《肿瘤免疫学》PPT课件

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1、 肿瘤免疫学肿瘤免疫学肿瘤免疫学肿瘤免疫学郑州大学根底医学院郑州大学根底医学院杨胜利杨胜利概概 述述20世纪初世纪初 Ehrlich 预言免疫系统具抗肿瘤作用；预言免疫系统具抗肿瘤作用；1959年年Thomas 提出细胞免疫可能是机体肿瘤防提出细胞免疫可能是机体肿瘤防御治疗的主要机制；御治疗的主要机制；1970年年 Burnet 正式提出正式提出“免疫监视概念；人免疫监视概念；人类原发、继发性的免疫缺陷和动物实验性免疫缺类原发、继发性的免疫缺陷和动物实验性免疫缺陷，都可使恶性肿瘤发生率增高。陷，都可使恶性肿瘤发生率增高。近年来新技术、新概念及新方法的建立，肿瘤免近年来新技术、新概念及新方法的建

2、立，肿瘤免疫得到飞速开展。疫得到飞速开展。一胸腺功能与肿瘤一胸腺功能与肿瘤 胸腺产生的胸腺激素及其因子构成微环胸腺产生的胸腺激素及其因子构成微环境并对境并对T细胞的分化成熟及其免疫活性的细胞的分化成熟及其免疫活性的产生发挥重要的作用。产生发挥重要的作用。动物实验证实胸腺存在与否与受试动物动物实验证实胸腺存在与否与受试动物裸鼠肿瘤的发生有非常明确的负相裸鼠肿瘤的发生有非常明确的负相关关系。关关系。二原发性免疫缺陷与肿瘤发生二原发性免疫缺陷与肿瘤发生 具有具有原发性免疫缺陷的儿童，其肿瘤发生原发性免疫缺陷的儿童，其肿瘤发生率较正常人群高数率较正常人群高数百倍百倍以上以上。如先天性。如先天性IgA缺

3、乏症患者，胃癌发生率增高。主要是与缺乏症患者，胃癌发生率增高。主要是与患者胃粘膜缺乏患者胃粘膜缺乏SIgA有关。有关。三继发免疫缺陷与肿瘤发生三继发免疫缺陷与肿瘤发生 继发免疫缺陷主要为继发免疫缺陷主要为医原性医原性，大量使，大量使用用免疫抑制剂免疫抑制剂，长期放疗、化疗长期放疗、化疗使患者免使患者免疫缺陷可导致患者以皮肤癌、淋巴瘤白血疫缺陷可导致患者以皮肤癌、淋巴瘤白血病、淋巴瘤为主的病、淋巴瘤为主的第二种恶性肿瘤第二种恶性肿瘤的发生的发生率明显增高。率明显增高。 AIDS患者免疫力衰竭，多发生肿瘤，并患者免疫力衰竭，多发生肿瘤，并多死于肿瘤多死于肿瘤。第一节第一节 肿瘤抗原肿瘤抗原肿瘤抗原

4、肿瘤抗原tumor antigentumor antigen是指细胞在癌是指细胞在癌变过程中出现的新抗原物质的总称。变过程中出现的新抗原物质的总称。一一. . 肿瘤抗原的理化性质及分布肿瘤抗原的理化性质及分布 肿瘤抗原化学性质多为蛋白质、糖蛋白、蛋白多糖或糖脂。肿瘤抗原化学性质多为蛋白质、糖蛋白、蛋白多糖或糖脂。癌变的细胞膜、核、细胞器等都可成为瘤抗原。癌变的细胞膜、核、细胞器等都可成为瘤抗原。大多肿瘤抗原存于细胞外表。如整合到肿瘤细胞膜质脂双层大多肿瘤抗原存于细胞外表。如整合到肿瘤细胞膜质脂双层中的糖蛋白不易脱落，免疫原性强；中的糖蛋白不易脱落，免疫原性强；瘤细胞膜抗原有些可能是肿瘤细胞膜的

5、结构单位，或是正常瘤细胞膜抗原有些可能是肿瘤细胞膜的结构单位，或是正常细胞膜抗原变化后的产物，也有些是肿瘤细胞膜外表的受细胞膜抗原变化后的产物，也有些是肿瘤细胞膜外表的受体或特殊的酶分子。体或特殊的酶分子。 有些瘤抗原脱落为游离抗原。此类抗原可干扰机体的抗肿有些瘤抗原脱落为游离抗原。此类抗原可干扰机体的抗肿瘤免疫，但可用于肿瘤的诊断。瘤免疫，但可用于肿瘤的诊断。二肿瘤抗原产生机制二肿瘤抗原产生机制 1 1瘤细胞合成新的分子瘤细胞合成新的分子：病毒病毒诱发肿瘤使瘤细诱发肿瘤使瘤细胞产生胞产生新的蛋白质新的蛋白质；化学致癌物化学致癌物诱发的肿瘤细胞诱发的肿瘤细胞中中癌基因产物癌基因产物等；等； 2

6、 2改变细胞的正常结构改变细胞的正常结构：某些化学致癌物诱发：某些化学致癌物诱发的肿瘤可致细胞表达的的肿瘤可致细胞表达的蛋白结构产生异常改变蛋白结构产生异常改变； 3 3异常细胞产生的蛋白的独特降解产物异常细胞产生的蛋白的独特降解产物：变短、：变短、畸形、糖基化的降解产物；畸形、糖基化的降解产物； 4正常被覆盖的分子暴露，成为有免疫正常被覆盖的分子暴露，成为有免疫原性的抗原决定簇；原性的抗原决定簇； 5多种相似的抗原在肿瘤细胞中的不正多种相似的抗原在肿瘤细胞中的不正确组装；确组装； 6胚胎或分化抗原的畸形表达。胚胎或分化抗原的畸形表达。多种因素可以影响肿瘤抗原的产生：肿瘤的多种因素可以影响肿瘤

7、抗原的产生：肿瘤的组织类型、分化程度肿瘤细胞开展的不同组织类型、分化程度肿瘤细胞开展的不同阶段、不同的致癌因素等。阶段、不同的致癌因素等。三肿瘤抗原的分类三肿瘤抗原的分类 根据肿瘤抗原特异性分为：根据肿瘤抗原特异性分为：肿瘤特异性肿瘤特异性抗原抗原及及肿瘤相关抗原肿瘤相关抗原； 根据肿瘤诱发因素分为：根据肿瘤诱发因素分为：化学因素诱发化学因素诱发的抗原的抗原；物理因素诱发的抗原物理因素诱发的抗原；病毒诱发病毒诱发的抗原的抗原；自发抗原自发抗原；癌胚抗原等癌胚抗原等。 1 1肿瘤特异性抗原肿瘤特异性抗原 肿瘤特异性抗原肿瘤特异性抗原tumorspecific antigen,TSA) 指只存在肿

8、瘤细胞外表，指只存在肿瘤细胞外表，而正常细胞不存在的，能被宿主免疫而正常细胞不存在的，能被宿主免疫系统识别，并由此激活抗肿瘤免疫反系统识别，并由此激活抗肿瘤免疫反响，从而杀伤肿瘤细胞的抗原。响，从而杀伤肿瘤细胞的抗原。 黑色素瘤黑色素瘤MAGE1、MAGE3等。等。2 2肿瘤相关抗原肿瘤相关抗原 肿瘤相关抗原肿瘤相关抗原tumor associated antigen,TAA 在肿瘤细胞和同组织类型的正常在肿瘤细胞和同组织类型的正常细胞中均可表达，只是肿瘤细胞中表达量高，因细胞中均可表达，只是肿瘤细胞中表达量高，因此此抗原只与肿瘤相关，抗此此抗原只与肿瘤相关，抗TAA抗体可与正常细抗体可与正常

