶；重量（百分量%）；黏合剂与包衣材料的写法。 2.2 过量加入：（1）是指工艺中和稳定性试验中药物因不稳定而含量下降，但安全性没有问题的前提下，提高投料的药物量。 （2）工艺中不可避免的损失，如活性炭吸附、过滤损失等，但不能损失过大；而由设备不匹配/缺陷等造成不属于该范畴，需要通过改变工艺或设备等解决。 （3）辅料不属于

75、过量加入的范畴，如包衣材料可注明损失率或增重百分率。 2.3 辅料用量的调整范围 因原料药的含量、水分等因素至使原料药实际投料量变化较大，导致片剂/胶囊的重量/装量发生变化时，必须通过调整部分辅料的用量而保持片重/粒重不变-否则会带来一系列的生产方面问题。 故部分辅料的用量可能为一范围-需要通过试验来确定该变化范围。80 剂型及产品组成剂型及产品组成 简要说明产品开发目标-是关于药品质量特性的预先确定的一系列目标，基于对原研产品的分祈认识，保证药品质量、安全性和有效性。813.2.P.2 产品开发产品开发 制剂的制剂的CTD资料资料3.2.P.2.1.1 原料药 1. 与生产及制剂性能相关的关

76、键理化特性 -处方前研究的内容，非常重要 与原研品杂质谱的对比（3类以下药物-）-采用通过初步验证的、适宜的有关物质检测方法，对原料药和被仿制品（新近生产样品）的杂质谱进行对比，以确定是否合格可以使用，直到获得合格的原料药。如无法获得合格品且必须开发，则精制到合格后使用。 溶解性-是否为pH依赖型；固体制剂溶出、液体制剂药物的溶解量/速度是否受溶解度的限制。如为pH依赖型，则固体必须进行pH与饱和溶解度的测定（根据剂型确定测定的温度，固体-37；液体-看溶液中稳定性等） 生物药剂学分类-了解体内药物吸收速度和程度的限速步骤 。 粒度一会影响含量均匀度（与溶解度无关）与溶出度（与溶解度有关-难溶

77、性药物）的粒径范围。823.2.P.2.1 处方组成 产品开发产品开发 晶型一商业生产适合的晶型？（对于多晶型药物最好确定原研制剂中药物的晶型目前已有技术手段可以通过详细的研究排除辅料的干扰，确定其晶型。但难度很高，能胜任的研究单位极少） 形状/密度-是否会影响混合均匀性。如针状、棒状、片状与方晶；密度轻体积大 ，密度高易分层-难以混合均匀。 吸湿性是否易吸潮 粉体性质-堆密度、休止角等 稳定性温度、湿度、光等对药物固体/液体状态的稳定性；各种剧烈条件下（强酸碱、强氧化等）的稳定性83 产品开发产品开发处方组成处方组成84 产品开发产品开发处方组成处方组成 2. 原辅料相容性 （1）是在对原料

78、药的理化性质已充分了解和研究、并对辅料的特性有充分了解的基础上进行。 （2）不是所有制剂都能够进行相容性试验，如乳膏、一些注射剂等。需要根据剂型的特点、制剂中原料药的特性、处方组成等合理设计。 举例：阿托伐他汀钙片原料药稳定，与辅料配伍后不稳定，加入碳酸钙作为稳定剂。因此相容性试验需要把原料药与碳酸钙混匀后再与其它辅料混合，并做对比研究。 （3）不局限于指导原则，结合工艺过程设计 如60/环境湿度，40 /RH75% (2周、4周） 比例：应该根据制剂的剂量来合理选择。15, 110, 120 或倒过来 如模拟制剂工艺过程（加入适量纯水-5%；或放在RH75%的环境下)85 产品开发产品开发处

79、方组成处方组成 （4）空白对照/原料药对照 、上市药对照（处理成同样状态） （5）指标一 外观性状（吸湿、 结块、变色等），有关物质、含量等。 该项研究属于处方前研究，尚未建立起完善的质量控制方法，仅凭有关物质结果难以代表实际情况，最好同时检测含量（注意样品湿度对测定的影响） （6）3类以下产品的实验设计-在获得上市药处方组成及样品的前提下 初步对上市药进行分析研究，获得其处方辅料的用量信息（准确或粗略），按其处方组成把原料药与全部辅料混合进行相容性考察，如未发现问题，则不再进行与单个辅料的考察；如出现问题，则可能是所用辅料的质量有问题，需要单个配伍找出质量有问题的辅料，并替换为合格品。86

