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1、围术期他汀治疗新证据与临床实践围术期他汀治疗新证据与临床实践围术期他汀治疗新证据与临床实践药物治疗药物治疗抗凝药物抗凝药物 (肝素、依诺肝素、肝素、依诺肝素、 比伐卢定比伐卢定)IIb/IIIa 抑制剂抑制剂抗血小板药物抗血小板药物 (阿司匹林、氯吡格雷、普拉格雷阿司匹林、氯吡格雷、普拉格雷)他汀他汀其他药物其他药物PCIPCI期间的药物治疗期间的药物治疗围术期他汀治疗新证据与临床实践药物治疗药物治疗抗凝药物抗凝药物 (肝素、依诺肝素、肝素、依诺肝素、 比伐卢定比伐卢定)IIb/IIIa 抑制剂抑制剂抗血小板药物抗血小板药物 (阿司匹林、氯吡格雷、普拉格雷阿司匹林、氯吡格雷、普拉格雷)他汀他汀
2、其他药物其他药物PCIPCI期间的药物治疗期间的药物治疗围术期他汀治疗新证据与临床实践PROVEIT-PCIPROVEIT-PCI亚组：亚组：PCIPCI术后阿托伐他汀积极治疗术后阿托伐他汀积极治疗2 2年显著降低年显著降低CVCV风险风险J Am Coll Cardiol 2009;54:22905PROVE IT研究中研究中2,868名接受名接受PCI的的ACS患者，随访患者，随访2年年主要终点：全因死亡、心梗、因不稳定性心绞痛住院、主要终点：全因死亡、心梗、因不稳定性心绞痛住院、30天后血运重建、卒中天后血运重建、卒中普伐他汀普伐他汀40mg/d阿托伐他汀阿托伐他汀80mg/d5%10%
3、15%20%30%Primary endpointHR 0.78 95%CI 067-0.91P0.0010%0120240360720480时间时间(天）天）60025%围术期他汀治疗新证据与临床实践20072007年年ACC/AHAACC/AHA发表发表UA/NSTEMIUA/NSTEMI管理指南：管理指南：无论基线无论基线LDL-CLDL-C，所有，所有ACSACS患者均应给予积极他汀治疗患者均应给予积极他汀治疗Circulation, 2007;116(7):e148-304所有所有UA/NSTEMI患者均应在入院患者均应在入院24小小时检测血脂时检测血脂无论基线无论基线LDL-C水平
4、水平，UA/NSTEMI患患者及血管重建术后患者者及血管重建术后患者均应给予他汀治均应给予他汀治疗疗(证据级别：证据级别：A)住院患者均应在住院患者均应在出院前启动降脂治疗出院前启动降脂治疗(证据级别：证据级别：A)LDL-C水平升高水平升高(100mg/dl)的的UA/NSTEMI患者应积极控制患者应积极控制LDL-C水水平至平至5ULNCK-MB1ULNEur. Heart J 2002;23:869JACC 2003;42:1406JACC 1991;17:6215.3%24%6%19%15%ULN：正常上限：正常上限PCI围术期心肌坏死发生率高围术期心肌坏死发生率高围术期他汀治疗新证据
5、与临床实践PCIPCI围术期心肌坏死围术期心肌坏死(CK-MB(CK-MB升高升高) )，将导致，将导致术后死亡风险显著升高术后死亡风险显著升高JACC 2003;42:1406u 荟萃分析：荟萃分析：7项评估项评估CK-MB水平与死亡风险的研究，共包括水平与死亡风险的研究，共包括23,230名接受名接受PCI手术的患者手术的患者1 12 23 34 45 50.20.2 0.40.4 0.60.6 0.80.8CK-MB 1-3 ULN vs. CK-MB 1-3 ULN vs. 正常正常CK-MB 3-5 ULN vs. CK-MB 3-5 ULN vs. 正常正常CK-MB 3-5 UL
6、N vs. CK-MB 3-5 ULN vs. 正常正常1.5 (1.2-1.8) 1.5 (1.2-1.8) P0.001 P0.001 RR (95% CI) RR (95% CI) 1.8 (1.4-2.4) 1.8 (1.4-2.4) P0.001 P0.001 3.1 (2.3-4.2) 3.1 (2.3-4.2) P0.001 P0.001 ULN：正常上限围术期他汀治疗新证据与临床实践ARMYDA-1: 阿托伐他汀阿托伐他汀用于PCI治疗的稳定型CHD患者2004200520062007ARMYDA-2:PCI术前使用高剂量氯吡格雷负荷量治疗ARMYDA-3: CABG术前使用阿