9、细胞可发生交叉反响而不具特异性。胞可发生交叉反响而不具特异性。 TAA多为改变的膜糖蛋白及糖脂中糖苷侧链。多为改变的膜糖蛋白及糖脂中糖苷侧链。 还有一些还有一些TAA在胎儿时表达，成人后消失，发在胎儿时表达，成人后消失，发生肿瘤时那么又大量产生。生肿瘤时那么又大量产生。3 3实验性肿瘤抗原实验性肿瘤抗原 1理化因素诱发的肿瘤抗原理化因素诱发的肿瘤抗原 化学结化学结构为糖蛋白，抗原性强。因嵌入胞膜质脂构为糖蛋白，抗原性强。因嵌入胞膜质脂双层不易脱落，易被免疫系统识别而成为双层不易脱落，易被免疫系统识别而成为免疫攻击的靶。免疫攻击的靶。该抗原表现为明显的肿瘤特异性：该抗原表现为明显的肿瘤特异性：

10、机制机制： 同一种化学致癌剂在基因型相同的不同同一种化学致癌剂在基因型相同的不同细胞上的作用位点不同，引起的突变基因不细胞上的作用位点不同，引起的突变基因不同，从而使其编码的抗原产物各异同，从而使其编码的抗原产物各异。 所以很难用这种抗原免疫动物去有效所以很难用这种抗原免疫动物去有效地预防或治疗理化因素诱发的肿瘤地预防或治疗理化因素诱发的肿瘤。 2 2肿瘤病毒诱发的肿瘤抗原肿瘤病毒诱发的肿瘤抗原 病毒诱发的肿瘤抗原的特异性与病毒密切相关。由同一种病毒诱发的不同动物的不同组织肿瘤甚至体外培养的转化细胞，其肿瘤抗原都表现出交叉反响性。 不同的病毒即使属于同类所诱发肿瘤抗原之间，却无这种交叉反响性。

11、DNADNA肿瘤病毒诱发的肿瘤抗原肿瘤病毒诱发的肿瘤抗原 DNA肿瘤病毒E基因编码E蛋白及具有转化活性的病毒相关肿瘤抗原如大T抗原，导致细胞癌变的启动。 与转化密切相关的致癌蛋白及整合基因编码的肿瘤抗原的结构都和转化细胞的病毒有关(同一病毒诱发的不同肿瘤具有交叉反响性抗原可能与此有关)。RNARNA肿瘤病毒诱发的肿瘤抗原肿瘤病毒诱发的肿瘤抗原 整合到宿主DNA上的RNA肿瘤病毒基因表达病毒蛋白并移向细胞膜，使转化细胞出现病毒胞膜抗原和病毒内部抗原。 转化细胞均可表达癌基因产物等肿瘤特异性或肿瘤相关抗原。 细胞外表的抗原又称肿瘤特异性细胞外表抗原，可激活CTL以杀伤转化的肿瘤细胞。 (病毒抗原和

12、病毒癌基因编码的抗原都有病毒特异性。)4 4胚胎抗原胚胎抗原 胚胎抗原embryonic antigen是由胚胎组织产生的正常抗原成分，在胚胎后期减少，出生后消失或仅存微量。细胞癌变时该抗原可重新合成。 它可表达于细胞外表，也可分泌到血流中成为诊断肿瘤的重要标志物。 该抗原对异种动物具有很强的免疫原性，由此可制备特异性抗血清用于检测相应抗原，以助诊断。5 5自发肿瘤的抗原自发肿瘤的抗原 指无明显诱因而产生的肿瘤抗原。指无明显诱因而产生的肿瘤抗原。 这些肿瘤细胞的肿瘤抗原生物学特点：这些肿瘤细胞的肿瘤抗原生物学特点： 有些类似化学因素诱发的肿瘤抗原具有些类似化学因素诱发的肿瘤抗原具有个体特异性，

13、无交叉反响现象，有个体特异性，无交叉反响现象， 有些那么象肿瘤病毒诱发的肿瘤抗原有些那么象肿瘤病毒诱发的肿瘤抗原有共同抗原决定簇，可出现交叉反响。有共同抗原决定簇，可出现交叉反响。但抗原性交其他肿瘤抗原弱。但抗原性交其他肿瘤抗原弱。四人类肿瘤抗原四人类肿瘤抗原 1 1共有肿瘤抗原共有肿瘤抗原 共有肿瘤抗原共有肿瘤抗原shared shared commonneoantigencommonneoantigen是一类由不同个体的是一类由不同个体的相同组织学类型或相同起源组织的肿瘤细相同组织学类型或相同起源组织的肿瘤细胞所表达的肿瘤抗原。胞所表达的肿瘤抗原。 共有肿瘤抗原在基因结构和抗原分子共有肿瘤

14、抗原在基因结构和抗原分子结构等方面又很大的相似性，诱导产生的结构等方面又很大的相似性，诱导产生的致敏致敏CTLCTL等淋巴细胞也往往具有交叉反响性。等淋巴细胞也往往具有交叉反响性。体外实验证明多种肿瘤细胞都可表达此类体外实验证明多种肿瘤细胞都可表达此类抗原。抗原。2 2分化抗原分化抗原 分化抗原(differentiation antigen)是细胞在分化成熟不同阶段出现或消失的抗原的总称。不同来源及不同分化阶段的细胞可表达不同分化抗原。 肿瘤细胞去分化影响肿瘤细胞分化抗原的表达，并导致下面两种最为常见的变化： 1恶性肿瘤细胞表达其他正常组织细胞特异的分化抗原 如ABO血型抗原是红细胞特异的分

15、化抗原，但在一些人胃癌细胞中可检测到此抗原。 2恶性细胞表达未分化的或幼稚细胞的分化抗原 T淋巴细胞来源的急性淋巴细胞性白血病细胞中有些可检测到胸腺白血病TL抗原.3 3病毒相关抗原病毒相关抗原 病毒诱导的人类肿瘤细胞病毒诱导的人类肿瘤细胞可编码可编码病毒密切相关病毒密切相关的及的及病毒基因编码病毒基因编码的抗原的抗原 如病毒的结构蛋白和一些具有转如病毒的结构蛋白和一些具有转化活性的蛋白质化活性的蛋白质. . 病毒相关抗原病毒相关抗原(virus-related antigen)(virus-related antigen)可可诱导相应抗体和致敏淋巴细胞的产生，其中有些诱导相应抗体和致敏淋巴细

16、胞的产生，其中有些有抗肿瘤作用。有抗肿瘤作用。 T T白血病病毒白血病病毒(HTLV)(HTLV)诱发的成人诱发的成人T T白血白血(ATL)(ATL)细胞细胞可表达可表达HTLVHTLV抗原抗原, ,血清中可测到相应抗体。血清中可测到相应抗体。 EBEB病毒病毒诱发的诱发的Burkitt淋巴瘤及鼻咽癌淋巴瘤及鼻咽癌癌细胞中可表达癌细胞中可表达4 4种病毒的相关抗原种病毒的相关抗原：早期抗原早期抗原(EA)、膜抗原、膜抗原(MA)、核衣壳抗原、核衣壳抗原(VCA)、EBV核抗核抗原原(EBNA)及其相及其相应的抗体应的抗体,其中其中EA、VCA可作为早期可作为早期诊断及预后评价诊断及预后评价的

