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1、新生儿低血糖脑损伤与胆红素脑病的新生儿低血糖脑损伤与胆红素脑病的临床思考？临床思考？如何定义新生儿低血糖？如何定义新生儿低血糖？ Koth TH,et al. 36教科书：教科书：1- 2.5mmol/L(18-45mg/dL) 178儿科医生：儿科医生：1- 4mmol/L(18-70mg/dL) Neonatal hypoglycaemia: the controversy regarding definition. Arch Dis Child 1988;63:1386-1388.Boluyt N, et al. 7个研究：个研究：1.7mmol/L,or 1.7-1.9mmol/L；
2、6个研究：个研究：1.1mmol/L； 2个研究：个研究：2.5mmol/L.Neurodevelopment after neonatal hypoglycemia: A systemic review and design of an optimal future study. Pediatrics 2006;117(6):2231.如何定义新生儿低血糖？如何定义新生儿低血糖？历史定义的回顾历史定义的回顾 Cornblath, et al.1965 ，mean -2SD PGL35mg/dL, 72hrs(n=179, 2500) 25mg/dL, 1-7days(n=104, 2500g
3、) PGL=1.135WBG(WBG+12%-15%WBG) 1.0mmol/L=18mg/dL如何定义新生儿低血糖？如何定义新生儿低血糖？历史定义的回顾历史定义的回顾 Koh TH, et al. Arch Dis Child 1988 ;63:1353 PGL2.6mmol/L (45mg/dL) BAEP 潜伏期暂时性延长；潜伏期暂时性延长； 如何定义新生儿低血糖？如何定义新生儿低血糖？历史定义的回顾历史定义的回顾 Lucas A, et al. BMJ 1988;297:1304 PGL2.6mmol/L(45mg/dL)5days, 18months-follow-up of 433
4、 premature infants MDI, PDI 明显降低，明显降低，但但8岁时却未见同样结果岁时却未见同样结果低血糖持续时间可能比一次的血糖降低与预后关系更密切！低血糖持续时间可能比一次的血糖降低与预后关系更密切！如何定义新生儿低血糖？如何定义新生儿低血糖？新生儿低血糖临床定义（新生儿低血糖临床定义（Whipple 三联征）三联征） 1.可靠的方法证明低血糖；可靠的方法证明低血糖； 2.症状和体征与低血糖一致症状和体征与低血糖一致; 3.低血糖纠正后症状和体征消失低血糖纠正后症状和体征消失; 临床症状和体征的出现可能是血糖的严重降低临床症状和体征的出现可能是血糖的严重降低 或或 低血糖
5、的晚期的征兆低血糖的晚期的征兆 若不消失可能表明有持续性的神经系统功能障碍若不消失可能表明有持续性的神经系统功能障碍新生儿低血糖诊断新生儿低血糖诊断无症状性低血糖 PGL2.5mmol/L(45mg/dL) WBG2.2mmol/L(40mg/dL)症状性低血糖 Whipple三联征 如何定义新生儿低血糖？如何定义新生儿低血糖？临床表现时的血糖数值；临床表现时的血糖数值；血糖数值范围的流行病学统计；血糖数值范围的流行病学统计；近期远期的神经发育结局近期远期的神经发育结局.如何定义新生儿低血糖？如何定义新生儿低血糖？历史定义的回顾历史定义的回顾 Srinivasan G, et al. 35mg
6、/dL,0-3hr 40mg/dL,3-24hr 45mg/dL, 24hr Clinical and laboratory observations: Plasma glucose values in normal neonates-a new look, J Pedatr 1986;109:114-117暂时性血糖降低暂时性血糖降低InsulinGlucagonCatecholaminesTSHMeta-Analysis of low plasma glucose thresholds in full-term normal newborns Alkalay AL, et al. Amer
7、ican Journal of Perinatology 2006 23(2):115-119如何定义新生儿低血糖？如何定义新生儿低血糖？Alkalay AL- 足月新生儿Low PGL 阈值： 生后时间：1-2hr: 28mg/dL； 3-47hr: 40mg/dL； 48-72hr: 48mg/dL；Alkalay AL,etal.足月儿48小时内低血糖发生率： WBG40mg/dl, 20.6%; 30mg/dl, 8.1% Neonatal Intensive Care. 2001;14:25-34新生儿低血糖脑损伤研究现状新生儿低血糖脑损伤研究现状低血糖致脑损伤的阈值低血糖致脑损伤的
