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1、氨基糖苷类抗生素TheAmnioglycosides1精制课件目录目录化学结构化学结构分类分类共性共性药物相互作用药物相互作用给药方案简介给药方案简介2精制课件1943年美国Waksman从链霉菌中分离得到继青霉素后第二个生产并用于临床的抗生素。它的抗结核杆菌的特效作用，开创了结核病治疗的新纪元。Waksman(瓦克斯曼)：俄裔美国微生物学家1943年发现链霉素，1952年获Nobel Prize肺结核病人胸部X光片3精制课件氨基糖苷类抗生素 化学结构氨基糖氨基环醇苷键氨基糖苷4精制课件氨基糖苷类抗生素 分类阿米卡星、奈替米星氨基糖苷类天然：半合成：链霉素、卡那霉素、妥布霉素、新霉素、大观霉素
2、、庆大霉素、小诺米星5精制课件Common Properties of Aminoglycosides氨基糖苷类的共性抗菌作用及机制细菌耐药性体内过程临床应用不良反应6精制课件（一）、（一）、抗菌抗菌作用作用抗菌谱各种需氧G杆菌A.高敏：大、克、变、志、肠、枸及铜绿等B.中敏：二沙、产碱、嗜血、不动杆菌属等少数G球菌（MRSA、MRSE）其它:TB杆菌（链霉素、卡那霉素）对G-球菌、肠球菌、厌氧菌不敏感抗菌活性快速杀菌药，对静止期细菌有效7精制课件(3)杀菌作用特点：只对需氧菌有效杀菌速度和杀菌持续时间与浓度呈正相关。PAE长，且持续时间与浓度呈正相关。具有初次接触效应FEE(firstexp
3、osureeffect)。碱性环境中抗菌活性增强8精制课件（二）抗菌（二）抗菌机制机制抑制蛋白质合成的全过程（起始、延伸、终止） 1.起始阶段：抑制70S亚基始动复合物的形成； 2.延伸阶段：与30S亚基的P10蛋白结合，致A位歪 曲， mRNA错译，阻止移位； 3.终止阶段：阻止终止密码子与A位结合；阻止70S亚基的解离。增加胞浆膜的通透性9精制课件氨基苷类氨基苷类氨基苷类四环素类大环内酯类氯霉素类10精制课件（三）细菌的耐药机制（三）细菌的耐药机制 1.产生钝化酶(主要)：磷酸转移酶、核苷转移酶、 乙酰转移酶 2.外膜通透性下降：铜绿假单菌对链霉素耐药 3.修饰靶蛋白：结核杆菌对链霉素的耐
4、药,S12蛋白的一个氨基酸被替换. 11精制课件氨基糖苷类不耐酶耐酶庆大奈替米星 Netilmicin妥布(绿脓)阿米卡星 Amikacin西索米星 Sisomicin异帕米星 Isepamicin卡那(限用)依替米星 链(结核)小诺、核糖12精制课件 （四）（四） 体内过程体内过程1、吸收：口服难，用于肠道术前消毒或肠道感染。全身给药多采用肌内注射，吸收迅速而完全。2、分布：在细胞外液, 不易进入脑脊液,易透过胎盘屏障,肾脏和内耳淋巴液中浓度高。血浆蛋白结合率均较低。3、排泄：以原形从肾脏排出，尿中药物浓度高。13精制课件1.敏感的需氧G杆菌（铜绿、肺炎杆菌、大肠杆菌）所致的全身感染（如脑膜
5、炎、呼吸道、泌尿道、皮肤软组织、胃肠道、烧伤及骨关节感染等）。严重病例联用广谱青霉素，第三代头孢菌素及氟喹诺酮类。2.口服用于治疗消化道感染，术前准备，肝昏迷用药，如新霉素。3.制成软膏或眼膏或冲洗液用于局部感染。4.此外，链霉素、卡那霉素可用抗结核病治疗。（五）临床应用（五）临床应用14精制课件 adverse reactions（六）不良反应（六）不良反应p耳毒性 ototoxicityp肾毒性 nephrotoxicityp神经肌肉接头阻滞 neuromuscular blockadep过敏反应 allergy15精制课件、耳毒性、耳毒性类型：前庭神经损伤、耳蜗神经损伤类型：前庭神经损伤