17、依据的依据。4 4胚胎性抗原胚胎性抗原 1 1甲胎蛋白甲胎蛋白alpha-fetoprotein, AFPalpha-fetoprotein, AFP 为糖蛋白，由胚胎卵黄囊细胞及肝细胞产为糖蛋白，由胚胎卵黄囊细胞及肝细胞产生，并分泌到血清中。出生后，血清中几生，并分泌到血清中。出生后，血清中几乎消失。肝细胞癌变时，乎消失。肝细胞癌变时，AFPAFP又重新出现，又重新出现，在体液内在体液内( (血清、腹水、癌组织提取液血清、腹水、癌组织提取液) ) 均均可测出，可借此诊断肝癌。可测出，可借此诊断肝癌。AFPAFP是一种相关抗原，在其它如睾丸癌、卵是一种相关抗原，在其它如睾丸癌、卵巢癌、畸胎瘤等

18、肿瘤中也可出现。巢癌、畸胎瘤等肿瘤中也可出现。2 2癌胚抗原癌胚抗原CEACEA 癌胚抗原癌胚抗原carcinoembryonic antigencarcinoembryonic antigen是一类是一类与胞膜相关的早期胚胎组织细胞产生的糖蛋白。与胞膜相关的早期胚胎组织细胞产生的糖蛋白。通常血清通常血清CEACEA水平极低。结肠癌和直肠癌组织中可水平极低。结肠癌和直肠癌组织中可测到该抗原。故称癌胚抗原。测到该抗原。故称癌胚抗原。内胚层来源的其他肿瘤细胞也有内胚层来源的其他肿瘤细胞也有CEACEA表达表达( (并脱落，并脱落，致血清中致血清中CEACEA水平升高水平升高) )。某些非消化道肿瘤

19、及非癌病某些非消化道肿瘤及非癌病CEACEA水平也可增高。水平也可增高。CEACEA水平与结肠癌是否复发有关，故血清水平与结肠癌是否复发有关，故血清ECAECA的测的测定对结肠癌的诊断、复发及预后有一定价值。定对结肠癌的诊断、复发及预后有一定价值。3胚胎硫糖蛋白抗原胚胎硫糖蛋白抗原FSA 由胎儿期消化系统上皮细胞产生由胎儿期消化系统上皮细胞产生FSA，出生后逐渐降低，数月后消失。出生后逐渐降低，数月后消失。当胃癌发生时，当胃癌发生时， 96%患者胃液中可测患者胃液中可测到到FSA。非癌疾病如胃溃疡、萎缩性胃炎患者非癌疾病如胃溃疡、萎缩性胃炎患者14%胃液中也有胃液中也有FSA的存在。的存在。

20、第二节 肿瘤抗原加工、递呈与识别肿瘤抗原决定了机体能针对肿瘤细胞产生免疫应答抗原递呈细胞antigen presenting cells，APCs对肿瘤抗原的加工、递呈以及淋巴细胞对肿瘤抗原的识别是抗肿瘤免疫能否发生的关键环节。 一、APC对肿瘤抗原的加工和递呈T细胞介导的细胞免疫应答是机体抗肿瘤免细胞介导的细胞免疫应答是机体抗肿瘤免疫应答的主要途径。疫应答的主要途径。T细胞受体细胞受体T cell receptor，TCR在特在特异性识别抗原时，识别经异性识别抗原时，识别经APC处理并以抗处理并以抗原肽原肽-MHC复合物形式存在于细胞膜的抗原。复合物形式存在于细胞膜的抗原。一APC的种类及其

21、特点 1. 种类 APC主要是树突状细胞dendritic cell，DC其次还有巨噬细胞、B细胞等专职APCprofessional APC。 另外还有内皮细胞、纤维母细胞、各种上皮和间质细胞等非专职APCnon-professional APC。2.2.专职专职APC特点特点 具有具有摄取抗原能力摄取抗原能力表达表达MHC-IIMHC-II类分子和共刺激分子类分子和共刺激分子向向T T细胞细胞递呈抗原并诱导免疫应答递呈抗原并诱导免疫应答二二APCAPC对抗原的加工和递呈对抗原的加工和递呈1DC的来源、分化和成熟 DC来自骨髓造血干细胞，并在骨髓分化形成DC前体细胞 组织中分布的是未成熟DC

22、。它可以受体及吞饮和吞噬的方式摄取抗原。 未成熟DC可分泌趋化性细胞因子和具有炎症介质作用的细胞因子。 未成熟DC摄取抗原或受到炎症刺激因素的影响而逐渐成熟。 成熟DC表现为MHC分子、共刺激分子CD80、CD86和黏附分子CD40、CD54等表达上调。 成熟DC摄取、处理抗原能力降低，递呈抗原能力显著增。 成熟DC移行到达次级淋巴器官完成其免疫激发作用。 2 2APCAPC对抗原的摄取和加工处理对抗原的摄取和加工处理 1 1未成熟未成熟DCDC摄取抗原的途径：摄取抗原的途径： 通过巨吞饮作用吞入大量液体，摄通过巨吞饮作用吞入大量液体，摄取小分子抗原物质；取小分子抗原物质； 通过通过FcRII

23、FcRII、甘露糖受体等受体、甘露糖受体等受体介导的内吞作用，捕捉浓度较低的相应介导的内吞作用，捕捉浓度较低的相应抗原；抗原； 在在DCDC发育的某些阶段也能通过吞噬发育的某些阶段也能通过吞噬作用摄取大颗粒抗原。作用摄取大颗粒抗原。2 2抗原加工、处理过程抗原加工、处理过程 MHC-I类分子途径对抗原的处理过程类分子途径对抗原的处理过程 MHC-II类途径对抗原的加工处理过程类途径对抗原的加工处理过程1MHC-I类分子途径抗原处理过程类分子途径抗原处理过程2MHC-II类分子途径抗原处理过程类分子途径抗原处理过程 三APC的抗原递呈第三节第三节 抗肿瘤免疫抗肿瘤免疫抗肿瘤免疫杀伤作用抗肿瘤免疫

24、杀伤作用一一. T. T淋巴细胞的抗肿淋巴细胞的抗肿瘤作用瘤作用一一. T. T淋巴细胞的抗肿瘤作用淋巴细胞的抗肿瘤作用在抗肿瘤免疫中起主导作用的是在抗肿瘤免疫中起主导作用的是CTLCTLcytotoxic T lymphocytecytotoxic T lymphocyte一作用机制一作用机制一一. T. T淋巴细胞的抗肿瘤作用淋巴细胞的抗肿瘤作用二二CTLCTL抗肿瘤免疫杀伤作用特点抗肿瘤免疫杀伤作用特点: : CTL CTL的的Ag-RAg-R对靶细胞的识别及对靶细胞的识别及杀伤有高度特异性，即只杀伤带有杀伤有高度特异性，即只杀伤带有特异性肿瘤抗原和特异性肿瘤抗原和MHC-IMHC-I的