80、产品开发产品开发处方组成处方组成 （6）注意事项： A、不是出现变化该辅料即不可以使用-看的是相对变化程度 B、出现变化不等于证明不能采用湿法制粒工艺-与湿法制粒的干燥时间不具有可比性 C、与被仿制品和原料药同时进行对比。87 产品开发产品开发处方组成处方组成 3.2.P.2.1.2 辅料 1. 说明辅料种类和用量选择的依据研究结果或上市药处方组成、文献 2. 分析辅料用量是否在常规用量范围内，是否适合所用的给药途径 -查询FDA的非活性物质在各种制剂中的限量；辅料批准的给药途径与本制剂是否一致。 3. 结合辅料在处方中的作用分析辅料的哪些性质会影响制剂特性。 -说明该辅料在制剂中体现其哪些方

81、面的性质和作用。 88 产品开发产品开发处方组成处方组成 3.2.P.2.2.1 处方开发过程 参照化学药物制剂研究的技术指导原则，提供处方的研究开发过程和确定依据。 技术要求： （1）文献信息（如对照药品的处方、专利等信息） （2）研究信息（包括上市对照药的剖析研究，处方设计、处方筛选和优化、处方确定等研究内容） （3）与对照药品的质量特性对比研究结果（需说明对照药品的来源、批次和有效期，自研样品批次，对比项目、采用方法） （4）重点说明在药品开发阶段中处方组成的主要变更、原因以及支持变化的验证研究。 （5）如生产中存在过量投料的问题，应说明并分析过量投料的必要性和合理性。 893.2.P.

82、2.2 制剂研究 产品开发产品开发3.2.P.2.2.1 处方开发过程 1. 原研产品研究 充分分析、研究清楚对照药的情况，可达事半功倍的效果！ 2. 处方开发过程-重点阐述从处方设计到最终设计的演变过程。 因制剂的处方和工艺是紧密联系难以分割的整体，现行的处方开发和生产工艺开发两个模块常常难以理解其要求的内-很困惑。 个人理解及与审评老师讨论的参考意见：从小试到中试放大确定处方和工艺的所有研究情况，放在“处方开发过程”模块；确定处方工艺后中试以上规模的工艺参数研究放在“生产工艺开发”模块。 -提供详细的开发研究过程！不成功淘汰的工艺可简单总结上报。 3. 与对照药品的质量特性对比-贯穿于研究

83、过程之中 4. 特别关注生物等效性批/临床试验批的情况 真正在人体上使用过。 注意事项：6类药在完成生物等效性研究后，需要重新整理补充在申报后进行的所有新的研究工作资料，跟等效性一起申报-选择性的再报一次CTD。90 产品开发产品开发制剂研究制剂研究 3.2.P.2.2.2 制剂相关特性 对与制剂性能相关的理化性质，如pH，离子强度，溶出度，再分散性，复溶、粒径分布、聚合、多晶型、流变学等进行分析。 提供自研产品与对照药品在处方开发过程中进行的质量特性对比研究结果，例如有关物质等。 如为口服固体制剂，需提供详细的自研产品与对照药品在不同溶出条件下的溶出曲线比较研究结果，推荐采用f2相似因子的比

84、较方式。 一般采用注册批的3批样品进行对比 所有的检测结果是注册批的样品；其它中试批的样品的所用检测数据放在相应的处方工艺研究中，作为质量是否可行的证据。91 产品开发产品开发制剂研究制剂研究 （1）生产工艺的选择和设计 -考虑剂型特点、药物及辅料的理化性质 -充分考虑放大生产可行性和预期生产设备的适合性 （2）工艺研究的优化、主要变更（包括批量、设备、工艺参数 的变化）及相关的支持性验证研究。 -重点阐述工艺的演变过程。 从小试中试放大注册批-临床试验批-工艺验证批等所有批次的工艺研究及变更都整理在此项。 （3）确定关键生产工艺及参数 （4）确定过程控制措施 （5）汇总研发过程中代表性批次（

85、应包括但不限于临床研究批、中试放大批、生产现场检査批、工艺验证批等） 的样品情况，包括：批号、生产时间及地点、批规模、 用途、分析结果。923.2.P.2.3 生产工艺的开发 产品开发产品开发（1）包材类型、来源及相关证明文件。项目包装容器配件*包材类型*包材生产商包材注册证号包材注册证有效期包材质量标准编号93 注1：关于包材类型，需写明结构材料、规格等。 如复合膜袋包装，组成为：聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯复合膜袋 注2：表中的配件一栏应包括所有使用的直接接触药品的包材配件。 塑料输液容器用组合盖、塑料输液容器用接口等。 提供包材的检验报告（可来自包材生产商或供应商） 3.