7、托伐他汀阿托伐他汀治疗ARMYDA-ACS: 阿托伐他汀阿托伐他汀用于行PCI治疗的不稳定型CHD (ACS)患者Pasceri V, et al. Circulation. 2004;110:674-678Patti G, et al. Circulation. 2005;111:2099-2106Patti G, et al. Circulation. 2006;114:1455-1461Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:12721278Germano Di Sciascio, et al. JACC 2009;54:558-5652008
8、2009ARMYDA-RECAPTURE: 阿托伐他汀阿托伐他汀 80mg用于长期使用他汀治疗的患者ARMYDAARMYDA研究：在研究：在PCIPCI患者中进行的系列研究患者中进行的系列研究围术期他汀治疗新证据与临床实践Pasceri V, et al. Circulation. 2004;110:674-678Patti G, et al. Circulation. 2005;111:2099-2106Patti G, et al. Circulation. 2006;114:1455-1461Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:127212
9、78Germano Di Sciascio, et al. JACC 2009;54:558-565ARMYDA系列研究：小结系列研究：小结ARMYDA-1ARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTUREARMYDA-3 无论无论 ACS or 稳定型冠心病患者稳定型冠心病患者 无论无论 术前接受他汀术前接受他汀 or 未接受他汀治疗未接受他汀治疗 无论无论 术前数天术前数天 or 负荷量他汀治疗负荷量他汀治疗 PCI术患者均能从阿托伐他汀治疗中获益术患者均能从阿托伐他汀治疗中获益 CABG术前阿托伐他汀治疗降低术后术前阿托伐他汀治疗降低术后房颤风险房颤风险围术期他汀治疗新证据与临床实践
10、研究人群：研究人群：PCI、CABG和非心脏手术和非心脏手术 随机方案：术前他汀治疗随机方案：术前他汀治疗 vs. 对照组对照组 对照包括安慰剂、常规治疗和低剂量他汀治疗对照包括安慰剂、常规治疗和低剂量他汀治疗 主要终点：术后非致死性心梗主要终点：术后非致死性心梗 定义为定义为PCI术后术后CK-MB2-3 ULN或术后或术后Q波波MIESC 2010最新报道：他汀术前应用的荟萃分析最新报道：他汀术前应用的荟萃分析Winchester DE, Wen X, Xie L, Bavry AA. JACC 56(14):1099-1109围术期他汀治疗新证据与临床实践.1110支持他汀组支持他汀组支
11、持对照组支持对照组0.57 (0.46, 0.70)0.47 (0.28, 0.78)0.38 (0.11, 1.33)0.51 (0.23, 1.11)0.46 (0.20, 1.06)0.65 (0.24, 1.79)0.08 (0.00, 1.47)0.98 (0.20, 4.74)2.00 (0.19, 21.49)0.50 (0.05, 5.43)0.32 (0.01, 7.82)0.59 (0.47, 0.74)0.83 (0.54, 1.30)0.29 (0.10, 0.84)0.33 (0.06, 1.49)0.50 (0.10, 2.44)0.30 (0.10, 0.90)0
12、.41 (0.17, 0.97)0.20 (0.02, 1.71)0.00 (0.40, 0.91)0.83 (0.38, 1.84)0.51 (0.27, 0.97)10.096.6724.480.925.693.591.661.883.6921.6080.270.410.741.680.740.514.096.206.842.6015.64100.00PCIYun et al Veselka et alNAPLES IIJia et alARMYDA-RECAPTUREARMYDA-ACSKinoshita et alBozbas et alARMYDABrigori et al汇总汇总l