25、靶细胞；的靶细胞； CTL CTL杀伤瘤细胞后其活性不变杀伤瘤细胞后其活性不变 可连续发挥杀伤效应；可连续发挥杀伤效应； CTL CTL有记忆功能有记忆功能 受同种抗原受同种抗原刺激后，很快形成效应刺激后，很快形成效应CTLCTL并发挥并发挥杀伤效应。杀伤效应。 CTL CTL有两大类：一种类杀伤实有两大类：一种类杀伤实体瘤细胞，另一类杀伤血液淋巴系体瘤细胞，另一类杀伤血液淋巴系统瘤细胞。统瘤细胞。二二.NK(natural killer cell).NK(natural killer cell)杀伤作用杀伤作用一作用特点：一作用特点： 对淋巴瘤及白血病细胞杀伤作用优于对淋巴瘤及白血病细胞杀伤

26、作用优于实体瘤；实体瘤； NK NK活性不依赖免疫因子，不需肿瘤抗活性不依赖免疫因子，不需肿瘤抗原激活，不受原激活，不受MHC-IMHC-I限制；限制； NK NK在肿瘤免疫监视方面发挥作用。在肿瘤免疫监视方面发挥作用。二二.NK(natural killer cell).NK(natural killer cell)杀伤作用杀伤作用 二作用机制：二作用机制：1 1NKNK释放自然杀伤因子释放自然杀伤因子NCKFNCKF, , 溶解肿溶解肿瘤细胞瘤细胞 ；2 2NKNK外表的肿瘤细胞外表的肿瘤细胞R R与肿瘤细胞结合，与肿瘤细胞结合，释放穿孔素释放穿孔素perforinperforin或溶细胞

27、素或溶细胞素cytolysincytolysin等细胞毒因子；等细胞毒因子；3 3NKNK通过其外表通过其外表IgGIgG的的Fc-R,Fc-R,发挥发挥ADCCADCCantibody-dependent cell-mediated antibody-dependent cell-mediated cytotoxicitycytotoxicity效应；效应；4 4NKNK释放释放IFN-, IL-1IFN-, IL-1、2 2等增强其他途等增强其他途径免疫效应；径免疫效应；5 5NKNK由配体诱导的受体介导的途径激活靶由配体诱导的受体介导的途径激活靶细胞凋亡。细胞凋亡。三三.K.K细胞细胞k

28、iller cellkiller cell抗肿瘤杀伤作用抗肿瘤杀伤作用 K细胞外表没有与肿瘤细胞结合的受体，不能细胞外表没有与肿瘤细胞结合的受体，不能直接杀伤肿瘤细胞直接杀伤肿瘤细胞 肿瘤细胞外表覆盖有抗体时，肿瘤细胞外表覆盖有抗体时，K细胞可以通过细胞可以通过其其Fc-R与肿瘤细胞外表抗体结合，产生与肿瘤细胞外表抗体结合，产生ADCC效效应，从而杀伤肿瘤细胞。应，从而杀伤肿瘤细胞。四四. .巨嗜细胞巨嗜细胞(macrophage(macrophage，M)M)杀伤作用杀伤作用在瘤体及周围组织中有大量在瘤体及周围组织中有大量MM存在，其数量与该肿瘤的转移扩散及存在，其数量与该肿瘤的转移扩散及预

29、后呈负相关关系。预后呈负相关关系。MM在抗肿瘤免疫中作用：在抗肿瘤免疫中作用： 参与肿瘤抗原的识别及递呈。参与肿瘤抗原的识别及递呈。 通过通过ADCCADCC作用，发挥直接杀伤作用释放溶酶体进入肿瘤细胞，作用，发挥直接杀伤作用释放溶酶体进入肿瘤细胞，使后者溶解及释放细胞因子使后者溶解及释放细胞因子TNF-TNF-或其他活性物质或其他活性物质( (活性氧，活性氧，NONO等细胞毒性物质等细胞毒性物质) )杀伤肿瘤细胞。杀伤肿瘤细胞。五五. . 中性粒细胞的抗肿瘤作用中性粒细胞的抗肿瘤作用肿瘤组织周围有大量中性粒细胞集聚浸润，说明它参与抗肿瘤肿瘤组织周围有大量中性粒细胞集聚浸润，说明它参与抗肿瘤免

30、疫反响。免疫反响。中性粒细胞的吞噬杀伤作用是非特异性的，对各种肿瘤细胞都中性粒细胞的吞噬杀伤作用是非特异性的，对各种肿瘤细胞都有作用。有作用。能激活粒细胞的物质有：抗肿瘤抗体；生物反响调节剂；细胞能激活粒细胞的物质有：抗肿瘤抗体；生物反响调节剂；细胞因子等。因子等。六六. . 抗体的抗肿瘤作用抗体的抗肿瘤作用根据作用机制将抗肿瘤抗体分两类：根据作用机制将抗肿瘤抗体分两类： 1.1.补体依赖细胞毒抗体补体依赖细胞毒抗体 抗肿瘤抗体与肿瘤抗原结抗肿瘤抗体与肿瘤抗原结合后，合后，激活补体激活补体杀伤瘤细胞杀伤瘤细胞。主要为。主要为IgGIgG。 特点特点 耗抗体量大、效率低。耗抗体量大、效率低。杀伤

31、分散及悬浮的瘤杀伤分散及悬浮的瘤细胞细胞，因此在，因此在防止肿瘤经体液转移方面产生效应防止肿瘤经体液转移方面产生效应。 2 2参与参与ADCCADCC的抗体的抗体 抗体需要量小效率高。该抗体需要量小效率高。该抗体产生的快且早，主要在抗体产生的快且早，主要在免疫监视方面发挥作用免疫监视方面发挥作用。 (中晚期该抗体量少且作用弱。因大量游离肿瘤抗原多与淋中晚期该抗体量少且作用弱。因大量游离肿瘤抗原多与淋巴细胞巴细胞R R结合，封闭了淋巴细胞对肿瘤细胞的识别，也竞争性抑结合，封闭了淋巴细胞对肿瘤细胞的识别，也竞争性抑制了制了ADCCADCC效应。效应。)七七. . 细胞因子的抗肿瘤效应细胞因子的抗肿

32、瘤效应一细胞因子的来源：一细胞因子的来源： 活化的免疫细胞：淋巴细胞活化的免疫细胞：淋巴细胞T T、单核、单核/ /巨嗜细胞、粒细胞、肥大细胞等；巨嗜细胞、粒细胞、肥大细胞等； 基质细胞类：血管内皮细胞、成纤维细胞、基质细胞类：血管内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞等；上皮细胞等； 肿瘤细胞：某些肿瘤细胞产生细胞因子；肿瘤细胞：某些肿瘤细胞产生细胞因子；二细胞因子作用特点：二细胞因子作用特点：1 1细胞因子常以细胞因子常以自分泌方式自分泌方式作用于分作用于分泌它们的细胞，也可以泌它们的细胞，也可以旁分泌方式旁分泌方式作作用于附近细胞。用于附近细胞。2 2细胞因子作用具有细胞因子作用具有高效性高效性

33、，一般，一般pmol/Lpmol/L既有明显的生物学活性。既有明显的生物学活性。图p205 3 3细胞因子细胞因子经直接或间接作用杀伤肿经直接或间接作用杀伤肿瘤细胞。瘤细胞。 4 4相互之间在相互之间在细胞因子诱生细胞因子诱生、相应受相应受体调节体调节及及发挥生物学效应发挥生物学效应三个层面上相互三个层面上相互促进又相互制约，形成一个促进又相互制约，形成一个细胞因子网络细胞因子网络。 5 5在免疫系统与其他系统细胞之间发在免疫系统与其他系统细胞之间发挥信号传递作用挥信号传递作用。三细胞因子作用机制三细胞因子作用机制细胞因子与细胞外表细胞因子受体结合，细胞因子与细胞外表细胞因子受体结合，将信号传