86、2.P.2.4 包装材料/容器 产品开发产品开发 注2：阐述包材的选择依据。 注3：描述针对所选用包材进行的支持性研究。必要的相容性研究， 特别是含有机溶剂的液体制剂或半固体制剂 迁移：考察包材中成分（尤其是包材的添加剂成分） 是否会渗出至药品中； 吸附：考察是否会由于包材的吸附/渗出而导致药品浓度的改变、产生沉淀等 ； 提供研究资料说明制剂和附带溶剂或者给药装置的相容性。 94 产品开发产品开发包装材料包装材料/容器容器953.2.P.3 生产生产3.2.P.3.1 生产商 生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。 注意事项：因GMP认证等变更生产地址

87、，需要按照相关技术要求开展研究-重新做3批样品、样品检验及稳定性研究、现场动态考核及 省所检验是修改到新地址的具有法律意义的依据 3.2.P.3.2 批处方 以表格的方式列出生产规模产品的批处方组成，列明各成份执行的标准。 注意 ：生产规模是指在正式生产线上制备过的产品。 但实际上往往未做到！ 制剂的制剂的CTD资料资料 （1）工艺流程图：以单元操作为依据，提供完整、直观、简洁的工艺流程图，其中应涵盖工艺步骤，各物料的加入顺序，指出关键步骤以及进行中间体检测的环节。 （2）工艺描述：以注册批为代表, 按单元操作过程描述工艺（包括包装步骤），明确操作流程、工艺参数和范围。 生产工艺表述的详略程度

88、应能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得符合标准的产品。 （3）主要的生产设备 （4）拟定的大生产规模：例如对于口服制剂而言，大生产规模不得超过注册批生产规模的十倍。963.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制 生产生产 列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。 提供研究结果支持关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。 列出中间体的质量控制标准，包括项目、方法和限度，并提供必要的方法学验证资料。 注意事项： -不是所有的工艺步骤都是关键步骤！ 973.2.P.3.4 关键步骤和中间体的控制 生产生产 工艺验证：是指商业化大生产规模的工艺验证！ 对无菌制剂和采

89、用特殊工艺的制剂提供工艺验证资料，包括工艺验证方案和验证报告，工艺必须在预定的参数范围内进行。 实际很少有申请人做到。 其余制剂可提交上述资料，也可在申报时仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿，但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。 参见原料药部分。 983.2.P.3.5 工艺验证和评价 生产生产 1. 工艺验证 具体技术要求参见原料药部分 2. 评价 （1）收集并评估从工艺设计阶段一直到生产的数据，用这些数据确立科学依据以证明该工艺能够始终如一地生产出符合质量要求的药品 （2）不仅要关注生产工艺的确认，更要重视对生产工艺的深入理解 成功的验证工作取决于来自药品与工艺研发的信息

90、与知识建立生产工艺适当控制方法 99 生产生产工艺验证和评价工艺验证和评价 提供原辅料的来源、相关证明文件以及执行标准。 如所用原辅料系在已上市原辅料基础上根据制剂给药途径的需要精制而得，需提供精制工艺选择依据、详细的精制工艺及其验证资料、精制前后的质量对比研究资料、精制产品的注射用内控标准及其起草依据。 如制剂生产商对原料药、辅料制定了内控标准，应分别提供制剂生产商的内控标准以及原料药/辅料生产商的质量标准。 提供原料药、辅料生产商的检验报告以及制剂生产商对所用原料药、辅料的检验报告。 1003.2.P.4 原辅料的控制原辅料的控制 制剂的制剂的CTD资料资料1013.2.P.5 制剂的质量

91、控制制剂的质量控制 参见原料药部分。 注意事项：中试研究样品用于进行方法学验证，但质量研究必须采用3批注册用样品进行。-如溶出度曲线对比。3.2.P.6 对照品对照品 法定对照品：中检院和国外的药典及政府管理机构出厂检验的必需品。 注册检验对照品：法定对照品，或自制对照品送省所标定后使用。 一般对照品：（1）试剂公司提供标签。（2）研发机构等提供结构确证的相关资料。 注意事项：分清对照品的用途，如用于校正系数测定的对照品，必须提供纯度高于99.5%的证据。 制剂的制剂的CTD资料资料 与原料药的要求基本一致，但根据制剂的特点进行相应研究。 注意事项： （1）试验条件要根据上市品的存储条件合理选

92、择。对于稳定性不佳的药物，最好同时进行中间条件的考察，在40的样品出现问题时再采用中间试验样品进行检测。 （2）包装材料有不同材质的，如西林瓶、口服液等需要进行倒置条件下的加速试验研究-不同规格的选择最低规格样品进行，不需要全部做。 （3）各试验点数据的及时处理、分析，发现的问题马上补救。 注意：目前中心批准的贮存条件与稳定性试验的试验温度相对应，如长期在25进行，就不能要求储存条件在室温（1030 ），只能在25 以下。1023.2.P.7 稳定性稳定性 制剂的制剂的CTD资料资料u药品药学研发的目的是设计一个高质量的产品和能持续生产出符合其质量水平的产品的生产工艺。u在大生产条件下，工艺是否能够稳定、持续生产出质量符合要求的药品 。u建立完整的生产过程质量控制体系核心 。103七、结语七、结语谢谢大家！谢谢大家！孙亚洲电话：13810652665邮箱：104