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1、内内 质质 网网 应应 激激 与心血管疾病与心血管疾病Endoplasmic Reticulum Stress， ERS唐朝枢唐朝枢唐朝枢唐朝枢北京大学医学部北京大学医学部北京大学医学部北京大学医学部 生理与病理生理学系生理与病理生理学系生理与病理生理学系生理与病理生理学系北大医院临床医学研究所北大医院临床医学研究所北大医院临床医学研究所北大医院临床医学研究所1基因组学和蛋白质组学的开展推动了生物医学基因组学和蛋白质组学的开展推动了生物医学的进步的进步基因组关联研究基因组关联研究(Genome-wide Association (Genome-wide Association Study, G
2、WAS)Study, GWAS)对复杂性疾病成套对复杂性疾病成套DNADNA和全基因组测序和扫描，和全基因组测序和扫描，建立世界资源共享的相关疾病的基因变异数建立世界资源共享的相关疾病的基因变异数据库据库-dbGAP-dbGAP。 5-10 5-10年内鉴定出人类各重要年内鉴定出人类各重要疾病的主要基因及其变异类型。疾病的主要基因及其变异类型。十几个国家十几个国家 “ “癌基因组方案癌基因组方案 (ICGC) 10-15 (ICGC) 10-15年，方案对十几种肿瘤，年，方案对十几种肿瘤，25 00025 000个样本全基个样本全基因组序列和因组序列和SNPSNP分析。分析。人们对此寄予巨大的
3、期待和希望。人们对此寄予巨大的期待和希望。2n nGWAS GWAS GWAS GWAS 2005200520052005，公布了乳腺癌、白血病、冠心病、肥，公布了乳腺癌、白血病、冠心病、肥，公布了乳腺癌、白血病、冠心病、肥，公布了乳腺癌、白血病、冠心病、肥胖症、糖尿病、精神分裂症等几十种疾病的结果。累胖症、糖尿病、精神分裂症等几十种疾病的结果。累胖症、糖尿病、精神分裂症等几十种疾病的结果。累胖症、糖尿病、精神分裂症等几十种疾病的结果。累计计计计9900990099009900篇论文；确定了一系列疾病发病的致病基因、篇论文；确定了一系列疾病发病的致病基因、篇论文；确定了一系列疾病发病的致病基因
4、、篇论文；确定了一系列疾病发病的致病基因、相关基因、易感区域和相关基因、易感区域和相关基因、易感区域和相关基因、易感区域和SNPSNPSNPSNP的变异。我国十一五优先安的变异。我国十一五优先安的变异。我国十一五优先安的变异。我国十一五优先安排，获得银屑病的结果排，获得银屑病的结果排，获得银屑病的结果排，获得银屑病的结果 。n n反思：反思：反思：反思： NEJM(09.4.15) NEJM(09.4.15) NEJM(09.4.15) NEJM(09.4.15)和和和和Nature(09.5.12)Nature(09.5.12)Nature(09.5.12)Nature(09.5.12)：全
5、基因组：全基因组：全基因组：全基因组分析高出低入，所得结果庞杂无序，多数的基因变异分析高出低入，所得结果庞杂无序，多数的基因变异分析高出低入，所得结果庞杂无序，多数的基因变异分析高出低入，所得结果庞杂无序，多数的基因变异与疾病并不关联。实施的与疾病并不关联。实施的与疾病并不关联。实施的与疾病并不关联。实施的100100100100余项余项余项余项GWASGWASGWASGWAS的结果，许多是的结果，许多是的结果，许多是的结果，许多是罕见的基因变异而不是关键基因，局部变异仅与疾病罕见的基因变异而不是关键基因，局部变异仅与疾病罕见的基因变异而不是关键基因，局部变异仅与疾病罕见的基因变异而不是关键基
6、因，局部变异仅与疾病危险因子、诱发或影响因子有关，而不是疾病直接相危险因子、诱发或影响因子有关，而不是疾病直接相危险因子、诱发或影响因子有关，而不是疾病直接相危险因子、诱发或影响因子有关，而不是疾病直接相关联的基因。关联的基因。关联的基因。关联的基因。3n n例：高血压例：高血压例：高血压例：高血压PLoS One. 2021 Jun 29;4(6):e6034. PLoS One. 2021 Jun 29;4(6):e6034. n n 160 gene regions (genic region+/-10 kb) covered 160 gene regions (genic region