34、递到细胞内，导致细胞生物化将信号传递到细胞内，导致细胞生物化学改变，产生生物学效应：学改变，产生生物学效应：免疫细胞的激活、免疫应答的调控、直免疫细胞的激活、免疫应答的调控、直接参与免疫杀伤等。接参与免疫杀伤等。 四不同细胞因子的抗肿瘤效应四不同细胞因子的抗肿瘤效应： 1. 1.白细胞介素白细胞介素ILIL作用作用: :1)1)增强增强T T功能：刺激活化功能：刺激活化CTLCTL或或THTH发挥抗肿发挥抗肿瘤作用。增加细胞因子水平。其中瘤作用。增加细胞因子水平。其中IL2IL2是最是最重要的生长因子。重要的生长因子。2 2增强增强NKNK活性：活性：IL2IL2可刺激可刺激NKNK增殖，增强

35、增殖，增强抗肿瘤活性，诱导抗肿瘤活性，诱导CTLCTL的产生。其中的产生。其中IL1IL1、6 6、1212与与IL2IL2有协同作用。有协同作用。3 3增强单核巨嗜细胞的功能：增强单核巨嗜细胞的功能：IL1IL1、2 2、4 4能活化、增强单核能活化、增强单核/ /巨嗜细胞功能；巨嗜细胞功能；IL8IL8对对单核细胞有趋化作用。它们可以通过巨嗜单核细胞有趋化作用。它们可以通过巨嗜细胞在肿瘤发生开展过程中发挥抗肿瘤作细胞在肿瘤发生开展过程中发挥抗肿瘤作用。用。4 4促进促进B B细胞功能：细胞功能：IL2IL2、4 4、5 5、6 6、7 7、1111、1212可促进可促进B B增殖活化，并通

36、过增殖活化，并通过B B介导的体液介导的体液免疫发挥抗肿瘤效应。免疫发挥抗肿瘤效应。2 2集落因子抗肿瘤作用集落因子抗肿瘤作用 刺激刺激抗肿瘤抗肿瘤免疫细胞的增殖、免疫细胞的增殖、提高其抗肿提高其抗肿瘤活性。瘤活性。临床用于化疗、放疗引起的临床用于化疗、放疗引起的血细胞减少，血细胞减少，尤其是白细胞减少尤其是白细胞减少。3 3干扰素干扰素IFNIFN抗肿瘤作用：抗肿瘤作用： 1抑制肿瘤病毒增殖抑制肿瘤病毒增殖 2抑制肿瘤细胞分裂抑制肿瘤细胞分裂 IFN可产生溶瘤作用。可产生溶瘤作用。 机制机制 直接抑制瘤细胞直接抑制瘤细胞DNA合成，减缓细胞分合成，减缓细胞分裂速度。抑制癌基因表达。裂速度。抑

37、制癌基因表达。 3) 通过调节免疫活性产生抗肿瘤效应：通过调节免疫活性产生抗肿瘤效应： A增强增强NK对肿瘤细胞的杀伤活性：对肿瘤细胞的杀伤活性：IFN可促进可促进NK细胞的生长、分化，增强细胞的生长、分化，增强NK细胞的细胞毒活细胞的细胞毒活性、性、ADCC作用和作用和NK细胞毒因子的释放。细胞毒因子的释放。B B促进巨嗜细胞功能促进巨嗜细胞功能：激活巨嗜细胞激活巨嗜细胞参与抗肿瘤免疫。参与抗肿瘤免疫。C C促进促进MHCMHC抗原表达抗原表达：IFNIFN可促进肿瘤可促进肿瘤细胞细胞MHC-IMHC-I的表达的表达，增强肿瘤细胞对，增强肿瘤细胞对MHC-IMHC-I抗原限制性抗原限制性CT

38、LCTL介导的细胞毒活性介导的细胞毒活性的敏感性。的敏感性。4 4肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子TNFTNF A ATNFTNF介导的细胞毒作用介导的细胞毒作用 为配体诱导的受体介导的细胞毒为配体诱导的受体介导的细胞毒作用，作用，TNFTNF与肿瘤细胞上的与肿瘤细胞上的TNF-RTNF-R结合，活化结合，活化TNF-RTNF-R传导死亡信号，激传导死亡信号，激活磷脂酶活磷脂酶A2A2，促进靶细胞释放超氧化合物引起促进靶细胞释放超氧化合物引起DNADNA断裂，导断裂，导致瘤细胞死亡致瘤细胞死亡。 B BTNFTNF抑制肿瘤血供抑制肿瘤血供 损伤血管内皮细胞，激活凝血过程，损伤血管内皮细胞，激活凝血过程

39、，促进血栓形成，促进血栓形成，造成肿瘤局部缺血坏死造成肿瘤局部缺血坏死。 C C免疫调节作用免疫调节作用：促进促进T T的的MHC-IMHC-I抗原表达抗原表达，增强增强IL-2IL-2依赖的依赖的胸腺细胞、胸腺细胞、T T的增殖能力的增殖能力，促进细胞因子分泌及活性促进细胞因子分泌及活性，刺激刺激B B增殖及抗增殖及抗体的产生体的产生，增强增强ADCCADCC作用等杀伤肿瘤细胞作用等杀伤肿瘤细胞。第四节第四节 肿瘤逃逸免疫攻击的机制肿瘤逃逸免疫攻击的机制在免疫正常状态下，肿瘤也可在不同层在免疫正常状态下，肿瘤也可在不同层面，不同位点通过不同的机制逃逸机体面，不同位点通过不同的机制逃逸机体免疫

40、攻击，最终导致肿瘤的形成免疫攻击，最终导致肿瘤的形成。一抗原调变一抗原调变 宿主对肿瘤抗原的免疫应答导致肿瘤细胞外表抗原减少或丧失，使肿瘤细胞不被免疫系统识别，得以逃防止疫攻击，此为“抗原调变。 其机理 可能是抗原从细胞脱落、抗原抗体结合后发生帽状形成现象和抗原被内吞饮有关。 CTL识别的肿瘤抗原消失与肿瘤的生长及转移有关。一一. 抗原调变抗原调变 二二MHC-IMHC-I表达异常表达异常 MHC-I表达异常使其水平降低或消失，表达异常使其水平降低或消失，致致CTL对瘤细胞上的抗原不能识别，从而对瘤细胞上的抗原不能识别，从而肿瘤细胞得以逃逸宿主的免疫攻击。肿瘤细胞得以逃逸宿主的免疫攻击。 在受

41、试动物及人类肿瘤中可发现在受试动物及人类肿瘤中可发现MHC-I丧失。此机制可能与肿瘤细胞去分丧失。此机制可能与肿瘤细胞去分化有关。化有关。二二. MHC-I. MHC-I表达异常表达异常 三肿瘤细胞外表的封闭因子三肿瘤细胞外表的封闭因子 血清中存在封闭因子血清中存在封闭因子blocking factorblocking factor, ,可封可封闭肿瘤细胞外表的肿瘤抗原决定簇，从而使肿瘤闭肿瘤细胞外表的肿瘤抗原决定簇，从而使肿瘤细胞逃脱免疫细胞的识别。细胞逃脱免疫细胞的识别。其本质可能是：其本质可能是： 1. 1.封闭抗体封闭抗体blocking antibodyblocking antibo

