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1、我国药物不良反应监测现状及对策北京大学人民医院北京大学人民医院药剂科药剂科 李玉珍李玉珍 全国全国6 6万多所医院万多所医院 门诊量是门诊量是2525亿人次亿人次 住院治疗住院治疗50005000多万人次多万人次 90%90%的就医者需要药物治疗的就医者需要药物治疗 药品消耗药品消耗90%90%是通过医院途径是通过医院途径大型医院的用药情况大型医院的用药情况药物品种：药物品种：西药西药 14001400多种多种中成药中成药 400-500400-500种种药品收入占医院总收入药品收入占医院总收入 中国中国 50%50% 美国美国 10%10% 台湾台湾 25%25%医学模式医学模式医疗观念的转
2、变医疗观念的转变治愈（治愈（Cure)-Cure)-关怀（关怀（Care)Care)医院工作的重点医院工作的重点 以病人为中心以病人为中心 patient-oriented 医疗照顾医疗照顾 medical care 护理照顾护理照顾 nursing care 药学监护药学监护 pharmaceutical care一、药品不良反应一、药品不良反应 的基本概念及相关内容的基本概念及相关内容药物不良反应的概念和分类药物不良反应的概念和分类概念：概念：概念：概念：药物不良反应（药物不良反应（药物不良反应（药物不良反应（ Adverse drug reactions , , ADR) ADR)是药品
3、在正常用法、用量情况下，出是药品在正常用法、用量情况下，出是药品在正常用法、用量情况下，出是药品在正常用法、用量情况下，出 现对人体有害或意外的反应。现对人体有害或意外的反应。现对人体有害或意外的反应。现对人体有害或意外的反应。分类：分类：分类：分类：ADRADR从病因上可分为从病因上可分为从病因上可分为从病因上可分为A A类与类与类与类与B B类类类类 1 1、A A类反应：类反应：类反应：类反应：与剂量有关的与剂量有关的与剂量有关的与剂量有关的ADRADR是药物常是药物常是药物常是药物常 规药理作用的延伸和发展，可预测的。规药理作用的延伸和发展，可预测的。规药理作用的延伸和发展，可预测的。
4、规药理作用的延伸和发展，可预测的。 (predictable) (predictable) 无效量无效量无效量无效量 治疗量治疗量治疗量治疗量 中毒量中毒量中毒量中毒量 致死量致死量致死量致死量效应效应效应效应剂量剂量剂量剂量MED MED 极量极量 MLDMLD 治疗作用的延伸（或过度的治疗作用）治疗作用的延伸（或过度的治疗作用）治疗作用的延伸（或过度的治疗作用）治疗作用的延伸（或过度的治疗作用） 副作用副作用副作用副作用 毒性毒性毒性毒性 继发反应继发反应继发反应继发反应 撤药反应撤药反应撤药反应撤药反应 首剂反应首剂反应首剂反应首剂反应2 2 2 2、与剂量无关的、与剂量无关的、与剂量无
5、关的、与剂量无关的B B B B类反应（与药物量效曲线无关）类反应（与药物量效曲线无关）类反应（与药物量效曲线无关）类反应（与药物量效曲线无关） 包括包括包括包括 特应性特应性特应性特应性-特异质反应特异质反应特异质反应特异质反应 （idiosyncrasyidiosyncrasyidiosyncrasyidiosyncrasy） 特异性和生物的遗传性有关，是遗传药理学特异性和生物的遗传性有关，是遗传药理学特异性和生物的遗传性有关，是遗传药理学特异性和生物的遗传性有关，是遗传药理学 （pharmacogeneticspharmacogeneticspharmacogeneticspharmac
6、ogenetics) ) ) )的重要内容：的重要内容：的重要内容：的重要内容： 乙酰化乙酰化乙酰化乙酰化 羟基化羟基化羟基化羟基化 G6PDHG6PDHG6PDHG6PDH乙酰化：乙酰化：乙酰化：乙酰化：异烟肼异烟肼异烟肼异烟肼肝脏肝脏肝脏肝脏N-N-N-N-乙酰转移酶乙酰转移酶乙酰转移酶乙酰转移酶N-N-N-N-乙酰异烟肼乙酰异烟肼乙酰异烟肼乙酰异烟肼慢乙酰化者：慢乙酰化者：慢乙酰化者：慢乙酰化者：肝脏中肝脏中肝脏中肝脏中N-N-N-N-乙酰转移酶不足乙酰转移酶不足乙酰转移酶不足乙酰转移酶不足 （我国汉族慢乙酰化者约（我国汉族慢乙酰化者约（我国汉族慢乙酰化者约（我国汉族慢乙酰化者约为为为为
7、22%22%22%22%）快乙酰化者：快乙酰化者：快乙酰化者：快乙酰化者：肝脏中有足量的肝脏中有足量的肝脏中有足量的肝脏中有足量的N-N-N-N-乙酰转移酶乙酰转移酶乙酰转移酶乙酰转移酶服用相同剂量异烟肼，慢乙酰化者血药浓度比快服用相同剂量异烟肼，慢乙酰化者血药浓度比快服用相同剂量异烟肼，慢乙酰化者血药浓度比快服用相同剂量异烟肼，慢乙酰化者血药浓度比快乙酰化者高，可发生药物蓄积导致发生周围神经乙酰化者高，可发生药物蓄积导致发生周围神经乙酰化者高，可发生药物蓄积导致发生周围神经乙酰化者高，可发生药物蓄积导致发生周围神经炎，而快乙酰化者易发生药物性肝炎炎，而快乙酰化者易发生药物性肝炎炎，而快乙酰化
8、者易发生药物性肝炎炎，而快乙酰化者易发生药物性肝炎N-N-N-N-乙酰化代谢的药物：乙酰化代谢的药物：乙酰化代谢的药物：乙酰化代谢的药物：苯乙肼、肼苯哒嗪、磺胺二甲嘧啶苯乙肼、肼苯哒嗪、磺胺二甲嘧啶苯乙肼、肼苯哒嗪、磺胺二甲嘧啶苯乙肼、肼苯哒嗪、磺胺二甲嘧啶羟基化羟基化羟基化羟基化异喹胍（胍乙啶）异喹胍（胍乙啶）异喹胍（胍乙啶）异喹胍（胍乙啶） 降压药，通过羟基化生降压药，通过羟基化生降压药，通过羟基化生降压药，通过羟基化生成成成成4-4-4-4-异喹胍灭活异喹胍灭活异喹胍灭活异喹胍灭活英国有英国有英国有英国有8%8%8%8%的居民是羟化药物不良代谢者，应用的居民是羟化药物不良代谢者，应用的居