13、 (-squared=0.0%, p=0.455)CABGJi et alMannacio et alSong et alChristenson et alARMYDA-3汇总汇总 (-squared=0.0%, p=0.480)非心脏手术非心脏手术DECRESE-IIIDECRESE-IVDurazzo et al汇总汇总 (-squared=0.0%, p=0.926)总体总体 (-squared=0.0%, p=0.734)注注: 权重来自随机效应分析权重来自随机效应分析RR (95% CI)权重权重ESC2010ESC2010最新荟萃分析：最新荟萃分析：术前他汀治疗显著降低术后非致死性
14、心梗风险术前他汀治疗显著降低术后非致死性心梗风险Winchester DE, Wen X, Xie L, Bavry AA. JACC 56(14):1099-1109围术期他汀治疗新证据与临床实践术前他汀治疗降低PCI术后MI：NNT 17 降低CABG后房颤：NNT 6降低非心脏手术后MI：NNT 24结论及临床意义结论及临床意义Pre-procedural statin therapy should become an increasingly important strategy to improve the safety of invasive procedures.术前他汀治疗是为
15、侵入性手术操作术前他汀治疗是为侵入性手术操作保驾护航的重要策略！保驾护航的重要策略！Winchester DE, Wen X, Xie L, Bavry AA. JACC 56(14):1099-1109围术期他汀治疗新证据与临床实践JACC 2010随刊评论随刊评论Kim A. Eagle JACC 2010 in press online 鉴于有充分的生物学基础及临床研究证据，鉴于有充分的生物学基础及临床研究证据，所有所有接受接受PCI的患者术前都应该进行他汀治疗，除非有禁忌症。的患者术前都应该进行他汀治疗，除非有禁忌症。事实上，事实上，是该考虑给经典药物他汀一个是该考虑给经典药物他汀一个
16、“新适应新适应症症”的时候了的时候了！It is time to consider a new indication for an old friend-Kim A. Eagle(密歇根大学密歇根大学Health System心脏中心主任心脏中心主任)围术期他汀治疗新证据与临床实践Kim A. Eagle JACC 2010 in press online 围围术术期期他他汀汀治治疗疗获获益益的的生生物物学学基基础础HMG-CoA甲羟戊酸甲羟戊酸异戊烯焦磷酸异戊烯焦磷酸焦磷酸香叶酯焦磷酸香叶酯焦磷酸法尼酯焦磷酸法尼酯鲨烯鲨烯四异戊二烯焦磷四异戊二烯焦磷(GGPP)法尼酯化的蛋白法尼酯化的蛋白胆
17、固醇胆固醇LDL-C类固醇类固醇维生素维生素D异戊烯基化的蛋白异戊烯基化的蛋白Rho-GTP结合蛋白结合蛋白激活有丝分裂激活有丝分裂蛋白激酶蛋白激酶血红素血红素A多萜醇多萜醇泛醌泛醌 Ras蛋白蛋白 影响细胞内信号传导，蛋白激酶的开关影响细胞内信号传导，蛋白激酶的开关围术期他汀治疗新证据与临床实践机制机制稳定斑块稳定斑块(减少微血栓减少微血栓)改善内皮功能和微循环改善内皮功能和微循环减少血小板聚集减少血小板聚集 (?)抗炎症作用抗炎症作用 (降低降低 CRP)对心肌细胞的直接保护作用对心肌细胞的直接保护作用他汀和心肌保护：可能的机制他汀和心肌保护：可能的机制Patti G et al. JAC
18、C 2006;48:1560-1566围术期他汀治疗新证据与临床实践机制机制稳定斑块稳定斑块(减少微血栓减少微血栓)改善内皮功能和微循环改善内皮功能和微循环减少血小板聚集减少血小板聚集 (?)抗炎症作用抗炎症作用 (降低降低 CRP)对心肌细胞的直接保护作用对心肌细胞的直接保护作用他汀和心肌保护：可能的机制他汀和心肌保护：可能的机制Patti G et al. JACC 2006;48:1560-1566围术期他汀治疗新证据与临床实践健康男性受试者（健康男性受试者（n=8），阿托伐他汀），阿托伐他汀80 mg/日，服用日，服用30天后中断治疗天后中断治疗LAUFS U et al. Am J