7、+/-10 kb) covered 2,411 SNPs across 11.4 Mb. Marker densities in 2,411 SNPs across 11.4 Mb. Marker densities in genes varied from 0 (n = 11) to 0.6 SNPs/kb. genes varied from 0 (n = 11) to 0.6 SNPs/kb. n n The lack of associations in BP candidate genes may The lack of associations in BP candidate ge
8、nes may be attributed to inadequate marker coverage on the be attributed to inadequate marker coverage on the genome-wide arrays, small phenotypic effects of the genome-wide arrays, small phenotypic effects of the loci and/or complex interaction with life-style and loci and/or complex interaction wi
9、th life-style and metabolic parameters.metabolic parameters.n n调整：以调整：以调整：以调整：以“ “外显子为全基因组分析的中心。但是基因的外显子为全基因组分析的中心。但是基因的外显子为全基因组分析的中心。但是基因的外显子为全基因组分析的中心。但是基因的改变不仅在外显子，不限于单核苷酸序列的变化，在内含改变不仅在外显子，不限于单核苷酸序列的变化，在内含改变不仅在外显子，不限于单核苷酸序列的变化，在内含改变不仅在外显子，不限于单核苷酸序列的变化，在内含子、非编码区，特别有功能的非编码区的结构和功能改变子、非编码区，特别有功能的非编码区
10、的结构和功能改变子、非编码区，特别有功能的非编码区的结构和功能改变子、非编码区，特别有功能的非编码区的结构和功能改变也重要。也重要。也重要。也重要。n n不能急功近利，而应回归理性，进行更长远的科学研究。不能急功近利，而应回归理性，进行更长远的科学研究。不能急功近利，而应回归理性，进行更长远的科学研究。不能急功近利，而应回归理性，进行更长远的科学研究。 以疾病表现型为靶的全基因组关联研究是目前转换医学研以疾病表现型为靶的全基因组关联研究是目前转换医学研以疾病表现型为靶的全基因组关联研究是目前转换医学研以疾病表现型为靶的全基因组关联研究是目前转换医学研究的重要任务。究的重要任务。究的重要任务。究
11、的重要任务。4内内 质质 网网 应应 激激Endoplasmic Reticulum Stress， ERS5内质网应激内质网应激(endoplasmic reticulum (endoplasmic reticulum stress, ERS)stress, ERS)机体应激机体应激-机体调动内源性防御性机体调动内源性防御性体系对损伤的抵抗或适应体系对损伤的抵抗或适应 性反响性反响 下丘脑下丘脑神经内分泌体液神经内分泌体液 应激相关性疾病应激相关性疾病 physical S, physical S, mental S, oxidative S, mental S, oxidative S,
12、metabolic S, and genotoxic S, metabolic S, and genotoxic S, .细胞应激细胞应激 细胞细胞- -生命的最根本单位生命的最根本单位细胞器反响细胞器反响-核应激核应激, ,线粒体应激线粒体应激, ,内内质网应激质网应激 ER- ER-细胞脑；细胞脑； ERMt ERMt 对话对话 as as 脑肠对话脑肠对话ERSERS细胞应激的始动细胞应激的始动/ /共同环节共同环节ERER内环境的稳定是实现内环境的稳定是实现ERER功能的保证，功能的保证，ERSERS反响实际上一种亚细胞水平上的反响实际上一种亚细胞水平上的保护性手段保护性手段 调动细胞
13、的防御体系调动细胞的防御体系 6内质网应激的研究进展内质网应激的研究进展 ERSERSERSERS广泛参与阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿广泛参与阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿广泛参与阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿广泛参与阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、双相性精神障碍、朊病毒病、糖尿病、代谢综合征、病、双相性精神障碍、朊病毒病、糖尿病、代谢综合征、病、双相性精神障碍、朊病毒病、糖尿病、代谢综合征、病、双相性精神障碍、朊病毒病、糖尿病、代谢综合征、肿瘤、酒精中毒、药源性脏器损伤、病毒感染、遗传性高肿瘤、酒精中毒、药源性脏器损伤、病毒感染、遗传性高肿瘤、酒精中毒、药源性脏器损伤、病毒感染、遗传性高