8、阈值临床诊断标准临床诊断标准低血糖脑损伤类型与预后低血糖脑损伤类型与预后Case1-Anderson JM,et al.Effects of neonatal hypoglycemia on the nervous system: a pathological study. J Neurol Neurosurg Psychiat.1967;30:295-310NormalNeurons necrosis at occipital cortexAt 10 monthsAt 6 days低血糖脑损伤文献复习nAlkalay: 226mg/dl(PBG), n=25(综述), Clin Pediat
9、r 2005;44(9):783-90.临床研究介绍临床研究介绍1、纳入标准、纳入标准我院新生儿科我院新生儿科0505年年5 5月至月至0909年年1212月住院治疗的新生儿月住院治疗的新生儿常常规规MRIMRI及及MRI-DWIMRI-DWI检查检查除外同时伴有缺氧缺血性脑病，严重颅内出血，颅内感除外同时伴有缺氧缺血性脑病，严重颅内出血，颅内感染，脑发育异常，败血症，先天代谢性疾病及内分泌疾染，脑发育异常，败血症，先天代谢性疾病及内分泌疾病所致脑病的低血糖患儿病所致脑病的低血糖患儿5454例，例，3131例低血糖脑损伤，例低血糖脑损伤，2323例无脑损伤例无脑损伤 对象与方法对象与方法低血糖
10、脑损伤诊断标准低血糖脑损伤诊断标准 生后生后11次全血血糖次全血血糖2.2mmol/l2.2mmol/l，血浆或血清血糖，血浆或血清血糖2.5mmol/l2.5mmol/l；除外同时伴有缺氧缺血性脑病，严重颅内出血，颅内感除外同时伴有缺氧缺血性脑病，严重颅内出血，颅内感染，脑发育异常，中枢神经系统感染，先天代谢性疾病及染，脑发育异常，中枢神经系统感染，先天代谢性疾病及内分泌疾病所致脑病的患儿；内分泌疾病所致脑病的患儿；合并低血糖相伴随的临床表现或低血糖时和血糖纠正后合并低血糖相伴随的临床表现或低血糖时和血糖纠正后一段时间表现有神经系统功能障碍；一段时间表现有神经系统功能障碍；头头MRIMRI有
11、明显脑损伤改变有明显脑损伤改变研究结果研究结果两组基本资料及围产期因素的比较两组基本资料及围产期因素的比较研究结果研究结果两组临床表现与血糖相关资料的比较两组临床表现与血糖相关资料的比较 研究结果研究结果比较两组最低血糖值与低血糖存在时间的差异比较两组最低血糖值与低血糖存在时间的差异研究结果研究结果首次头首次头MRIMRI检查：低血糖后检查：低血糖后2 2（1-101-10）天）天1515例以顶枕部受累为主例以顶枕部受累为主 DWIDWI顶枕叶皮层高信号，皮层及皮层下白质顶枕叶皮层高信号，皮层及皮层下白质T1WIT1WI低信号，相应部低信号，相应部 位位T2WIT2WI高信号高信号4 4例例1
12、616例广泛受累例广泛受累 DWIDWI除顶枕叶之外，额叶、颞叶，甚至弥漫性皮层高信号，合并皮层下白质除顶枕叶之外，额叶、颞叶，甚至弥漫性皮层高信号，合并皮层下白质高信号高信号(5/16)(5/16) T1WI T1WI皮层及皮层下白质低信号皮层及皮层下白质低信号(13/16)(13/16)，弥漫性低信号，弥漫性低信号(7/16)(7/16) T2WI T2WI皮层及皮层下白质高信号皮层及皮层下白质高信号(12/16)(12/16)，弥漫性高信号，弥漫性高信号(6/16) (6/16) 顶、枕部皮层受累为主广泛受累脑损伤磁共振改变脑损伤磁共振改变211421深部灰白质深部灰白质 胼胝体胼胝体内
13、囊后肢内囊后肢 脑室周围脑室周围 基底节基底节 半卵圆中心半卵圆中心PIH(S),GA32weeeks+Complete Axphyxia+” O”FBS高胆红素血症认识现状高胆红素血症（Hyperbilirubinemia) TSB=12.9mg/dL, ICD-9 code, 774.6; 2004-AAP TSB 18mg/dL; Bilirubin-Hour-Curve；非生理性黄疸（Nonphysiological jaundice)急性胆红素脑病（ Acute bilirubin encephalopathy ABE）慢性胆红素脑病（Chronic bilirunin enceph
14、alopathy CBE）核黄疸（Kernicterus)胆红素致神经功能障碍（Bilirubin-induced neurological dysfunction BIND）经典核黄疸胆红素致独立疾病状态，如：听神经病或听神经不同步（auditory neropathy and auditory dys-synchrony AN/AD）胆红素脑病的定义胆红素脑病的定义ABE的分期、临床表现及评价的分期、临床表现及评价分 期 初期（非特异期） 进展期（可逆期） 极期（不可逆期）临床表现 无表现或精神萎靡 轻度昏迷、烦躁不 深昏迷、拒乳、 嗜睡、吸吮无力及 安及肌张力增高、 呼吸暂停、发热 哭声
15、减弱 可发热及哭声高 刺耳哭声、抽搐 调 及死亡BIND评分1-3分 4-6分 7-9分 Nomogram-hour-bilirubin curvePrevention and therapy for hyperbilirubinemia2004-AAP-Pediatrics 2004;114(1):297Prevention and therapy for hyperbilirubinemia2004-AAP-Pediatrics 2004;114(1):297 Prevention and therapy for hyperbilirubinemia2004-AAPPreventive s