9、民是羟化药物不良代谢者，应用的居民是羟化药物不良代谢者，应用药物后，由于首过代谢不足，因而表现出来的药物后，由于首过代谢不足，因而表现出来的药物后，由于首过代谢不足，因而表现出来的药物后，由于首过代谢不足，因而表现出来的生物利用度可达正常人的生物利用度可达正常人的生物利用度可达正常人的生物利用度可达正常人的6 6 6 6倍，曾发生由于异喹倍，曾发生由于异喹倍，曾发生由于异喹倍，曾发生由于异喹胍血药浓度过高，血压剧降而虚脱的事例。胍血药浓度过高，血压剧降而虚脱的事例。胍血药浓度过高，血压剧降而虚脱的事例。胍血药浓度过高，血压剧降而虚脱的事例。羟基化代谢的药物：羟基化代谢的药物：羟基化代谢的药物：
10、羟基化代谢的药物：苯乙双胍、双环己乙哌啶、苯乙双胍、双环己乙哌啶、苯乙双胍、双环己乙哌啶、苯乙双胍、双环己乙哌啶、 去甲替林、美去甲替林、美去甲替林、美去甲替林、美多心安（倍它乐克）多心安（倍它乐克）多心安（倍它乐克）多心安（倍它乐克）G-6PDHG-6PDHG-6PDHG-6PDH（葡萄糖（葡萄糖（葡萄糖（葡萄糖-6-6-6-6-磷酸脱氢酶）：磷酸脱氢酶）：磷酸脱氢酶）：磷酸脱氢酶）：G-6PDHG-6PDHG-6PDHG-6PDH与体内还原性物质与体内还原性物质与体内还原性物质与体内还原性物质GSHGSHGSHGSH（谷胱甘肽）的生成（谷胱甘肽）的生成（谷胱甘肽）的生成（谷胱甘肽）的生成有
11、关，如体内有关，如体内有关，如体内有关，如体内G-6PDHG-6PDHG-6PDHG-6PDH不足时，服用某些药物后不足时，服用某些药物后不足时，服用某些药物后不足时，服用某些药物后（蚕豆中的蚕豆素）可因（蚕豆中的蚕豆素）可因（蚕豆中的蚕豆素）可因（蚕豆中的蚕豆素）可因GSHGSHGSHGSH的缺乏，使血红蛋白的缺乏，使血红蛋白的缺乏，使血红蛋白的缺乏，使血红蛋白积聚，引起溶血性贫血。积聚，引起溶血性贫血。积聚，引起溶血性贫血。积聚，引起溶血性贫血。与此类不良反应有关的药物：喹尼丁、磺胺药、呋与此类不良反应有关的药物：喹尼丁、磺胺药、呋喃坦丁、丙磺舒、氯霉素、喃坦丁、丙磺舒、氯霉素、PAS砜类
12、、亚甲兰等砜类、亚甲兰等乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶比如黄种人和白种人体内乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶比如黄种人和白种人体内乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶的种类不同，白种人饮酒后体内乙醇转化为乙醛的的种类不同，白种人饮酒后体内乙醇转化为乙醛的速度比黄种人慢，而乙醛转变为乙酸的速度却比黄速度比黄种人慢，而乙醛转变为乙酸的速度却比黄种人快。故与白种人相比，黄种人体内乙醛易堆积，种人快。故与白种人相比，黄种人体内乙醛易堆积，因而对酒精敏感，这是中国人易醉酒，易产生酒精因而对酒精敏感，这是中国人易醉酒，易产生酒精中毒的根本原因。中毒的根本原因。酒中的乙醇酒中的乙醇肝脏肝脏乙醇脱氢酶乙醇脱氢酶乙醛乙醛
13、肝脏肝脏乙醛脱氢酶乙醛脱氢酶乙酸乙酸当乙醇转化很快，而乙醛不能很快转化成乙酸时，则当乙醇转化很快，而乙醛不能很快转化成乙酸时，则会发生乙醛堆积，超过一定量时就会发生酒精中毒，会发生乙醛堆积，超过一定量时就会发生酒精中毒，也是人们常说的也是人们常说的“醉酒醉酒”药物变态反应药物变态反应药物变态反应药物变态反应 机体再次接触某一相同抗原或半抗机体再次接触某一相同抗原或半抗机体再次接触某一相同抗原或半抗机体再次接触某一相同抗原或半抗原所发生原所发生原所发生原所发生 的组织损伤和机体紊乱的免疫反应，故变态的组织损伤和机体紊乱的免疫反应，故变态的组织损伤和机体紊乱的免疫反应，故变态的组织损伤和机体紊乱的
14、免疫反应，故变态反应反应反应反应 是对机体不利的病理性免疫反应。临床上表是对机体不利的病理性免疫反应。临床上表是对机体不利的病理性免疫反应。临床上表是对机体不利的病理性免疫反应。临床上表现为现为现为现为 对各类食物、药物的过敏反应。某些药物引对各类食物、药物的过敏反应。某些药物引对各类食物、药物的过敏反应。某些药物引对各类食物、药物的过敏反应。某些药物引起血起血起血起血 细胞减少症和一些自体免疫病，如急性肾小细胞减少症和一些自体免疫病，如急性肾小细胞减少症和一些自体免疫病，如急性肾小细胞减少症和一些自体免疫病，如急性肾小球肾球肾球肾球肾 炎、红斑狼疮等。炎、红斑狼疮等。炎、红斑狼疮等。炎、红斑
15、狼疮等。B B B B类类类类ADRADRADRADR的特点为：的特点为：的特点为：的特点为： 与常规药理作用无关与常规药理作用无关与常规药理作用无关与常规药理作用无关 反应的发生与剂量无关，对不同的个体，反应的发生与剂量无关，对不同的个体，反应的发生与剂量无关，对不同的个体，反应的发生与剂量无关，对不同的个体， 不良反应是否发生与常规剂量的反应无不良反应是否发生与常规剂量的反应无不良反应是否发生与常规剂量的反应无不良反应是否发生与常规剂量的反应无 关，而在同一敏感者身上，药物的量与关，而在同一敏感者身上，药物的量与关，而在同一敏感者身上，药物的量与关，而在同一敏感者身上，药物的量与 反应的强
16、度密切相关反应的强度密切相关反应的强度密切相关反应的强度密切相关三种不良反应的 区别 B类类 A类类 B类特异质类特异质（过敏反应）（过敏反应） （毒副作用）（毒副作用） （遗传）（遗传）剂量剂量 低低/正常正常 高高 正常正常持续时间持续时间 不定不定 短短 不定不定遗传性遗传性 可能可能 否否 显著显著代谢酶功能代谢酶功能 正常正常 正常正常 缺陷缺陷皮试皮试 + 肝功能肝功能 正常正常 ？ 正常正常家族性家族性 无无 无无 显著显著种族性种族性 无无 无无 有有动物实验动物实验 难难 易易 难难ADRADR发生率的表示方法发生率的表示方法 不良反应的发生率目前尚无统一的表示方法，不良反应