14、肿瘤、酒精中毒、药源性脏器损伤、病毒感染、遗传性高酪氨酸血症等发病酪氨酸血症等发病酪氨酸血症等发病酪氨酸血症等发病7内质网功能内质网功能蛋白合成与修饰蛋白合成与修饰固醇代谢固醇代谢 细胞内细胞内Ca2Ca2调节调节 调节自由基生成调节自由基生成 启动凋亡启动凋亡 始动线粒体应激始动线粒体应激ER-ER-Mito signaling)Mito signaling) 始动核应激始动核应激 (ER- (ER-Nuclear signaling)Nuclear signaling) 合成与组装应激蛋白合成与组装应激蛋白分子分子可兴奋组织富含可兴奋组织富含ER/SRER/SR：神经腺体肌肉：神经腺体肌肉
15、8Christopher C. Glembotski. Circ. Res. 2007;101:975-984Endoplasmic Reticulum Stress in the Heart -double edged sword-double edged sword 9ERSERS激活的信号通路激活的信号通路细胞环境改变：缺血缺氧温度渗透压细胞环境改变：缺血缺氧温度渗透压中毒等中毒等 细胞应激原细胞应激原 一一Unfolded protein response, Unfolded protein response, UPRUPR错误折叠与未折叠蛋白质不能错误折叠与未折叠蛋白质不能按正常途径
16、出内质网从而在其腔内按正常途径出内质网从而在其腔内聚集所致的细胞器之间的信号转导聚集所致的细胞器之间的信号转导通路，涉及内质网与胞核、核糖体、通路，涉及内质网与胞核、核糖体、高尔基体等多种细胞器的信号传递高尔基体等多种细胞器的信号传递 。二二ER-overload responseER-overload response，EOREOR 蛋白质在内质网膜内聚蛋白质在内质网膜内聚集所致。集所致。EOREOR的效应是激活转录因的效应是激活转录因子子NF-BNF-B，与，与ERSERS时时Ca2Ca2贮释放以贮释放以及活性氧产生有关。及活性氧产生有关。10The UPR pathway in mamm
17、alian cellsThe UPR pathway in mammalian cellsZhao LH, et al .Current Opinion in Cell Biology 2006;18:44445211Protein trafficking from the ERMALHOTRA JD, et al. ANTIOXIDANTS & REDOX SIGNALING.2007; 9(12):2277-229312三固醇调节级联反响三固醇调节级联反响 ER膜含有膜含有sterol regulatory element binding proteinSREBP和和SREBPcleava
18、ge-activating protein SCAP。ERS时在时在ER膜外膜外表合成的胆固醇耗竭，激活了表合成的胆固醇耗竭，激活了SREBP，其与，其与SCAP形成复合物，进而被酶解形成复合物，进而被酶解成为转录因子进入胞核，与靶基因的成为转录因子进入胞核，与靶基因的固醇调节元件结合，增强靶基因转录。固醇调节元件结合，增强靶基因转录。13Cell Death and Differentiation. 2006;13:363373ER stress signaling pathway14Mammalian response pathways for ER stressMammalian res
19、ponse pathways for ER stressHiderou Yoshida. FEBS Journal. 2007; 274:63065815ERSERSERSERS的效应的效应的效应的效应一诱导应激蛋白表达一诱导应激蛋白表达一诱导应激蛋白表达一诱导应激蛋白表达内质网分子伴侣，如内质网分子伴侣，如内质网分子伴侣，如内质网分子伴侣，如glucose-regulated glucose-regulated glucose-regulated glucose-regulated protein/immunoglobulin-binding protein protein/immunogl