19、Cardiol 2001,88:1306 *p80岁，岁，N=30) 拒绝参与拒绝参与 (N=10)排除排除8名患者：名患者： 血管痉挛血管痉挛 (N=6) 旁路手术旁路手术 (N=2)急诊大剂量阿托伐他汀急诊大剂量阿托伐他汀(80mg)N=90韩国韩国STATIN-STEMI研究研究阿托伐他汀阿托伐他汀 (10mg)N=86阿托伐他汀阿托伐他汀(10mg)N=85主要终点：30天MACE；次要终点：冠脉微血管心肌灌注指标围术期他汀治疗新证据与临床实践韩国韩国STATIN-STATIN-STEMI 研究研究：围术期负荷量：围术期负荷量阿托伐他汀治疗显著改善冠脉微血管心肌灌注阿托伐他汀治疗显著改
20、善冠脉微血管心肌灌注校正校正TIMI帧数帧数(CTFC)P=0.0190分钟心肌呈色分级分钟心肌呈色分级P=0.02阿托伐他汀阿托伐他汀10mg阿托伐他汀阿托伐他汀80mgKim. et al. J Am Coll Cardiol Intv 2010;3:332-339围术期他汀治疗新证据与临床实践机制机制稳定斑块稳定斑块(减少微血栓减少微血栓)改善内皮功能和微循环改善内皮功能和微循环减少血小板聚集减少血小板聚集 (?)抗炎症作用抗炎症作用 (降低降低 CRP)对心肌细胞的直接保护作用对心肌细胞的直接保护作用他汀和心肌保护：可能的机制他汀和心肌保护：可能的机制Patti G et al. JA
21、CC 2006;48:1560-1566围术期他汀治疗新证据与临床实践020406080100ICAM-1VCAM-1E-选择素选择素305978384042术后术后24小时与基线相比改变小时与基线相比改变 (%) P=0.0001P=0.20P=0.0001无损伤无损伤有损伤有损伤有损伤有损伤无损伤无损伤E-选择素峰值水平选择素峰值水平 (ng/ml)5860677501530456075P=0.55P=0.33P=0.0008阿托伐他汀阿托伐他汀安慰剂安慰剂他汀临床获益的可能机制：减少炎症反应他汀临床获益的可能机制：减少炎症反应( (ARMYDA-CAMsARMYDA-CAMs结果结果)
22、)Patti G et al. JACC 2006;48:1560-1566围术期他汀治疗新证据与临床实践P=0.02CRP 5 ng/L (%) 安慰剂阿托伐他汀Pasceri V, et al. Circulation. 2004;110:674-678术前阿托伐他汀治疗显著降低术前阿托伐他汀治疗显著降低CRPCRP水平水平( (ARMYDA-1ARMYDA-1结果结果) )围术期他汀治疗新证据与临床实践CRP (mg/L)Gaspardone et al. AJC 2002;90(7):786-789对照对照(无他汀治疗无他汀治疗)阿托伐他汀阿托伐他汀80mg(PTCA同时同时)PTCA
23、同时给予阿托伐他汀同时给予阿托伐他汀80mg治疗显著治疗显著降低急性期炎症反应降低急性期炎症反应支架置入后时间支架置入后时间*P0.05 vs. 对照对照 慢性稳定性心绞痛患者慢性稳定性心绞痛患者(N=223), 单支血管支架置入单支血管支架置入围术期他汀治疗新证据与临床实践机制机制稳定斑块稳定斑块(减少微血栓减少微血栓)改善内皮功能和微循环改善内皮功能和微循环减少血小板聚集减少血小板聚集 (?)抗炎症作用抗炎症作用 (降低降低 CRP)对心肌细胞的直接保护作用对心肌细胞的直接保护作用他汀和心肌保护：可能的机制他汀和心肌保护：可能的机制Patti G et al. JACC 2006;48:1
24、560-1566围术期他汀治疗新证据与临床实践Bell and Yellon JACC 2003;41(3):508-515阿托伐他汀阿托伐他汀P0.05 vs. 基线基线P0.01 vs. 基线基线基线基线5 uM25 uM 50 uM35051015202530离体大鼠心脏缺血再灌注模型：再灌注即时离体大鼠心脏缺血再灌注模型：再灌注即时给予阿托伐他汀显著减少梗死面积给予阿托伐他汀显著减少梗死面积2，3，5-氯化三苯基四氮唑氯化三苯基四氮唑(TTC)染色评估梗死面积染色评估梗死面积梗死面积梗死面积(%)围术期他汀治疗新证据与临床实践对照对照阿托伐他汀阿托伐他汀 对照对照 阿托伐他汀阿托伐他汀