17、的发生率目前尚无统一的表示方法，国际医学科学组织委员会（国际医学科学组织委员会（CIOMSCIOMS）推荐的表示方）推荐的表示方法：法： 十分常见（十分常见（10%10%）常见（常见（1%10%1%10%，含，含1%1%） 偶见（偶见（0.1%1%0.1%1%，含，含0.1%0.1%）罕见（罕见（0.01%0.1%0.01%0.1%，含，含0.010.01）十分罕见（十分罕见（0.01%0.01%）明确ADR的责任 2004200420042004年年年年3 3 3 3月月月月4 4 4 4日，中华人民共和国卫生部和国家日，中华人民共和国卫生部和国家日，中华人民共和国卫生部和国家日，中华人民共
18、和国卫生部和国家品药品监督管理局颁布的第品药品监督管理局颁布的第品药品监督管理局颁布的第品药品监督管理局颁布的第7 7 7 7号令号令号令号令药品不良反应药品不良反应药品不良反应药品不良反应报告和监测管理办法报告和监测管理办法报告和监测管理办法报告和监测管理办法，明确规定，明确规定，明确规定，明确规定ADRADRADRADR不是不是不是不是医疗纠医疗纠医疗纠医疗纠纷、医疗诉讼和处理药品质量事故的依据。纷、医疗诉讼和处理药品质量事故的依据。纷、医疗诉讼和处理药品质量事故的依据。纷、医疗诉讼和处理药品质量事故的依据。n nADRADRADRADR质量事故质量事故质量事故质量事故n nADRADRA
19、DRADR医疗事故医疗事故医疗事故医疗事故n nADRADRADRADR个体差异个体差异个体差异个体差异ADRADR的报告的报告药品不良反应报告和监测管理办法药品不良反应报告和监测管理办法中第一章第中第一章第二条明确规定二条明确规定“国家实行药品不良反应报告制度国家实行药品不良反应报告制度”。药品生产企业、药品经营企业、医疗卫生机构应按药品生产企业、药品经营企业、医疗卫生机构应按规定报告所发现的药品不良反应规定报告所发现的药品不良反应”第三章第十三条第三章第十三条“药品生产、经营企业和医疗卫生药品生产、经营企业和医疗卫生机构必须指定专（兼）职人员负责本单位生产、经机构必须指定专（兼）职人员负责
20、本单位生产、经营、使用药品的不良反应报告和监测工作，营、使用药品的不良反应报告和监测工作，发现可发现可能与用药有关的不良反应应详细记录、调查、分析、能与用药有关的不良反应应详细记录、调查、分析、评价、处理，并填写评价、处理，并填写药品不良反应药品不良反应/ /事件报告表事件报告表，每季度集中向所在地的省、自治区、直辖市药，每季度集中向所在地的省、自治区、直辖市药品不良反应监测中心报告，其中品不良反应监测中心报告，其中新的或严重的药品新的或严重的药品不良反应应于发现之日起不良反应应于发现之日起1515日内报告，死亡病历必日内报告，死亡病历必须及时报告须及时报告药品的严重不良反应药品的严重不良反应
21、药品严重不良反应是指因服用药品引起以下损害情形药品严重不良反应是指因服用药品引起以下损害情形之一的反应：之一的反应：引起死亡引起死亡致癌、致畸、致出生缺陷致癌、致畸、致出生缺陷对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残对器官功能产生永久损伤对器官功能产生永久损伤导致住院或住院时间延长导致住院或住院时间延长药品不药品不良反应良反应报告表报告表ADRADR的因果关系评价的因果关系评价肯定肯定 Certain Certain 很可能很可能 ProbableProbable可能可能 PossiblePossible可疑可疑 SuspiciousSuspic
22、ious二、国外、国内药品二、国外、国内药品 不良反应监测情况不良反应监测情况WHO的药品不良反应监测工作的药品不良反应监测工作19611961年年 反应停灾难反应停灾难19631963年年 WHOWHO号召各国建立药品不良反应监测中号召各国建立药品不良反应监测中心，保护人民用药安全和身体健康心，保护人民用药安全和身体健康19651965年年 瑞典积极响应瑞典积极响应WHOWHO号召，建立国家药品号召，建立国家药品不良反应监测中心不良反应监测中心19681968年年 世界有世界有1010个国家建立药品不良反应监个国家建立药品不良反应监测中心，制定测中心，制定WHOAWHOA国际药品监测计划国际
23、药品监测计划WHO的药品不良反应监测工作的药品不良反应监测工作19701970年年 世界性大会正式决定在日内瓦设立国际世界性大会正式决定在日内瓦设立国际药品监测中心药品监测中心19781978年年 迁至瑞典乌普萨拉城，命名为迁至瑞典乌普萨拉城，命名为“世界卫世界卫生组织国际药物监测中心生组织国际药物监测中心”19971997年年 更名为更名为“乌谱萨拉监测中心乌谱萨拉监测中心”（Uppsala Uppsala Monitoring Centre UMC)Monitoring Centre UMC) 19681968年至年至19941994年全世界有年全世界有5656个国家先后参加了个国家先后参
24、加了WHOWHO国际药物监测中心，中国已于国际药物监测中心，中国已于19981998年成为该中年成为该中心的正式成员国心的正式成员国WHO国际药物监测合作计划成员国际药物监测合作计划成员及参加时间及参加时间年份年份国家国家英文英文年份年份国家国家英文英文19681971美国美国澳大利亚澳大利亚加拿大加拿大丹麦丹麦德国德国爱尔兰爱尔兰荷兰荷兰新西兰新西兰瑞典瑞典英国英国挪威挪威U.S.AAustraliaCanada DenmarkGermanyIrelandNetherlandsNew ZealandSwedenUnited KingdomNorway197219731974197519761
25、97719841986波兰波兰日本日本以色列以色列芬兰芬兰意大利意大利保加利亚保加利亚罗马尼亚罗马尼亚比利时比利时西班牙西班牙泰国泰国法国法国PolandJapanIsraelFinlandItalyBulgariaRomaniaBelgiumSpainThailandFrance表表1 正式成员国及参加时间正式成员国及参加时间表表1 正式成员国及参加时间（续）正式成员国及参加时间（续）年份年份国家国家英文英文年份年份国家国家英文英文1987199019911992土耳其土耳其希腊希腊匈牙利匈牙利冰岛冰岛印度尼西亚印度尼西亚马来西亚马来西亚奥地利奥地利哥斯达黎加哥斯达黎加瑞士瑞士克罗地亚克罗地