20、obulin-binding protein protein/immunoglobulin-binding protein protein/immunoglobulin-binding protein GRP78GRP78GRP78GRP78、GRP94 GRP94 GRP94 GRP94 、ERp29ERp29ERp29ERp29、ERp72ERp72ERp72ERp72、calreticulincalreticulincalreticulincalreticulin、calnexincalnexincalnexincalnexin和和和和ORP150ORP150ORP150ORP150ox
21、ygen-regulated protein oxygen-regulated protein oxygen-regulated protein oxygen-regulated protein 与蛋白加工和与蛋白加工和与蛋白加工和与蛋白加工和Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+相关的酶，如相关的酶，如相关的酶，如相关的酶，如protein disulfide isomerase protein disulfide isomerase protein disulfide isomerase protein disulfide isomerase (PDI(PDI(PDI(PDI、SERCASERC
22、ASERCASERCA其它其它其它其它: HO-1: HO-1: HO-1: HO-1、SHPsSHPsSHPsSHPs、stress-associated ER protein 1 (SERP1stress-associated ER protein 1 (SERP1stress-associated ER protein 1 (SERP1stress-associated ER protein 1 (SERP1、Herp Herp Herp Herp 、胞浆蛋白和核蛋白等、胞浆蛋白和核蛋白等、胞浆蛋白和核蛋白等、胞浆蛋白和核蛋白等二抑制蛋白质翻译二抑制蛋白质翻译二抑制蛋白质翻译二抑制蛋白质
23、翻译UPRUPRUPRUPR和和和和EOREOREOREOR主要效应，其一是主要效应，其一是主要效应，其一是主要效应，其一是eukaryotic translation eukaryotic translation eukaryotic translation eukaryotic translation initiation factor 2 (eIF2) initiation factor 2 (eIF2) initiation factor 2 (eIF2) initiation factor 2 (eIF2) 被双链被双链被双链被双链RNARNARNARNA激活的蛋白激酶激活的蛋白激酶
24、激活的蛋白激酶激活的蛋白激酶(PKR) (PKR) (PKR) (PKR) 或或或或PKRPKRPKRPKR样样样样ERERERER激酶激酶激酶激酶(PERK (PERK (PERK (PERK 磷酸化而激活；二是磷酸化而激活；二是磷酸化而激活；二是磷酸化而激活；二是Ire1Ire1Ire1Ire1酶切酶切酶切酶切28S28S28S28S核糖体核糖体核糖体核糖体RNARNARNARNA意义：减轻意义：减轻意义：减轻意义：减轻ERERERER内蛋白加工机制的负担可减轻细胞损伤内蛋白加工机制的负担可减轻细胞损伤内蛋白加工机制的负担可减轻细胞损伤内蛋白加工机制的负担可减轻细胞损伤 16三三NF-BN
25、F-B激活的效应激活的效应 NF-B NF-B是是EOREOR的核心靶因子，的核心靶因子，也是免疫也是免疫- -炎症反响的核心转录因子炎症反响的核心转录因子四影响脂类代谢四影响脂类代谢 固醇调节级联反响所激活的转固醇调节级联反响所激活的转录因子录因子SREBPSREBP的靶基因包括：胆固醇合的靶基因包括：胆固醇合成酶系的基因，脂肪酸合成酶系的基因，成酶系的基因，脂肪酸合成酶系的基因，与细胞摄取胆固醇和脂肪酸相关的蛋白与细胞摄取胆固醇和脂肪酸相关的蛋白的基因等。的基因等。 意义：调节胆固醇和脂肪酸的合成意义：调节胆固醇和脂肪酸的合成与摄取，影响生物膜合成。与摄取，影响生物膜合成。 ( (五五Ca
26、2+iCa2+i调节和氧化应激反响调节和氧化应激反响17六过强六过强/ /持续持续ERSERS诱导细胞凋亡与自噬诱导细胞凋亡与自噬 ER ER含有促凋亡因子如含有促凋亡因子如caspase-12caspase-12、CHOP/ GADD153CHOP/ GADD153、Cnx1; Cnx1; 也含有抑制因子也含有抑制因子如如Bax inhibitor IBax inhibitor I、Bap31Bap31、GRP78GRP78、PDIPDI、ORP150ORP150激活激活Caspase-12: ERSCaspase-12: ERS使胞浆使胞浆caspase-7caspase-7转转位至位至E