25、分钟分钟5分钟分钟 10分钟分钟 15分钟分钟 5分钟分钟 10分钟分钟 15分钟分钟分钟分钟P-eNOs密度（密度（AU）200150100500阿托伐他汀显著增加阿托伐他汀显著增加eNOS磷酸化磷酸化Bell and Yellon JACC 2003;41(3):508-515P0.001 vs.对照对照(15min)围术期他汀治疗新证据与临床实践阿托伐他汀阿托伐他汀PI3KAkteNOS对缺血再灌注的心肌保护对缺血再灌注的心肌保护WortmanineNOS 基因敲除大鼠基因敲除大鼠阿托伐他汀对心肌细胞直接保护的可能机制阿托伐他汀对心肌细胞直接保护的可能机制Bell and Yellon
26、JACC 2003;41(3):508-515* Wortmanin：PI3K抑制剂抑制剂围术期他汀治疗新证据与临床实践European Heart Journal (2006) 27, 13411381 他汀类药物能有效降低胆固醇，但是抑制胆固醇合成外的其他汀类药物能有效降低胆固醇，但是抑制胆固醇合成外的其它机制，它机制，如抗炎和抗血栓形成作用可能有利于降低心血管事件如抗炎和抗血栓形成作用可能有利于降低心血管事件。在稳定性心绞痛患者中，有证据表明与安慰剂比较，在稳定性心绞痛患者中，有证据表明与安慰剂比较，PCI术前术前7天的阿托伐他汀天的阿托伐他汀40mg/日治疗能降低手术操作后的心肌损伤。
27、日治疗能降低手术操作后的心肌损伤。短期、大剂量阿托伐他汀治疗的心肌保护作用可能与他汀类药短期、大剂量阿托伐他汀治疗的心肌保护作用可能与他汀类药物的降脂外作用有关。物的降脂外作用有关。在治疗前不同胆固醇水平的患者中也观在治疗前不同胆固醇水平的患者中也观察到，长期他汀治疗中类似的相对获益，即使是胆固醇水平察到，长期他汀治疗中类似的相对获益，即使是胆固醇水平“正常正常”的患者。的患者。 2006 ESC稳定型冠心病防治指南稳定型冠心病防治指南ESCESC指南：阿托伐他汀治疗的心肌保护作用可能与指南：阿托伐他汀治疗的心肌保护作用可能与他汀类药物的降脂外作用有关他汀类药物的降脂外作用有关围术期他汀治疗新
28、证据与临床实践 急急诊诊或或紧紧急急病病例例(24小小时时内内冠冠脉脉造造影影)：入入院院时时接接受受阿阿托托伐伐他他汀汀80mg治疗治疗 稳定型患者稳定型患者：冠脉造影前阿托伐他汀冠脉造影前阿托伐他汀40mg治疗至少一周治疗至少一周 已已经经使使用用低低剂剂量量他他汀汀(阿阿托托伐伐他他汀汀20mg)治治疗疗的的患患者者：接接受受阿托伐他汀阿托伐他汀80mg负荷治疗负荷治疗 PCI术后术后：无限期阿托伐他汀无限期阿托伐他汀40mg治疗治疗(4周后行血液检查周后行血液检查)回归临床：意大利的临床实践回归临床：意大利的临床实践Slides from Prof. Vincenzo Pasceri围
29、术期他汀治疗新证据与临床实践小小 结结u多项研究及荟萃分析证实：多项研究及荟萃分析证实：PCI术前阿托伐他术前阿托伐他汀治疗能显著降低围术期心脏不良事件汀治疗能显著降低围术期心脏不良事件u他汀在他汀在PCI围术期的获益机制独立于降脂作用围术期的获益机制独立于降脂作用u在意大利，在意大利，PCI术前大剂量他汀、术后无限期术前大剂量他汀、术后无限期治疗治疗已成常规已成常规围术期他汀治疗新证据与临床实践小小 结结Kim A. Eagle JACC 2010 in press online “接受冠脉有创操作的患者无一例接受冠脉有创操作的患者无一例外地都应该在术前应用他汀，除非外地都应该在术前应用他汀，除非有应用他汀的禁忌证有应用他汀的禁忌证” “是该考虑给经典药物他汀一个新是该考虑给经典药物他汀一个新适应证的时候了适应证的时候了”-Kim A. Eagle(密歇根大学密歇根大学Health System心脏中心主任心脏中心主任)围术期他汀治疗新证据与临床实践谢 谢围术期他汀治疗新证据与临床实践围术期他汀治疗新证据与临床实践