26、亚捷克捷克韩国韩国摩洛哥摩洛哥南非南非TurkeyGreeceHungaryIcelandIndonesiaMalaysiaAustriaCosta RicaSwitzerlandCroatiaCzech RepublicKoreaMoroccoSouth Africa19931994199519961998葡萄牙葡萄牙新加坡新加坡斯洛伐克斯洛伐克坦桑尼亚坦桑尼亚突尼斯突尼斯阿根廷阿根廷古巴古巴阿曼阿曼菲律宾菲律宾委内瑞拉委内瑞拉智力智力中国中国爱沙尼亚爱沙尼亚印度印度PortugalSingaporeSlovakiaTanzaniaTunisiaArgentinaCubaOmanPhilip
27、pinesVenezuelaChileChinaEstoniaIndia表表1 正式成员国及参加时间（续）正式成员国及参加时间（续）年份年份国家国家英文英文年份年份国家国家英文英文1998 伊朗伊朗墨西哥墨西哥俄罗斯俄罗斯IranMexicoRussia19981999津巴布韦津巴布韦斐济斐济越南越南ZimbabweFijiVietnam国家国家英文英文国家国家英文英文亚美尼亚亚美尼亚塞浦路斯塞浦路斯埃及埃及马其顿马其顿ArmeniaCyprusEgyptMacedonia巴基斯坦巴基斯坦斯里兰卡斯里兰卡南斯拉夫南斯拉夫PakistanSri LankaYugoslavia表表2 非正式成员国
28、非正式成员国WHO公告 “ “ “ “全球有全球有全球有全球有1/71/71/71/7的人不是死于自然衰老或疾病，而的人不是死于自然衰老或疾病，而的人不是死于自然衰老或疾病，而的人不是死于自然衰老或疾病，而是死于不合理用药，此外，在患者中约是死于不合理用药，此外，在患者中约是死于不合理用药，此外，在患者中约是死于不合理用药，此外，在患者中约1/31/31/31/3的人的人的人的人是死于不合理用药。是死于不合理用药。是死于不合理用药。是死于不合理用药。现在现在现在现在UMC(UMC(UMC(UMC(瑞典乌普萨那不良反应监测中心瑞典乌普萨那不良反应监测中心瑞典乌普萨那不良反应监测中心瑞典乌普萨那不
29、良反应监测中心) ) ) )每季度每季度每季度每季度收到收到收到收到2000200020002000个个个个药品的不良反应报告。药品的不良反应报告。药品的不良反应报告。药品的不良反应报告。 近几年由于药品不良反应撤出市场的药品 药物名称药物名称商品名商品名作用类别作用类别上市公司上市公司上市上市时间时间撤出撤出时间时间芬氟拉明芬氟拉明Fenfluramine右芬氟拉明右芬氟拉明Dexfenfluramine特非那定特非那定Terfenadine米贝拉地耳米贝拉地耳Mibefradil阿司咪唑阿司咪唑Astemizole曲格列酮曲格列酮troglitazoneObedrexIsomeride敏迪
30、敏迪Seldane,TeldanePosicor息斯敏息斯敏HismanalRezulin食欲抑制食欲抑制食欲抑制食欲抑制H1受体拮抗受体拮抗剂剂钙拮抗剂钙拮抗剂H1受体拮抗受体拮抗剂剂胰岛素增敏胰岛素增敏剂剂法国法国Servier美国美国Interneuron美国美国Merrel DowRoche比利时比利时Janssen美国美国Warner-Ayerst95.6.1496.4.2995.5.897.6.2088.12.1997.1.2997.6.1797.9.1598.2.2798.6.899.6.1800.3.2近几年由于药品不良反应撤出市场的药品近几年由于药品不良反应撤出市场的药品药物
31、名称药物名称商品名商品名作用类别作用类别上市公司上市公司上市上市时间时间撤出撤出时间时间西沙必利西沙必利Cisapride阿洛司琼阿洛司琼Alosetron格帕沙星格帕沙星Grepafloxacin溴芬酸钠溴芬酸钠Bromfenac Sodium西立伐他汀西立伐他汀Cerivastatin罗非昔布罗非昔布Rofecoxib普瑞博斯普瑞博斯Propulsid洛曲尼斯洛曲尼斯LotronexRaxarDuract拜斯亭拜斯亭Baycol万络万络Vioxx胃动力促进胃动力促进剂剂5-HT3受体拮受体拮抗剂抗剂喹诺酮类抗喹诺酮类抗感染药感染药镇痛剂镇痛剂HMG-CoA还还原酶抑制剂原酶抑制剂COX-2
32、抑制抑制剂剂比利时比利时Janssen英国英国Glaxo-Wellcome日本大冢制药日本大冢制药英国英国Glaxo-Wellcome美国美国Wyeth-Ayerst德国德国Bayer美国美国Merck00.2.2900.2.997.11.697.11.697.7.1599.500.7.400.11.2899.11.198.6.2201.8.804.9.30COX-2COX-2抑制剂的不良反应抑制剂的不良反应罗非昔布（万络）罗非昔布（万络） 20042004年年9 9月月3030日，万络（罗非昔布）撤出全球市场日，万络（罗非昔布）撤出全球市场20002000年年VIGORVIGOR研究（万络胃
33、肠道终点研究）：意外发现研究（万络胃肠道终点研究）：意外发现罗非昔布与萘普生相比，可增加栓塞性心血管事件罗非昔布与萘普生相比，可增加栓塞性心血管事件的发生率的发生率当时以罗非昔布组原患心梗者较多，萘普生具有抑当时以罗非昔布组原患心梗者较多，萘普生具有抑制制TXATXA2 2和血小板聚集的心脏保护作用等原因来解释两和血小板聚集的心脏保护作用等原因来解释两组的差别，未对其不良反应给予足够的认识组的差别，未对其不良反应给予足够的认识罗非昔布罗非昔布 20012001年，年，FDAFDA要求罗非昔布在说明书中加入黑框警要求罗非昔布在说明书中加入黑框警告，提醒有心血管病者慎用等。制药公司也把治告，提醒有