16、trategy of neonatal jaundice in ChinaPreventive strategy of neonatal jaundice in China2004-AAP 预防的策略基于TSB；35周新生儿；结合危险因素 仍存在过度治疗 对小胎龄早产儿 也不能预测ABEToward understanding kernicterus:A Challenge to improve the management of jaundiced newborns. Pediatrics 2006;117:474Toward understanding kernicterus:A Chal
17、lenge to improve the management of jaundiced newborns. Pediatrics 2006;117:474临床研究介绍临床研究介绍 ABE的病因与临床诊断的病因与临床诊断病因 有ABE(n=77) 无ABE(n=37) 溶血 36(46.7%) 18(48.6%) ABO溶血 25(69.4%) 17(94.4%) Rh溶血 11(30.6%) 1(5.6%) 感染 14(18.2%) 5(13.5%) 颅内出血 18(23.4%) 7(18.9%) 无具体原因 6(7.8%) 5(13.5%) 红细胞增多症 3(4.0%) 0(0.0%) 母
18、乳性黄疸 0(0.0%) 1(2.7%) 红细胞酶缺陷 0(0.0%) 1(2.7%) 基本因素基本因素 ABE 无ABE t P GA(W) 38.41.6 39.01.5 2.1370.003 BW(g) 3220603 3446476 2.168 0.033 入院日龄(h) 13971 143129 0.198 0.844 发生时间h 4333 4427 0.123 0.902 黄疸持续时间98.257.9 83.487.2 1.023 0.309 母亲年龄(y) 285 304 1.61 0.112 TSB(umol/L) 545.3188.9 438.3113.4 3.174 0.0
19、02 B/A 1.00.35 0.850.24 2.257 0.026 IBIL(umol/L) 494.7187 414102 2.4460.016 TSB、B/A及间接胆红素水平对诊断及间接胆红素水平对诊断ABE的的价值价值 AUC P 95%IC 点a 敏感度b 特异度c TSB 0.692 0.001 0.593-0.791 486 0.622 0.743B/A 0.636 0.022 0.531-0.741 0.945 0.5 0.851IBIL 0.656 0.009 0.553-0.759 478 0.514 0.8注：a各指标诊断ABE敏感性及特异性均最高的点值；b、c当各指标
20、位于点值时对诊断ABE的敏感性及特异性波重度改变与临床资料之间的关系波重度改变与临床资料之间的关系 波重度改变 波无重度改变 t P GAW 381.8 381.6 0.428 0.671BWg 3422599 3287.7586 1.009 0.317入院时间h 1466.7 1401.3 0.328 0.744发生黄疸时间h 37.930 43.830 0.888 0.377TSB(umol/L) 578.3200 473.6134 2.562 0.014B/A 1.070.4 0.870.23 3.085 0.003IBIL(umol/L) 517.2201 447.4130 2.006
21、 0.048TSB、B/A及间接胆红素水平对诊断及间接胆红素水平对诊断ABE（V波改变）的价值波改变）的价值 AUC P 95%IC 点a 敏感度b 特异度c TSB 0.692 0.006 0.572-0.811 509.9 0.615 0.736B/A 0.684 0.008 0.554-0.814 0.98 0.538 0.792IBIL 0.676 0.011 0.555-0.797 449.7 0.692 0.585注：a各指标诊断ABE敏感性及特异性均最高的点值；b、c当各指标位于点值时对诊断ABE的敏感性及特异性 SEIRFFET1WI不同扫描序列苍白球所见不同扫描序列苍白球所见
22、MRI苍白球信号转变意义生后生后6天天5个月个月不同新生儿脑病的选择易损性不同新生儿脑病的选择易损性MRI-DWIHIEHBIBEMMAMSUD胆红素神经毒性-听神经病听神经病/听觉失调 Auditory neuropathy/Auditory Dys-synchrony 在外耳毛细胞活动正常情况下，缺少听神经活动。 CM(choclear microphonic wave): 内外耳毛细胞 OAE(oto-acoustic emission)：外耳毛细胞 ABR(auditory brainstem response)：听神经活动 BAEP(brainstem auditory evoked potential).胆红素神经毒性-听神经病-感觉神经耳聋AN/AD特征 CMs 正常 OAE 正常 ABR 异常 BAEP 异常