42、dy 可附着可附着于肿瘤细胞外表遮盖肿瘤细胞抗原；于肿瘤细胞外表遮盖肿瘤细胞抗原； 2. 2.可溶性瘤抗原可溶性瘤抗原 封闭免疫细胞的抗原封闭免疫细胞的抗原R R； 3. 3.肿瘤抗体抗原复合物肿瘤抗体抗原复合物 由瘤抗原与效应细胞由瘤抗原与效应细胞结合将其封闭。也可由抗体结合瘤抗原封闭瘤细结合将其封闭。也可由抗体结合瘤抗原封闭瘤细胞，阻断免疫应答。胞，阻断免疫应答。四肿瘤抗原诱发免疫耐受四肿瘤抗原诱发免疫耐受瘤细胞与不同发育阶段的淋巴细胞接触，瘤细胞与不同发育阶段的淋巴细胞接触，瘤抗原可诱导早期幼稚淋巴细胞产生免瘤抗原可诱导早期幼稚淋巴细胞产生免疫耐受疫耐受。突变细胞突变细胞早期产生新的早期

43、产生新的抗原量少且抗原抗原量少且抗原性弱性弱，此抗原长期刺激机体免疫系统也，此抗原长期刺激机体免疫系统也可可产生免疫耐受产生免疫耐受。五免疫选择五免疫选择 某些肿瘤细胞对免疫监视系统敏感那么被消灭，某些肿瘤细胞对免疫监视系统敏感那么被消灭，另一些不敏感那么存留下来，最终形成肿瘤。此另一些不敏感那么存留下来，最终形成肿瘤。此为免疫选择为免疫选择immunoselection。 其产生机制为：其产生机制为： 1.肿瘤抗原发生调变；肿瘤抗原发生调变； 2.一些肿瘤抗原性弱，不能有效激活抗肿瘤免一些肿瘤抗原性弱，不能有效激活抗肿瘤免疫应答；疫应答； 3.肿瘤细胞发生突变，逃逸免疫监视。肿瘤细胞发生突变

44、，逃逸免疫监视。六免疫刺激六免疫刺激 少量瘤细胞早期不但不能诱导有效的免少量瘤细胞早期不但不能诱导有效的免疫应答，反而刺激肿瘤细胞生长。此为免疫应答，反而刺激肿瘤细胞生长。此为免疫刺激疫刺激immunostimulation 机制：可能与肿瘤组织内淋巴细胞能为机制：可能与肿瘤组织内淋巴细胞能为肿瘤细胞提供某些肿瘤细胞提供某些“营养物质即肿瘤营养营养物质即肿瘤营养因子，刺激肿瘤细胞生长有关。因子，刺激肿瘤细胞生长有关。七免疫抑制七免疫抑制 机 制： 1. 释放免疫抑制因子，诱导产生更多抑制性细胞Ts,抑制性巨嗜细胞等。 2.肿瘤细胞侵犯免疫器官，导致免疫抑制； 3.NK细胞及LAK细胞活性低下，

45、不能产生足量的淋巴因子。第五节第五节 肿瘤的免疫学诊断肿瘤的免疫学诊断一一. . 概概 述述肿瘤标志物肿瘤标志物 指肿瘤自身产生的，可反响出指肿瘤自身产生的，可反响出其存在及生长的一类生化物质。其存在及生长的一类生化物质。 1864年年Bence-Jones 发现本周氏蛋白作发现本周氏蛋白作为多发性骨髓瘤的诊断依据为多发性骨髓瘤的诊断依据;1963年年Abelev发现甲胎蛋白发现甲胎蛋白AFP;1965年年Gold等发现癌胚抗原等发现癌胚抗原CEA。肿瘤标志物的临床应用目的：肿瘤标志物的临床应用目的： 1 1肿瘤的肿瘤的早期发现早期诊断；早期发现早期诊断； 2 2良性与恶性肿瘤的良性与恶性肿瘤

46、的鉴别；鉴别； 3 3提示肿瘤的部位提示肿瘤的部位, ,病情严重程度病情严重程度, ,为为选择治疗方案提供依据；选择治疗方案提供依据； 4 4检测肿瘤治疗效果；检测肿瘤治疗效果； 5 5预测肿瘤的复发预测肿瘤的复发。二肿瘤免疫学指标的检测二肿瘤免疫学指标的检测 免疫学标志检测指免疫学标志检测指用免疫学的方法检测能够区用免疫学的方法检测能够区分肿瘤与非肿瘤的物质分肿瘤与非肿瘤的物质。 标志物的存在特点标志物的存在特点: : 1.1.同一肿瘤可含多种标志物同一肿瘤可含多种标志物; ; 2.2.不同或同种肿瘤不同组织类型可有共同及不同标志不同或同种肿瘤不同组织类型可有共同及不同标志； 3.3.正常组

47、织产物对另一组织肿瘤可成为肿瘤标志正常组织产物对另一组织肿瘤可成为肿瘤标志。 4.4.癌基因及抑癌基因表达产物癌基因及抑癌基因表达产物。理想的免疫学标志物应具备的条件：理想的免疫学标志物应具备的条件： 1 1特异性高特异性高： 2 2标志物最好在血液中有较高的浓度且标志物最好在血液中有较高的浓度且与肿瘤相关性好与肿瘤相关性好。 3 3能在肿瘤发生早期即可被检出能在肿瘤发生早期即可被检出。 4 4标志物量的变化能与肿瘤消长相关标志物量的变化能与肿瘤消长相关。 5 5用于检出的方法简便、易行用于检出的方法简便、易行。一肿瘤相关抗原的检测：一肿瘤相关抗原的检测：1 1免疫学检测方法免疫学检测方法 最

48、常用的是酶联免疫吸附试验最常用的是酶联免疫吸附试验enzyme linked immunosorbent enzyme linked immunosorbent assay, ELISAassay, ELISA, ,可标记抗体或抗原，可标记抗体或抗原，灵敏度高，可做准确定量检测抗体效灵敏度高，可做准确定量检测抗体效价及可溶性抗原的含量。价及可溶性抗原的含量。2 2免疫学检测指标免疫学检测指标二免疫组织化学检测二免疫组织化学检测免疫组织化学免疫组织化学ImmunohistochemistryImmunohistochemistry： 利用抗体抗原结合的免疫学根本原理，利用抗体抗原结合的免疫学根本

49、原理，以标记抗体追踪定位组织细胞中的相以标记抗体追踪定位组织细胞中的相关抗原，通过病理学观察，确定某种关抗原，通过病理学观察，确定某种抗原成分在组织细胞中的分布。抗原成分在组织细胞中的分布。免疫组织化学检测的临床意义免疫组织化学检测的临床意义： 1低分化肿瘤的鉴别诊断与分类低分化肿瘤的鉴别诊断与分类 瘤细胞可产生相应的物质，它们的存在或量变可瘤细胞可产生相应的物质，它们的存在或量变可提示肿瘤的性质，因此是识别各种肿瘤的相关抗原。提示肿瘤的性质，因此是识别各种肿瘤的相关抗原。由此制备抗体，经免疫反响来识别光镜所难以确定由此制备抗体，经免疫反响来识别光镜所难以确定的肿瘤组织来源，尤其是分化差的肿瘤