34、心血管病者慎用等。制药公司也把治疗剂量定为日剂量疗剂量定为日剂量25mg25mg20042004年年APPROVEAPPROVE研究（万络预防腺瘤性息肉研究）：评研究（万络预防腺瘤性息肉研究）：评估罗非昔布对有结、直肠腺瘤患者估罗非昔布对有结、直肠腺瘤患者156156周（周（3 3年）后年）后预防大肠内腺瘤息肉复发的效果。在治疗预防大肠内腺瘤息肉复发的效果。在治疗1818个月后，个月后，罗非昔布（罗非昔布（25mg25mg/ /日）发生心血管事件的危险性比日）发生心血管事件的危险性比安慰剂高安慰剂高2 2倍。因此该研究提前终止，这也是该药倍。因此该研究提前终止，这也是该药撤出市场的直接原因撤出
35、市场的直接原因罗非昔布罗非昔布 SolomanSoloman等分析结果：罗非昔布发生心肌梗死等分析结果：罗非昔布发生心肌梗死（AMIAMI）的风险比未用的风险比未用NSAIDNSAIDS S者和用塞来西布者高，尤者和用塞来西布者高，尤其是在服用其是在服用3 3个月内最为明显个月内最为明显GrahamGraham等分析结论：罗非昔布日剂量等分析结论：罗非昔布日剂量25mg25mg时，时，AMIAMI和心源性猝死的风险为安慰剂组的和心源性猝死的风险为安慰剂组的3 3倍，日剂量倍，日剂量25mg25mg风险亦高于塞来昔布风险亦高于塞来昔布塞来昔布（西乐葆）塞来昔布（西乐葆） 一些基础研究和循证资料支
36、持其不引发或很少发一些基础研究和循证资料支持其不引发或很少发生心血管不良事件生心血管不良事件美国哈佛大学医学院美国哈佛大学医学院Lee.S.SimonLee.S.Simon教授认为不同教授认为不同COX-2COX-2抑抑制剂对心血管事件的不同影响，可能是由于其药制剂对心血管事件的不同影响，可能是由于其药物分子结构、药代动力学和药效学不同造成的物分子结构、药代动力学和药效学不同造成的罗非昔布属于砜类化合物，体内分布相对局限，罗非昔布属于砜类化合物，体内分布相对局限，半衰期大于半衰期大于1717小时；塞来昔布是磺胺类药物，含小时；塞来昔布是磺胺类药物，含有磺胺基团，分布较广泛，半衰期大约为有磺胺基
37、团，分布较广泛，半衰期大约为1111小时小时 塞来昔布塞来昔布 20042004年年1111月月2020日在日本东京召开的亚太地区日在日本东京召开的亚太地区COX-2COX-2抑抑制剂心血管论坛上，专家就制剂心血管论坛上，专家就COX-2COX-2抑制剂的心血管安抑制剂的心血管安全性进行讨论全性进行讨论认为塞来昔布不同于罗非昔布具有良好的心血管认为塞来昔布不同于罗非昔布具有良好的心血管安全性是由于它们的理化性质不同，塞来昔布脂安全性是由于它们的理化性质不同，塞来昔布脂溶性好，有稳定细胞膜作用，而罗非昔布水溶性溶性好，有稳定细胞膜作用，而罗非昔布水溶性较好，表现出对细胞膜有破坏作用较好，表现出对
38、细胞膜有破坏作用推测由此可使更多的氧化自由基进入细胞内，从推测由此可使更多的氧化自由基进入细胞内，从而影响血管内皮功能而内皮功能受损是导致心血而影响血管内皮功能而内皮功能受损是导致心血管疾病的重要因素管疾病的重要因素塞来昔布塞来昔布 20042004年年1212月月1717日，辉瑞公司公布了一项由美国国家日，辉瑞公司公布了一项由美国国家癌症研究所关于癌症研究所关于“塞来昔布预防结肠息肉新用途塞来昔布预防结肠息肉新用途实验（实验（APCAPC实验）实验）”的研究结果：与安慰剂组相比，的研究结果：与安慰剂组相比，服用服用400mg400mg和和800mg800mg塞来昔布塞来昔布3333个月后能使
39、心脏病和中个月后能使心脏病和中风的发病率增加风的发病率增加2.52.5倍和倍和3.43.4倍。此项实验结果与罗倍。此项实验结果与罗非昔布类似非昔布类似 伐地昔布（商品名伐地昔布（商品名BextraBextra ） 也被发现存在增高心血管事件的风险也被发现存在增高心血管事件的风险在在15001500例接受过冠状动脉移植旁路术例接受过冠状动脉移植旁路术（CABGCABG）的患者的患者中观察到心血管事件包括血栓栓塞（心肌梗死、中观察到心血管事件包括血栓栓塞（心肌梗死、心脏病发作）、脑血管意外（中风）、深静脉血心脏病发作）、脑血管意外（中风）、深静脉血栓形成、肺动脉栓塞等栓形成、肺动脉栓塞等伐地昔布的
40、说明书做了修改，其中禁忌征一项下伐地昔布的说明书做了修改，其中禁忌征一项下用黑体警告：该药不适用于接受过用黑体警告：该药不适用于接受过CABGCABG手术的患者手术的患者COX-2COX-2抑制剂的安全性抑制剂的安全性20042004年年1212月月2323日，美国日，美国FDAFDA从保护公众用药安全的角度从保护公众用药安全的角度出发，建议限制使用包括选择性出发，建议限制使用包括选择性COX-2COX-2抑制剂在内的抑制剂在内的NSAIDNSAIDS S建议中指出建议中指出COX-2COX-2抑制剂适用于有胃肠道出血风险的抑制剂适用于有胃肠道出血风险的患者，以及对非选择性患者，以及对非选择性
41、NSAIDNSAIDS S类药品不耐受或使用类药品不耐受或使用非选择性非选择性NSAIDNSAIDS S类药品疗效不佳的患者类药品疗效不佳的患者医生在开具处方时应权衡患者用药利弊，充分考医生在开具处方时应权衡患者用药利弊，充分考虑患者可能发生心血管事件或其他与虑患者可能发生心血管事件或其他与NSAIDNSAIDS S药物相药物相关的风险关的风险消费者在使用消费者在使用NSAIDNSAIDS S时应严格依据说明书要求使用，时应严格依据说明书要求使用，如果使用时间超过如果使用时间超过1010天，应咨询医生天，应咨询医生COX-2COX-2抑制剂的安全性抑制剂的安全性20052005年年2 2月月1