27、RER外表，酶切外表，酶切ERER浆面的浆面的caspase-12caspase-12。GRP78GRP78可抑制可抑制caspase-12caspase-12所致凋亡所致凋亡 诱导诱导CHOP CHOP C/EBP homology proteinC/EBP homology protein表表达。其基因含有达。其基因含有ERSEERSE，可被，可被ERSERS诱导表达诱导表达继而促进凋亡继而促进凋亡 激活线粒体介导的凋亡通路激活线粒体介导的凋亡通路其它机制，如活化的其它机制，如活化的Ire1Ire1激活激活JNK;JNK;激活激活Apoptosis signal-regulating ki
28、nase Apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK1)- a member of the 1 (ASK1)- a member of the MAPKKK(MAP3K) family MAPKKK(MAP3K) family 18ER stress-induced apoptotic pathwaysER stress-induced apoptotic pathwaysHiderou Yoshida. FEBS Journal. 2007; 274:63065819Mammalian ER stress responseMammalian ER st
29、ress responseHiderou Yoshida. FEBS Journal. 2007; 274:63065820n n应激应激- -适应相关疾病发病的细胞分子机制适应相关疾病发病的细胞分子机制n n 诱发诱发ERSERS产生细胞保护；通过转基因等方法产生细胞保护；通过转基因等方法使使ERER分子伴侣等高表达可能成为细胞保护的重分子伴侣等高表达可能成为细胞保护的重要策略要策略n n 抑制持续或过强抑制持续或过强ERSERS作为防治作为防治慢性适应不慢性适应不良性疾病良性疾病的重要策略的重要策略n n问题：问题：ERSERS与线粒体和胞核等其它细胞器应与线粒体和胞核等其它细胞器应激之间
30、的关系、其在组织与器官功能障碍中的激之间的关系、其在组织与器官功能障碍中的作用、在疾病发生与开展中的意义等，这些问作用、在疾病发生与开展中的意义等，这些问题的解决将有助于揭示疾病的亚细胞机制并寻题的解决将有助于揭示疾病的亚细胞机制并寻找有效的防治措施找有效的防治措施21ERSERS反响过程反响过程一早期蛋白质合成启动暂停一早期蛋白质合成启动暂停 迅速发生迅速发生 数分钟数分钟 参与翻译起始复合体形成的参与翻译起始复合体形成的eIF2eIF2有有、亚基亚基, , 磷酸化磷酸化eIF2eIF2蛋白可抑制蛋白可抑制eIF2eIF2的的GTP-GDPGTP-GDP交换功能，使交换功能，使eIF2eIF
31、2不能被重复利用不能被重复利用 促进磷酸化反响的蛋白激酶分别促进磷酸化反响的蛋白激酶分别是是GCN2GCN2、HRIHRI、PKRPKR。ERSERS都经过都经过PERKPERKPKR-like ER Kinase, PERKPKR-like ER Kinase, PERK激激活活eIF2eIF2蛋白磷酸化，然后产生蛋蛋白磷酸化，然后产生蛋白质翻译启动的停顿白质翻译启动的停顿 负反响性抑制蛋白质合成，减轻负反响性抑制蛋白质合成，减轻了新合成蛋白的进一步堆积，这种了新合成蛋白的进一步堆积，这种抑制是一种临时的防御性措施抑制是一种临时的防御性措施22 二二ERSERS中期整合应激反响中期整合应激反
32、响 ERS ERS原较长时间暴露时，原较长时间暴露时，ERER特有应激蛋特有应激蛋白如伴侣蛋白白如伴侣蛋白GRP78GRP78、GRP94GRP94以及以及GADD34GADD34、CHOPCHOP、ATF4ATF4等表达增加，从而提高受损等表达增加，从而提高受损细胞应付未折叠蛋白或抵御其它应激因细胞应付未折叠蛋白或抵御其它应激因素的能力素的能力 这些应激蛋白表达增加的中间环节离这些应激蛋白表达增加的中间环节离不开磷酸化不开磷酸化eIF2eIF2的直接参与的直接参与 磷酸化磷酸化eIF2eIF2蛋白整合了包括蛋白质蛋白整合了包括蛋白质合成的恢复与特有应激蛋白的表达等后合成的恢复与特有应激蛋白的