50、。的肿瘤组织来源，尤其是分化差的肿瘤。 2确定转移性肿瘤的原发病灶确定转移性肿瘤的原发病灶 转移瘤常缺乏组织形态学特征而无法确定原发灶。转移瘤常缺乏组织形态学特征而无法确定原发灶。免疫组化可以解决原发与继发的问题，还有助于发免疫组化可以解决原发与继发的问题，还有助于发现原发灶。现原发灶。 3提示肿瘤细胞的分化程度提示肿瘤细胞的分化程度 检测瘤细胞内某些抗原物质可确定其分化程度。检测瘤细胞内某些抗原物质可确定其分化程度。 4.激素受体检测提供治疗方案的选择激素受体检测提供治疗方案的选择 乳腺癌与激素乳腺癌与激素R有密切关系，对癌组织有密切关系，对癌组织雌、孕激素雌、孕激素R阳性者，用激素对抗剂可

51、显著阳性者，用激素对抗剂可显著提高疗效。提高疗效。 5.有助于识别肿瘤的性质及癌前病变有助于识别肿瘤的性质及癌前病变 如如 直肠息肉随着细胞恶变，细胞出现直肠息肉随着细胞恶变，细胞出现癌胚抗原的表达，应用癌胚抗体或直肠癌单癌胚抗原的表达，应用癌胚抗体或直肠癌单抗标记可呈阳性反响，结合形态学表现，可抗标记可呈阳性反响，结合形态学表现，可诊断为癌前病变或癌。诊断为癌前病变或癌。 6.癌基因及其蛋白产物的研究癌基因及其蛋白产物的研究三三) ) 体内免疫显像诊断体内免疫显像诊断 放射免疫显像radioimmunoimaging，RII是用放射性核素标记针对肿瘤抗原的特异性抗体，并注入体内，与肿瘤相关抗

52、原特异性结合。一定时间内，标记抗体在肿瘤组织中到达一定浓聚量时，用体外摄像技术照相机或单光子发射式计算机断层照相机进行体外照相，使肿瘤病灶显影，以到达定位和定性诊断的目的。 RII敏感度高，特异性强。目前已应用与多种肿瘤的临床诊断。二肿瘤患者免疫功能评估二肿瘤患者免疫功能评估 免疫检测可协助肿瘤诊断，预测或提示肿瘤的转预后。 1淋巴因子产生异常 肿瘤患者细胞因子水平低。肿瘤的开展与IFN-、IL-2的量呈负相关。此成为肿瘤逃逸免疫的一个重要因素。 有些肿瘤可大量产生IL-10及IL-4。IL-10具有多种抑制抗肿瘤免疫应答作用，包括M炎症反响、肿瘤抗原提呈功能降低、T细胞增殖能力下降、保护肿瘤

53、细胞免受CTL的杀伤等。IL-4是分泌IL-10的启动因子。 2单核因子 患者M分泌IL-2的量明显降低，且TNF功能明显下降。 患者M-CSF增多，限制单核细胞移动，使单核细胞增多。 3 3免疫抑制因子免疫抑制因子 A A肿瘤来源的抑制因子肿瘤来源的抑制因子tumor derived tumor derived suppressor factor, TDSFsuppressor factor, TDSF为为RNA-RNA-蛋白质复合物，蛋白质复合物，诱导诱导TsTs产生；产生； 患者血清中的患者血清中的PEG2PEG2、TGF-TGF-等活性物质可等活性物质可以特异性或非特异性抑制免疫反响；

54、以特异性或非特异性抑制免疫反响； 原发肝癌分泌的甲胎蛋白可抑制多种效应原发肝癌分泌的甲胎蛋白可抑制多种效应细胞如细胞如LAKLAK细胞、淋巴细胞及巨嗜细胞的免疫活性。细胞、淋巴细胞及巨嗜细胞的免疫活性。 B B可溶性可溶性IL-2R IL-2R 某些肿瘤肺癌、淋巴某些肿瘤肺癌、淋巴瘤产生大量可溶性瘤产生大量可溶性IL-2RIL-2R。该物质由。该物质由T T、B B、MM及细胞因子活化的其他杀伤细胞所表达。及细胞因子活化的其他杀伤细胞所表达。IL-2R IL-2R 可以和可以和IL-2IL-2结合，从而竞增性抑制结合，从而竞增性抑制IL-2IL-2的免疫激的免疫激活效应。活效应。 三效应细胞功

55、能变化的检测三效应细胞功能变化的检测 1NK 患者某些患者某些抑制性免疫细胞抑制性免疫细胞产生大量的产生大量的PEG2PEG2，以抑制，以抑制NKNK细细胞活性胞活性。 2LAK 抑制性抑制性MM及免疫抑制因子及免疫抑制因子可可抑制抑制LAK活性活性。因此中晚。因此中晚期肿瘤期肿瘤LAK活性降低。活性降低。 3TIL 患者体内患者体内TIL常分化异常，且缺乏细胞因子，所以失去常分化异常，且缺乏细胞因子，所以失去抗肿瘤作用抗肿瘤作用。 4M 肿瘤晚期肿瘤晚期M功能低主要是功能低主要是细胞膜上细胞膜上R功能下降所致功能下降所致。第六节第六节 肿瘤免疫治疗肿瘤免疫治疗 免疫治疗已成为肿瘤综合治疗的主

56、要内免疫治疗已成为肿瘤综合治疗的主要内容之一，其中容之一，其中肿瘤疫苗、单克隆抗体、细肿瘤疫苗、单克隆抗体、细胞因子、免疫活性细胞输注以及基因转移胞因子、免疫活性细胞输注以及基因转移技术技术等已在临床应用，并已显示出良好的等已在临床应用，并已显示出良好的前景。前景。 肿肿瘤瘤防防治治的的依依据据一非特异性主动免疫治疗一非特异性主动免疫治疗 1.卡介苗卡介苗BCG 激活激活M，破坏癌细胞。修饰癌抗原使淋，破坏癌细胞。修饰癌抗原使淋巴细胞产生特异性免疫。巴细胞产生特异性免疫。 2.短小棒状杆菌短小棒状杆菌CP 为为M佐剂。佐剂。 3.左旋咪唑左旋咪唑 可调节受抑制的免疫功能。可调节受抑制的免疫功能

57、。 4.其他其他 微小病毒、香菇多糖、中草药人参、微小病毒、香菇多糖、中草药人参、黄芪、灵芝、党参等黄芪、灵芝、党参等二特异性主动免疫治疗二特异性主动免疫治疗 用自体或异体同一组织类型的肿瘤提取物为瘤苗免疫患者构成肿瘤特异性免疫治疗称为特异性主动免疫治疗。 1瘤细胞疫苗 早期用灭活的瘤细胞或粗提物进行主动免疫治疗。后用经理化或生物学方法处理瘤细胞，制成瘤苗进行主动免疫治疗。但此法大多情况下效果不佳。 2肿瘤相关抗原或特异性抗原疫苗 通过修饰瘤细胞，别离提纯膜组分及TAA、人工合成多肽TAA及构建表达TAA的重组病毒等方法，制备不同疫苗，以增强TAA的免疫原性，诱导相对特异的抗肿瘤免疫应答。 M

58、AGE1 、MAGE3 DCDC疫疫苗苗的的构构建建 3.在基因水平上对肿瘤细胞的修饰在基因水平上对肿瘤细胞的修饰 某些诱变剂三氯衍生物、某些诱变剂三氯衍生物、5-甲基胞嘧啶甲基胞嘧啶),可在基因水平增强肿瘤细胞的免疫原性。可在基因水平增强肿瘤细胞的免疫原性。 将同系将同系MHC-I基因及促进其表达的基因及促进其表达的IFN-、TNF等等cDNA和和 B7基因导入瘤细胞可增强对肿基因导入瘤细胞可增强对肿瘤抗原的识别和排斥反响。瘤抗原的识别和排斥反响。B7B7的的免免疫疫基基因因治治疗疗三免疫导向治疗三免疫导向治疗 用抗肿瘤药物与单抗耦联，制成“生物导弹能特异高效地发挥杀伤肿瘤细胞效应。此被称为