42、6-1816-18日，美国日，美国FDAFDA专家委员会召开听证会，专家委员会召开听证会，就就COX-2COX-2抑制剂是否可市场销售进行投票表决抑制剂是否可市场销售进行投票表决 表决结果：表决结果：v3131票赞成票赞成1 1票反对，建议塞来昔布可继续市场销售票反对，建议塞来昔布可继续市场销售v1717票赞成票赞成1313票反对票反对2 2票弃权，建议伐地昔布可继续市票弃权，建议伐地昔布可继续市 场销售场销售v1717票赞成票赞成1515票反对，建议罗非昔布可继续上市销售票反对，建议罗非昔布可继续上市销售COX-2COX-2抑制剂的安全性抑制剂的安全性多数专家认为这多数专家认为这3 3种种C
43、OX-2COX-2抑制剂有致心血管不良反应抑制剂有致心血管不良反应的作用，但益处大于危险，其不良反应与剂量有关的作用，但益处大于危险，其不良反应与剂量有关罗非昔布的剂量越大，心血管不良反应越严重罗非昔布的剂量越大，心血管不良反应越严重塞来昔布剂量塞来昔布剂量200mg200mg不引起心脏不良反应不引起心脏不良反应关于伐地昔布的信息不多，表明使用小剂量无危险关于伐地昔布的信息不多，表明使用小剂量无危险FDAFDA承诺会尽快讨论，通常会采纳专家委员会的建议承诺会尽快讨论，通常会采纳专家委员会的建议COX-2COX-2抑制剂的安全性抑制剂的安全性欧盟也在欧盟也在20052005年年2 2月月1717
44、日发表声明限制使用日发表声明限制使用COX-2COX-2抑制抑制剂，并提出一些具体的安全措施剂，并提出一些具体的安全措施如缺血性心脏病或卒中病人禁忌使用所有如缺血性心脏病或卒中病人禁忌使用所有COX-2COX-2抑制抑制剂剂有心脏病危险因素和外周动脉疾病的病人使用有心脏病危险因素和外周动脉疾病的病人使用COX-2COX-2抑制剂要谨慎，建议医师使用最低有效剂量，病抑制剂要谨慎，建议医师使用最低有效剂量，病程尽可能缩短等程尽可能缩短等 对环氧化酶（对环氧化酶（COXCOX）理论的认识）理论的认识 19711971年，年，COXCOX理论认为：理论认为：NSAIDNSAIDS S通过抑制通过抑制C
45、OXCOX，阻止花生，阻止花生四烯酸转变为前列腺素四烯酸转变为前列腺素前列腺素是一种炎症介质，又具有生理功能前列腺素是一种炎症介质，又具有生理功能2020世纪世纪9090年代，研究者发现年代，研究者发现COXCOX存在存在2 2种异构体：种异构体： COX-1COX-1 和和 COX-2COX-2对环氧化酶（对环氧化酶（COXCOX）理论的认识）理论的认识 COX-1COX-1是生理酶，维持生理平衡是生理酶，维持生理平衡COX-2COX-2是诱导酶，参与炎症反应是诱导酶，参与炎症反应NSAIDNSAIDS S都不同程度的抑制都不同程度的抑制COX-1COX-1和和COX-2COX-2，治疗效果
46、是由，治疗效果是由于对于对COX-2COX-2的抑制，而其常见的胃肠道不良反应及肾的抑制，而其常见的胃肠道不良反应及肾脏毒性是脏毒性是COX-1COX-1被抑制的表现被抑制的表现选择性选择性COX-2COX-2抑制剂与传统的抑制剂与传统的NSAIDNSAIDS S相比具有较高的安相比具有较高的安全性全性过去认为过去认为对环氧化酶（对环氧化酶（COXCOX）理论的认识）理论的认识 COX-2COX-2除在诱导下作为病理酶引起炎症、疼痛、发热除在诱导下作为病理酶引起炎症、疼痛、发热和异常调节外，还参与组织修复，维持生殖系统、和异常调节外，还参与组织修复，维持生殖系统、脑、肾、心、肺等器官的生理功能
47、及肾的发育，并脑、肾、心、肺等器官的生理功能及肾的发育，并且对慢性炎症还有抗炎作用且对慢性炎症还有抗炎作用COX-1COX-1作为生理性酶除具有保护胃黏膜、激活血小板作为生理性酶除具有保护胃黏膜、激活血小板及维持肾功能的作用外，还参与巨噬细胞分化及维持肾功能的作用外，还参与巨噬细胞分化COX-1COX-1、COX-2COX-2在人体内的功能是互相重叠的在人体内的功能是互相重叠的 目前认为目前认为对环氧化酶（对环氧化酶（COXCOX）理论的认识）理论的认识 炎症：炎症：最初认为最初认为COX-1COX-1不参与炎症，而现在研究表明，不参与炎症，而现在研究表明，COX-1COX-1不仅参与炎症并有
48、加重炎症的作用；而不仅参与炎症并有加重炎症的作用；而COX-2COX-2似似乎主要参与早期炎症，而在慢性炎症阶段反而有乎主要参与早期炎症，而在慢性炎症阶段反而有抗炎作用抗炎作用肾：肾：COX-2COX-2在肾皮质有表达并参与肾素释放，而不是在肾皮质有表达并参与肾素释放，而不是COX-1COX-1；COX-2COX-2还会影响肾脏的发育还会影响肾脏的发育花生四烯酸的代谢PLA2 CoxTXA2PGI2膜磷脂膜磷脂 AA PGG2、PGH2对环氧化酶（对环氧化酶（COXCOX）理论的认识）理论的认识 心血管：心血管：血管平滑肌和血小板中有血管平滑肌和血小板中有COX-1COX-1的表达。选的表达。
49、选择性择性COX-2COX-2抑制剂对抑制剂对COX-1COX-1无影响，故不抑制血小板功无影响，故不抑制血小板功能，但可阻断全身性能，但可阻断全身性PGI PGI 2 2的产生，从而打破体内促的产生，从而打破体内促血栓血栓/ /抗血栓的平衡，进而产生促血栓形成的作用抗血栓的平衡，进而产生促血栓形成的作用 花生四烯酸的代谢 环氧酶抑制剂阿司匹林阿司匹林（aspirinaspirinaspirinaspirin）、）、）、）、磺吡酮磺吡酮（sulfinpyrazonesulfinpyrazonesulfinpyrazonesulfinpyrazone） 抑制抑制CollColl、AAAA等引起的
50、血小板聚集等引起的血小板聚集 抑制抑制coxcox，阻断阻断AAAA代谢和代谢和PGGPGG2 2、PGHPGH2 2、TXATXA2 2产生产生使使coxcox乙酰化，并持续乙酰化，并持续5 57d7d血管内皮细胞血管内皮细胞coxcox也被抑制，但敏感性比血小板低，且也被抑制，但敏感性比血小板低，且36h36h即可恢复，故明显抑制即可恢复，故明显抑制TXATXA2 2产生而较少影响产生而较少影响PGIPGI2 2产生产生可可非致死性心梗发病率，非致死性心梗发病率，脑中风发生率和死亡率脑中风发生率和死亡率对环氧化酶（对环氧化酶（COXCOX）理论的认识）理论的认识 对环氧化酶（对环氧化酶（C