6、、耳蜗神经损伤原因：药物在内耳淋巴液浓度过高原因：药物在内耳淋巴液浓度过高预防：询问病人症状预防：询问病人症状做听力做听力检查，有条件时监测听力检查，有条件时监测听力儿童、老年人慎用，孕妇禁用儿童、老年人慎用，孕妇禁用 避免避免与其他有耳毒性的药物与其他有耳毒性的药物合用合用 避免合用镇静催眠药避免合用镇静催眠药耳蜗听神经损害耳蜗听神经损害新霉素新霉素卡那霉素卡那霉素阿米卡星阿米卡星庆大霉素庆大霉素妥布霉素妥布霉素链霉素链霉素16精制课件17精制课件g/mlHOURS816240Plasma concentrations after intravenous administration of
7、gentamicin as single dose or as three divided doses during 24h.引起耳毒性引起耳毒性的阈浓度的阈浓度单次给药单次给药一日三一日三次给药次给药18精制课件、肾毒性、肾毒性表现：蛋白尿、管型尿、血尿、无尿、肾衰表现：蛋白尿、管型尿、血尿、无尿、肾衰原因：与肾组织亲和力高，药物在肾小管上皮原因：与肾组织亲和力高，药物在肾小管上皮细胞聚集，致细胞肿胀、坏死细胞聚集，致细胞肿胀、坏死预防：定期查肾功能，根据肾功能情况调整给预防：定期查肾功能，根据肾功能情况调整给药剂量，有条件可监测血药浓度药剂量，有条件可监测血药浓度避免合用有肾毒性的药物避免
8、合用有肾毒性的药物肾毒性肾毒性新霉素新霉素卡那霉素卡那霉素庆大霉素庆大霉素=阿米卡星阿米卡星妥布霉妥布霉素素链霉素链霉素奈替米星奈替米星19精制课件、神经肌肉麻痹、神经肌肉麻痹表现：心肌抑制、血压下降、肢体瘫痪、呼表现：心肌抑制、血压下降、肢体瘫痪、呼吸衰竭吸衰竭原因：药物与突触前膜钙结合部位结合，抑原因：药物与突触前膜钙结合部位结合，抑制制神经末梢神经末梢Ach释放释放,与剂量与剂量(大量大量)、给药途径、给药途径(快速静滴快速静滴,在胸、腹腔在胸、腹腔) 、用药种类有关、用药种类有关 抢救抢救药物药物：新斯：新斯的明、钙剂的明、钙剂对进行手术麻醉或术后恢复期的病人以及正在服对进行手术麻醉或
9、术后恢复期的病人以及正在服用地西泮药物的病人，应慎用氨基糖苷类抗生用地西泮药物的病人，应慎用氨基糖苷类抗生素。素。 20精制课件4、过敏反应、过敏反应：以链霉素过敏反应最明显以链霉素过敏反应最明显过敏反应发生率不如青霉素过敏反应发生率不如青霉素G高，但休克死亡率高，但休克死亡率高于青霉素高于青霉素皮试准确性不如青霉素皮试准确性不如青霉素治疗：肾上腺素治疗：肾上腺素+钙剂钙剂21精制课件毒 性 卡卡 链链 庆庆 妥妥 4.7 3.6 4.7 3.6 1.27 0.41.27 0.4 卡卡 阿米阿米 庆庆 妥妥 1.6 1.5 1.6 1.5 0.5 0.40.5 0.4 肾毒 妥妥 庆大庆大 阿
10、阿米米 链链 卡卡, , 阿米阿米 庆、妥庆、妥前庭毒耳蜗毒22精制课件常用氨基糖苷类抗生素的特点23精制课件 链霉素链霉素（Streptomycin） 1、第一个用于临床的氨基糖苷类，亦是第一个抗结核药。2、临床应用： （1）兔热病、鼠疫：首选，鼠疫与四环素类联用 （2）结核病：+其他抗结核药 （3）细菌性心内膜炎：+青霉素 （4）布鲁菌病：+四环素类3、用法用量：0.51.0g,每12h一次（细菌感染时常规用药）;1g，23次每周（治疗结核时的间歇疗法）。注注：最易最易引起引起过敏反应（皮试）过敏反应（皮试）, 但肾毒性少见但肾毒性少见24精制课件 庆大霉素庆大霉素（Gentamycin）
11、（最常用）1、对G-杆菌包括绿脓杆菌作用强，金葡菌有效，结核杆菌疗效差或无效；2、临床用于 （1）一般G-杆菌感染首选 （2）铜绿假单孢菌感染：+ 羧苄首选 （3）泌尿系手术前后预防感染， 口服用于肠道感染及术前准备 （4）局部用于皮肤粘膜及五官的感染3、本品有抑制呼吸作用，不得静脉推注。25精制课件4、用法用量：（1）用于肠道感染或术前准备，每次80160mg，每天34次。（2）肌内注射：一般每次80mg，每天23次，间隔8h，共714天。（3）静脉滴注：剂量同肌内注射，在3060min内缓慢滴入。（4）鞘内或脑室内注射：每次48mg，每23天1次。26精制课件 阿米卡星阿米卡星（Amika