59、免疫导向治疗。 有待解决技术问题： A由于鼠源单抗的缺点，需研制人源单抗、双特异性单抗等的导向载体； BMcAb与其他生物调节剂联合使用； C制备针对癌基因产物、细胞因子或其相应受体的McAb； D研制基因工程抗体及单抗免疫脂质体等。四四. . 过继免疫治疗过继免疫治疗 过继免疫治疗法过继免疫治疗法AITAIT是通过给患者输注激活的抗肿瘤是通过给患者输注激活的抗肿瘤免疫效应细胞而治疗肿瘤的方法。免疫效应细胞而治疗肿瘤的方法。 1.IL-2/LAK 1.IL-2/LAK疗法疗法 LAK LAK是经是经IL-2IL-2等淋巴因子激活能非特异性地杀伤自身等淋巴因子激活能非特异性地杀伤自身或异体瘤细胞

60、的效应细胞。或异体瘤细胞的效应细胞。 2. 2.其他肿瘤杀伤细胞其他肿瘤杀伤细胞 如肿瘤衍生的激活细胞如肿瘤衍生的激活细胞TDACTDAC、肿瘤浸润淋巴细胞、肿瘤浸润淋巴细胞TILTIL、CTLCTL、CD4+ TCLCD4+ TCL、NKNK等。等。 3.导入细胞因子基因的免疫细胞过继疗法导入细胞因子基因的免疫细胞过继疗法 利用基因工程技术将细胞因子基因导入免疫效应利用基因工程技术将细胞因子基因导入免疫效应细胞细胞TIL,使有关的细胞因子使有关的细胞因子TNF基因随回基因随回输的输的TIL导向肿瘤灶，细胞因子以自分泌或旁分泌导向肿瘤灶，细胞因子以自分泌或旁分泌的方式在局部到达较高浓度，从而协

61、同免疫效应的方式在局部到达较高浓度，从而协同免疫效应细胞发挥抗肿瘤效应。细胞发挥抗肿瘤效应。 五五. NK. NK及及LAKLAK免疫过继治疗免疫过继治疗六六. . 细胞因子疗法细胞因子疗法 1 1外原性细胞因子治疗外原性细胞因子治疗 IL-2IL-2、CSFCSF、IFNIFN和和TNFTNF等。等。 2 2细胞因子导向治疗细胞因子导向治疗 细胞因子细胞因子与与抗癌药物耦联抗癌药物耦联制成制成生物导弹生物导弹，定向杀伤或抑制肿，定向杀伤或抑制肿瘤细胞瘤细胞； 将将细胞因子基因细胞因子基因与假单胞菌外毒素与假单胞菌外毒素PE450PE450基因基因在体外在体外重组重组，获，获得得细胞因子细胞因

62、子-PE450-PE450融合蛋白融合蛋白，如，如IL-2-PE450IL-2-PE450、IL-4-PE450IL-4-PE450等。这些融等。这些融合蛋白可以合蛋白可以杀伤表达相应细胞因子受体的肿瘤细胞杀伤表达相应细胞因子受体的肿瘤细胞。六六. . 细胞因子疗法细胞因子疗法 3细胞因子基因治疗细胞因子基因治疗 将细胞因子将细胞因子IL-2、4、6、7, IFN-、TFN-、CSF、G-CSF等基因直接等基因直接导入瘤细胞中，使瘤细胞自行分泌细胞因子，以发挥杀瘤效应。导入瘤细胞中，使瘤细胞自行分泌细胞因子，以发挥杀瘤效应。 经细胞因子基因修饰的瘤细胞可增强其免疫原性，细胞外表的某些黏附因经细

63、胞因子基因修饰的瘤细胞可增强其免疫原性，细胞外表的某些黏附因子和子和MHC抗原的表达也增强，从而可以增强机体对肿瘤细胞的杀伤作用。抗原的表达也增强，从而可以增强机体对肿瘤细胞的杀伤作用。 二肿瘤患者免疫功能评估二肿瘤患者免疫功能评估 免疫检测可协助肿瘤诊断，预测或提示肿瘤的转移及预后。 1淋巴因子产生异常 肿瘤患者细胞因子水平低。肿瘤的开展与IFN-、IL-2的量呈负相关。此成为肿瘤逃逸免疫的一个重要因素。 有些肿瘤可大量产生IL-10及IL-4。IL-10具有多种抑制抗肿瘤免疫应答作用，包括M炎症反响、肿瘤抗原提呈功能降低、T细胞增殖能力下降、保护肿瘤细胞免受CTL的杀伤等。IL-4是分泌I

64、L-10的启动因子。 2单核因子 患者M分泌IL-2的量明显降低，且TNF功能明显下降。 患者M-CSF增多，限制单核细胞移动，使单核细胞增多。 3免疫抑制因子免疫抑制因子 A肿瘤来源的抑制因子肿瘤来源的抑制因子tumor derived suppressor factor, TDSF为为RNA-蛋白质复合物，诱导蛋白质复合物，诱导Ts产生；产生； 患者血清中的患者血清中的PEG2、TGF-等活性物等活性物质可以特异性或非特异性抑制免疫反响；质可以特异性或非特异性抑制免疫反响； 原发肝癌分泌的甲胎蛋白可抑制多种原发肝癌分泌的甲胎蛋白可抑制多种效应细胞如效应细胞如LAK细胞、淋巴细胞及巨嗜细胞细

65、胞、淋巴细胞及巨嗜细胞的免疫活性。的免疫活性。 B可溶性可溶性IL-2R 某些肿瘤肺癌、某些肿瘤肺癌、淋巴瘤产生大量可溶性淋巴瘤产生大量可溶性IL-2R。该物质由。该物质由T、B、M及细胞因子活化的其他杀伤细胞及细胞因子活化的其他杀伤细胞所表达。所表达。IL-2R 可以和可以和IL-2结合，从而竞增结合，从而竞增性抑制性抑制IL-2的免疫激活效应。的免疫激活效应。 2加工处理的方式加工处理的方式 1细胞内合成的抗原内源性抗原细胞内合成的抗原内源性抗原endogenous antigen，如病毒感染细，如病毒感染细胞后细胞合成的病毒蛋白、肿瘤细胞合胞后细胞合成的病毒蛋白、肿瘤细胞合成的肿瘤抗原等，直接被细胞加工、处成的肿瘤抗原等，直接被细胞加工、处理，以抗原肽理，以抗原肽MHC I类分子复合物的类分子复合物的形式递呈给形式递呈给CD8+ T细胞。细胞。2来源于细胞外的外源性抗原来源于细胞外的外源性抗原exogenous antigen，经，经APC摄取至摄取至细胞内才能被加工处理，以抗原肽细胞内才能被加工处理，以抗原肽MHC II类分子复合物的形式递呈给类分子复合物的形式递呈给CD4+ T细胞。细胞。 细胞对抗原的加工处理途径主要有细胞对抗原的加工处理途径主要有MHC-I类途径、类途径、MHC-II类途径和类途径和CD1途途径。径。