51、OXCOX）理论的认识）理论的认识 国外研究者通过一些实验得出的结果显示：同时国外研究者通过一些实验得出的结果显示：同时抑制抑制COX-1COX-1和和COX-2COX-2的非选择性抑制剂优于选择性抑制的非选择性抑制剂优于选择性抑制剂剂比如比如氯诺昔康氯诺昔康，是一种双重，是一种双重COXCOX抑制剂，小剂量即抑制剂，小剂量即能产生较强的抗炎和镇痛作用，出现传统能产生较强的抗炎和镇痛作用，出现传统NSAIDNSAIDS S的的副作用较少副作用较少对环氧化酶（对环氧化酶（COXCOX）理论的认识）理论的认识 NSAIDNSAIDS S是否还存在其他的作用机制是否还存在其他的作用机制COXCOX理
52、论是否还应继续完善理论是否还应继续完善在急性炎症的发生过程是否存在第三种异构体在急性炎症的发生过程是否存在第三种异构体如果如果COX-3COX-3证实存在，由证实存在，由COX-3COX-3产生的物质可提供一种产生的物质可提供一种内源性抗炎作用，可能成为人们抗炎新药研发的内源性抗炎作用，可能成为人们抗炎新药研发的新靶点和新途径新靶点和新途径 进一步的研究方向：进一步的研究方向：FDAFDA警告慎用警告慎用2121种非甾体抗炎药种非甾体抗炎药COX-2COX-2选择性非甾体抗炎药选择性非甾体抗炎药 Chemical NameChemical Name（化学名）（化学名） Brand NameBr
53、and Name（商品名）（商品名） CelecoxibCelecoxib（塞来考昔）（塞来考昔）CelebrexCelebrex（西乐葆）（西乐葆）ValdecoxibValdecoxib（伐地考昔）（伐地考昔）BextraBextraRofecoxibRofecoxib（罗非考昔（罗非考昔）VioxxVioxx（万络）（万络）非选择性非甾体抗炎药非选择性非甾体抗炎药 Chemical NameChemical Name（化学名）（化学名） Brand NameBrand Name（商品名）（商品名）DiclofenacDiclofenac（双氯芬酸）（双氯芬酸） CatafalmCataf
54、alm（凯凯扶扶兰兰）、VoltarenVoltaren（扶扶他他林林）、ArthrotecArthrotec（奥斯克，与米索前列醇联用）（奥斯克，与米索前列醇联用）DiflunisalDiflunisal（二氟尼柳）（二氟尼柳）DolobidDolobidEtodolacEtodolac（依托度酸）（依托度酸）LodineLodine（罗丁）、（罗丁）、LodineLodine XL XL（罗丁（罗丁XLXL）FenoprofenFenoprofen（非诺洛芬）（非诺洛芬）NalfonNalfon（非非诺诺洛洛芬芬钙钙）、NalfonNalfon 200200（非非诺诺洛洛芬钙芬钙20020
55、0）FDAFDA警告慎用警告慎用2121种非甾体抗炎药种非甾体抗炎药非选择性非甾体抗炎药非选择性非甾体抗炎药Chemical NameChemical Name（化学名）（化学名） Brand NameBrand Name（商品名）（商品名） FlurbiprofenFlurbiprofen（氟比洛芬）（氟比洛芬）AnsaidAnsaid Ibuprofen*Ibuprofen*（布洛芬）（布洛芬） MotrinMotrin、 Motrin Motrin IBIB、 Motrin Motrin Migraine Migraine PainPain、AdvilAdvil、Advil Advil
56、Migraine Migraine LiquiLiqui-gels-gels、IbuIbu-Tab -Tab 200200、MediprenMedipren、Cap-Cap-ProfenProfen、Tab-Tab-ProfenProfen、ProfenProfen、IbuprohmIbuprohm、ChildrenSChildrenS ElixsureElixsure、VicoprofenVicoprofen（与与氢氢考酮联用）、考酮联用）、CombunoxCombunox（与氧考酮联用）（与氧考酮联用）IndomethacinIndomethacin（吲哚美辛）（吲哚美辛） Indocin
57、Indocin、IndocinIndocin SRSR（吲吲哚哚美美辛辛缓缓释释剂剂）、Indo-LemmonIndo-Lemmon、IndometheganIndometheganKetoprofenKetoprofen*（酮洛芬）（酮洛芬）OruvailOruvail（欧露维）、（欧露维）、OrudisOrudis、ActronActronKetorolacKetorolac（酮咯酸）（酮咯酸） ToradolToradolMefenamicMefenamic Acid Acid（甲芬那酸）（甲芬那酸）PonstelPonstelFDAFDA警告慎用警告慎用2121种非甾体抗炎药种非甾体抗
58、炎药非选择性非甾体抗炎药非选择性非甾体抗炎药Chemical NameChemical Name（化学名）（化学名） Brand NameBrand Name（商品名）（商品名） MeloxicamMeloxicam（美洛昔康）（美洛昔康）MobicMobic（莫比可）（莫比可）NabumetoneNabumetone（萘丁美酮）（萘丁美酮）RelafenRelafen（瑞力芬）（瑞力芬）Naproxen*Naproxen*（萘普生）（萘普生）AleveAleve、 NaprosynNaprosyn、 AnaproxAnaprox DSDS、 EC-EC-NaproxynNaproxyn、An