12、cin，丁胺卡那霉素） 1.抗菌谱最广，对结核、绿脓杆菌均 有效； 2.对钝化酶稳定，不易产生耐药性 3.用于对常用氨基糖苷类耐药菌株的感染首选4.与-内酰胺类（羧苄西林、头孢菌素）联合可 用于粒细胞缺乏或其它免疫缺陷患者合并严重的G-菌感染效果好。5.用法用量：成人每天1.5g,疗程1h,疗程510d。28精制课件妥布霉素（妥布霉素（tobramycin）1、对G杆菌作用是庆大霉素的2-4倍。对铜绿假单孢菌的作用是庆大的2-5倍，且对庆大耐药者仍有效。2、与羧苄西林或第三代头孢合用于严重的铜绿假单孢菌感染。亦用于其它G 杆菌感染，但不作为首选药。3、不良反应（耳毒性）较庆大轻。29精制课件三
13、、应避免与氨基糖苷类抗生素联合使用的药物30精制课件1.强效利尿药：呋塞米、依他尼酸、布美他尼等袢利尿药，该类药物在利尿的同时能扩张全身动脉，降低外周血管阻力，增加肾血流量，合用耳、肾毒性耳、肾毒性，尤其是原有肾功能减退患者。2.糖肽类抗菌药物：万古霉素、替考拉宁等输注剂量过大、速度过快、时间过长，可出现严重的耳毒性和肾毒性，该类药与氨基糖苷类联合治疗肠球菌感染时有协同作用耳、肾毒耳、肾毒性性。31精制课件3.红霉素及其酯化物：主要不良反应是潜在的肝毒性，长期及大剂量使用可引起胆汁淤积和肝酶升高。该药同时可致耳鸣、听力减退等，耳毒性耳毒性。4.林可霉素类：林可、克林霉素可引起神经肌肉阻滞，出现
14、骨骼肌无力、呼吸抑制等。而且该类药物有耳鸣、眩晕等不良反应耳毒耳毒性性。32精制课件5.头孢菌素：特别是一代如头孢唑啉、头孢拉定等，主要通过肾脏排泄，可致血液尿素氮、血肌酐值升高及少尿、蛋白尿等，肾毒性肾毒性。6.抗肿瘤药物：很多抗肿瘤药物本身具有较严重的肾毒性，如顺铂、环磷酰胺等，临床使用时一般需要水化、利尿以及使用尿路保护剂等，肾毒性肾毒性。7.两性霉素B：抗真菌药，毒性大，可引起蛋白尿、管型尿等，肾毒性肾毒性。33精制课件8.右旋糖酐 ：与卡那霉素、庆大霉素等氨基糖苷类药物联合使用时，可增加后者的肾毒性肾毒性。9.免疫抑制剂：环孢素，肾毒性常见肾肾毒性毒性。34精制课件10.肌松药：筒箭
15、毒碱、阿曲库铵等能松弛骨骼肌，对呼吸肌有麻痹作用神经肌肉阻滞神经肌肉阻滞作用作用。11.多粘菌素B 该药主要通过尿液排泄，可出现血尿、蛋白尿、及尿素氮、血肌酐升高，甚至肾小管坏死及肾衰；该药静脉注射可出现呼吸抑制肾毒性及神经肌肉阻滞肾毒性及神经肌肉阻滞。35精制课件12.镇静催眠药：地西泮神经肌肉阻滞作用神经肌肉阻滞作用，要密切检测用药者的呼吸功能。13.碱性药物：氨基糖苷类药物在碱性条件下抗菌活性增强，当某些碱性药物如碳酸氢钠、氨茶碱等与之联合使用时能增强其抗菌效果，但是同样能增强不良反应发生率。36精制课件根据药效和药动学根据药效和药动学制订给药方案制订给药方案抗微生物药可分为两类：浓度依
16、赖型杀菌剂非浓度依赖型杀菌剂（时间依赖型）37精制课件浓度依赖型杀菌剂：A、浓度越高杀菌力越强，如喹诺酮类、氨基糖苷类。B、重要参数：Cmax/MIC812时或 AUC/MIC(即AUIC) 125250时不但起效快且能有效地杀灭细菌，抑制耐药菌株产生, 临床有效率90%，故应该大剂量每日1次给药。如氨基糖苷类、氟喹诺酮类为每日1次。 38精制课件 非浓度依赖型杀菌剂 （时间依赖型） Cmax相对不重要，而药物浓度维持在MIC以上的时间对预测杀菌力更为重要,为此需要高效、长效的药物，或每日多次给药，或持续滴注。如：内酰胺类抗生素，TMIC(在感染部位药物浓度超过MIC的持续时间)为50%60%时杀菌率最高，所以一日分次给药。39精制课件注意:A、当药物浓度4倍MIC时，增加剂量不会增加太多疗效，反之会因此导致不良反应和耐药几率增加。B、除了根据药物PK/PD参数制定给药方案外，还可关闭或缩小突变选择窗(MSW)，最大限度的延长MSW。 MSW就是MPC与MIC之间的范围。MPC是防止耐药突变菌株被选择浓集扩增所需的最低抗菌药物浓度，即耐药菌株突变折点。 40精制课件Thanks!Thanks!41精制课件