33、表达等后磷酸化磷酸化eIF2eIF2蛋白反响，这类反响总称蛋白反响，这类反响总称为整合应激反响为整合应激反响integrated stress integrated stress response, ISR), response, ISR), 需需1-21-2小时才能完成小时才能完成23三后期内质网性凋亡过程三后期内质网性凋亡过程 整合应激反响的演进，一方面调动整合应激反响的演进，一方面调动应激反响蛋白以抵御应激诱因所存在的应激反响蛋白以抵御应激诱因所存在的有害影响和调整有害影响和调整ERER功能以适应新的内环功能以适应新的内环境变化要求境变化要求 另一方面也表达有可能导致细胞死另一方面也表达
34、有可能导致细胞死亡的应激蛋白调节基因如亡的应激蛋白调节基因如CHOPCHOP等，以备等，以备最后去除根本无法恢复正常功能的受损最后去除根本无法恢复正常功能的受损细胞细胞. . 有一套自身完整的、与线粒体性细有一套自身完整的、与线粒体性细胞凋亡平行的信号传递通路：内质网相胞凋亡平行的信号传递通路：内质网相关性降解关性降解ER-associated ER-associated degradation, ERADdegradation, ERAD. ERAD. ERAD大体包含大体包含ERSERS诱导诱导CHOP/GADD153CHOP/GADD153表达、表达、 c-JNK c-JNK的活的活化和
35、化和/ /或或capase-12capase-12蛋白水解酶的活化等蛋白水解酶的活化等方式方式 24内质网应激与心肌重塑和心力衰竭内质网应激与心肌重塑和心力衰竭 细胞应激原细胞应激原( (缺血缺氧牵张神经内缺血缺氧牵张神经内分泌因子分泌因子) )-细胞应激细胞应激(ERS, (ERS, 分子分子markers)markers)-适应反响心肌肥大向心衰开展适应反响心肌肥大向心衰开展( (持续持续ERS)ERS)-Ca2+i overload, OFR, -Ca2+i overload, OFR, 应应激蛋白激蛋白, ,线粒体应激线粒体应激, ,核应激核应激, , 表型表型转变转变-启动凋亡启动凋
36、亡25ERS&缺血预处理和后处理缺血预处理和后处理IPC诱发适当的诱发适当的ERS抑制抑制I/R导致的细胞导致的细胞凋亡凋亡预先预先ERS诱发未折叠蛋白反响可抑制细诱发未折叠蛋白反响可抑制细胞损伤胞损伤PoC通过抑制通过抑制ERS，抑制，抑制P38、JNK通通路激活减轻路激活减轻I/R损伤损伤IPC抑制抑制I/R损伤诱导的损伤诱导的ER持续应激持续应激IPC上调上调GRP78减轻延迟缺血引起的神减轻延迟缺血引起的神经元死亡；经元死亡；ER通过通过NADH依赖的细胞内钙离子的释依赖的细胞内钙离子的释放发挥放发挥IPC的神经元保护作用的神经元保护作用ERS预处理能改善药源性心脑肾损伤预处理能改善药
37、源性心脑肾损伤预先适度预先适度ERS激活激活ERK1/2通路拮抗器官通路拮抗器官I/R和细胞低氧和细胞低氧/复氧损伤。复氧损伤。26 内质网应激与心血管疾病：内质网应激与心血管疾病：内质网应激与心血管疾病：内质网应激与心血管疾病：-与脑缺血、缺血再灌注损伤和脑卒中与脑缺血、缺血再灌注损伤和脑卒中与脑缺血、缺血再灌注损伤和脑卒中与脑缺血、缺血再灌注损伤和脑卒中-与心肌重塑和心力衰竭与心肌重塑和心力衰竭与心肌重塑和心力衰竭与心肌重塑和心力衰竭 -与与与与心心心心肌肌肌肌缺缺缺缺血血血血，缺缺缺缺血血血血- - - -再再再再灌灌灌灌注注注注; ; ; ; 预预预预处处处处理理理理和和和和后后后后处
38、处处处理理理理 ( ( ( (二军大二军大二军大二军大, , , ,哈医大哈医大哈医大哈医大, , , ,北医北医北医北医,301),301),301),301)-与与与与糖糖糖糖尿尿尿尿病病病病性性性性心心心心肾肾肾肾脏脏脏脏病病病病 ( ( ( (齐齐齐齐鲁鲁鲁鲁, , , , 长长长长春春春春) ) ) )，视视视视网网网网膜膜膜膜病病病病-与心肌病同济与心肌病同济与心肌病同济与心肌病同济; -; -; -; -与心律失常；与心律失常；与心律失常；与心律失常；-与心脏发育与发育异常与心脏发育与发育异常与心脏发育与发育异常与心脏发育与发育异常-与动脉粥样硬化与动脉粥样硬化与动脉粥样硬化与动脉粥样硬化 ( ( ( (北医，南医北医，南医北医，南医北医，南医) ) ) )-与高血压与高血压与高血压与高血压-与高同型半胱胺酸血症与高同型半胱胺酸血症与高同型半胱胺酸血症与高同型半胱胺酸血症 ( ( ( (北医北医北医北医) ) ) )-与血管栓塞与血管栓塞与血管栓塞与血管栓塞 -与血管钙化北医与血管钙化北医与血管钙化北医与血管钙化北医-与循环休克三军大与循环休克三军大与循环休克三军大与循环休克三军大27敬请指正敬请指正 谢谢 谢大家谢大家 ！28