59、aproxAnaprox、naprelannaprelan、NaprapacNaprapacOxaprozinOxaprozin（奥沙普嗪）（奥沙普嗪）DayproDayproPiroxicamPiroxicam（吡罗昔康）（吡罗昔康）FeldeneFeldene（费啶）（费啶）SalsalateSalsalate（双水杨酯）（双水杨酯）DisalcidDisalcidSulindacSulindac（舒林酸）（舒林酸）ClinorilClinoril（奇诺力）（奇诺力）TolmetinTolmetin（托美丁）（托美丁）TolectinTolectin（ 托托 来来 汀汀 ） 、 Tolec
60、tinTolectin DSDS、TolectinTolectin 600 600FDAFDA对非甾体抗炎药的要求对非甾体抗炎药的要求FDAFDA要求西乐葆和所有其他处方的要求西乐葆和所有其他处方的NSAIDNSAIDS S () () 生产生产商修改使用说明书，加入黑框警示，并增加药物商修改使用说明书，加入黑框警示，并增加药物治疗指南一项，以提醒和帮助患者了解与使用这治疗指南一项，以提醒和帮助患者了解与使用这些药物相关的潜在增加心血管事件和胃肠道出血些药物相关的潜在增加心血管事件和胃肠道出血事件风险的可能性事件风险的可能性FDAFDA已要求将伐地昔布撤出美国市场已要求将伐地昔布撤出美国市场F
61、DAFDA也要求所有非处方的也要求所有非处方的NSAIDNSAIDS S生产商修改使用说生产商修改使用说明书，加入更多的潜在心血管事件和胃肠道出血明书，加入更多的潜在心血管事件和胃肠道出血事件风险的详尽信息，以及加入潜在的皮肤过敏事件风险的详尽信息，以及加入潜在的皮肤过敏反应的警告反应的警告 FDA近年来修改说明书状况 FDAFDAFDAFDA于于于于19801999198019991980199919801999年对年对年对年对约约约约1/41/41/41/4上市药品的说明书进行了上市药品的说明书进行了上市药品的说明书进行了上市药品的说明书进行了修改，共涉及新药修改，共涉及新药修改，共涉及新
62、药修改，共涉及新药354354354354个，其中个，其中个，其中个，其中73737373个药品的剂量作了调整个药品的剂量作了调整个药品的剂量作了调整个药品的剂量作了调整n n限于适应证和禁忌证改变而限于适应证和禁忌证改变而限于适应证和禁忌证改变而限于适应证和禁忌证改变而剂量下调剂量下调剂量下调剂量下调占占占占45%45%45%45%n n限于肝肾功能不全而限于肝肾功能不全而限于肝肾功能不全而限于肝肾功能不全而剂量下调剂量下调剂量下调剂量下调占占占占12%12%12%12%n n限于安全原因，限于安全原因，限于安全原因，限于安全原因，剂量下调剂量下调剂量下调剂量下调的占的占的占的占79%79%
63、79%79%n n限于限于限于限于CYP3A4CYP3A4CYP3A4CYP3A4代谢途径而代谢途径而代谢途径而代谢途径而剂量下调剂量下调剂量下调剂量下调的占的占的占的占12%12%12%12% 鉴于上述原因，鉴于上述原因，鉴于上述原因，鉴于上述原因，FDAFDAFDAFDA特别要求特别要求特别要求特别要求, , , ,必须说明新药在特殊人必须说明新药在特殊人必须说明新药在特殊人必须说明新药在特殊人群的药动学群的药动学群的药动学群的药动学药效学药效学药效学药效学 FDAFDAFDAFDA对新药剂量修改的速度越来越快，对新药剂量修改的速度越来越快，对新药剂量修改的速度越来越快，对新药剂量修改的速
64、度越来越快，19951999199519991995199919951999（5 5 5 5年）与年）与年）与年）与19801984198019841980198419801984年（年（年（年（5 5 5 5年）相比，年）相比，年）相比，年）相比，增加了增加了增加了增加了3.153.153.153.15倍倍倍倍 FDAFDAFDAFDA从批准新药上市到修改剂量的从批准新药上市到修改剂量的从批准新药上市到修改剂量的从批准新药上市到修改剂量的平均时间缩短了平均时间缩短了平均时间缩短了平均时间缩短了69%69%69%69% Reaction, 2002; 920:5(2002Reaction, 2
65、002; 920:5(2002Reaction, 2002; 920:5(2002Reaction, 2002; 920:5(2002年年年年9 9 9 9月月月月21212121日）日）日）日）ADR发生率越耒越高 WHOWHO评估：评估：中国每年约有中国每年约有50005000万人住院，万人住院，其中至少有其中至少有250250万万人是因人是因ADRADR而住院，而住院，5050万万人是严重的人是严重的ADR,ADR,每年约死亡每年约死亡1919万人万人，从而，从而增加医药费增加医药费4040亿。亿。我国ADR增多的原因 经济利益驱动，滥用药物，以经济利益驱动，滥用药物，以经济利益驱动，滥
66、用药物，以经济利益驱动，滥用药物，以经济利益驱动，滥用药物，以经济利益驱动，滥用药物，以“钱钱钱钱钱钱”为本为本为本为本为本为本 盲目保险或所谓盲目保险或所谓盲目保险或所谓盲目保险或所谓盲目保险或所谓盲目保险或所谓“综合疗法综合疗法综合疗法综合疗法综合疗法综合疗法”而开大处方，多药并而开大处方，多药并而开大处方，多药并而开大处方，多药并而开大处方，多药并而开大处方，多药并用用用用用用 错误、夸大宣传，误导患者错误、夸大宣传，误导患者错误、夸大宣传，误导患者错误、夸大宣传，误导患者错误、夸大宣传，误导患者错误、夸大宣传，误导患者 中药内暗加西药的现象普遍，防不胜防中药内暗加西药的现象普遍，防不胜防中药内暗加西药的现象普遍，防不胜防中药内暗加西药的现象普遍，防不胜防中药内暗加西药的现象普遍，防不胜防中药内暗加西药的现象普遍，防不胜防 专业知识缺乏或不懂装懂专业知识缺乏或不懂装懂专业知识缺乏或不懂装懂专业知识缺乏或不懂装懂专业知识缺乏或不懂装懂专业知识缺乏或不懂装懂
