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1、溶血性贫血溶血性贫血 .一、遗传性球形红细胞增多症二、红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 缺乏症三、地中海贫血.一、遗传性球形红细胞增多症. 病因和发病机制n常染色体显性遗传或常染色体隐性遗传。n红细胞膜蛋白的基因突变：膜骨架蛋白（膜收缩蛋白，锚蛋白）单独或联合缺陷。n病理生理：红细胞膜双层脂质不稳定以出芽形式形成囊状而丢失，红细胞变成球形；红细胞膜阳离子通透增加，致细胞内钙离子浓度升高并沉积在红细胞膜上；红细胞膜蛋白磷酸化功能下降，过氧化酶增加，与膜结合的血红蛋白增加，导致红细胞变形性下降。. 临床表现 n贫血 ：婴儿和儿童患者贫血的程度差异较大，大多为轻至中度贫血。长期贫血可因骨髓代偿造血而致骨
2、骼改变，但程度一般较地中海贫血轻。n黄疸：见于大部分患者，多为轻度，呈间歇性。n脾肿大：几乎所有患者有脾肿大，且随年龄增长而逐渐显著，溶血危象时肿大明显。未行脾切除的年长儿可并发色素性胆石症，10岁以下发生率为5%。.n“溶血危象”: 常因感染、劳累或情绪紧张等因素诱发, 贫血和黄疸突然加重，伴有发热、寒战、呕吐，脾肿大显著并有疼痛。n“再生障碍危象”：以红系造血受抑为主的骨髓造血功能暂时性抑制，出现严重贫血，可有不同程度的白细胞和血小板减少。呈自限性过程，持续数天或12周缓解。. 实验室检查 n外周血象 贫血；网织红细胞升高；MCV和MCH多正常，MCHC可增加；白细胞及血小板多正常。外周血
3、涂片可见胞体小、染色深、中心浅染区消失的球形红细胞增多，是本病的特征，约占红细胞数的0.20.4。. 球形红细胞. 实验室检查n红细胞渗透脆性试验 大多数病例红细胞渗透脆性增加，0.5%0.75%盐水开始溶血，0.40%完全溶血。24小时孵育脆性试验则100%病例阳性。n 溶血的证据如血清间接胆红素和游离血红蛋白增高，结合珠蛋白降低，尿中尿胆原增加。n红细胞自身溶血试验阳性，加入葡萄糖或ATP可以纠正。n骨髓象示红细胞系统明显增生，但有核红细胞形态无异常。.治疗 n 防治感染，避免劳累和情绪紧张n 新生儿黄疸要积极治疗n 输注红细胞 根据贫血程度决定要否输 注n 脾切除或大部分脾栓塞 对常染色
4、体显性遗传病例能明显减轻症状，但不能根除先天缺陷。手术一般于5岁以后进行.二、红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症n伴性不完全显性红细胞酶缺陷病。nG-6-PD基因定位于X染色体长臂2区8带（Xq28）.氧化性药物（如伯氨喹啉） 发病机制 G-6-PD缺乏时，使还原型三磷酸吡啶核苷（NADPH）减少，不能维持生理浓度的还原型谷胱甘肽（GSH），当氧化性药物作用于红细胞膜蛋白和酶蛋白的巯基时，即刻破坏了红细胞膜的完整性。NADPH减少后，使高铁血红蛋白（MH b）不能转变为氧合血红蛋白，MHb增加致红细胞内不可溶性变性珠蛋白小体（Heinz body）形成明显增加，红细胞膜变硬，通过脾脏时被破坏，
5、导致溶血。 .蚕豆诱发溶血的发病机制 蚕豆浸液中含有多巴、多巴胺、蚕豆嘧啶类、异脲咪等类似氧化剂物质，进入体内导致溶血 。. 临床表现 五种临床类型:n伯氨喹啉型药物性溶血性贫血 n蚕豆病 n新生儿黄疸 n感染诱发的溶血 n先天性非球形细胞性溶血性贫血. 实验室检查 红细胞G-6-PD缺乏的筛选试验 n高铁血红蛋白还原试验 正常还原率0.75；中间型为0.740.31；显著缺乏者0.30n荧光斑点试验 正常10分钟内出现荧光；中间型者1030分钟出现荧光；严重缺乏者30分钟仍不出现荧光。n硝基四氮唑蓝（NBT）纸片法 正常滤纸片呈紫蓝色，中间型呈淡蓝色，显著缺乏者呈红色。. 实验室检查红细胞G
6、-6-PD活性测定 特异性的直接诊断方法，正常值随测定方法而不同：n世界卫生组织（WHO）推荐的Zinkham法:12.12.09IU/gHb。n国际血液学标准化委员会（SICSH）推荐的Clock与Mclean法: 8.341.59IU/gHb。nNBT定量法 :13.130.0BNT单位。nG-6-PD /6-PGD比值测定 :成人1.01.67，脐带血1.12.3，低于此值为G6PD缺乏。. 实验室检查 变性珠蛋白小体生成试验: 溶血时阳性细胞0.05；溶血停止时呈阴性。不稳定血红蛋白病患者此试验亦可为阳性。. 诊断 n阳性家族史n过去已确诊n本次有急性溶血特征n食蚕豆或服药物史，或新生
7、儿黄疸，或自幼即出现原因未明的慢性溶血者n实验室检查.治疗 n急性溶血者，应去除诱因。n溶血期应供给足够水份，注意纠正电解质失衡，口服碳酸氢钠，使尿液保持碱性，以防止血红蛋白在肾小管内沉积。监测肾功能n贫血较轻者不需要输血，严重贫血时，可输G-6-PD正常的红细胞。n 新生儿黄疸可用蓝光治疗，个别严重者应考虑换血疗法，以防止胆红素脑病的发生。.预防 nG-6-PD缺陷高发地区，应进行群体G-6-PD缺乏症的普查n已知为G-6-PDu缺乏者应避免进食蚕豆及其制品，忌服有氧化作用的药物n加强对各种感染的预防. 三 地中海贫血 n遗传性溶血性贫血的一组疾病n共同特点:珠蛋白基因的缺陷使一种或几种珠蛋
8、白肽链合成减少或不能合成，导致血红蛋白的组成成分改变. 病因和发病机制 n正常人血红蛋白（Hb）中的珠蛋白含四种肽链，即、和。形成三种血红蛋白，即HbA(22), HbA2 (22) 和 HbF（22）n当遗传缺陷时，珠蛋白基因缺失或点突变后，珠蛋白肽链合成障碍，从而出现慢性溶血性贫血。 .地中海贫血n珠蛋白基因簇位于第11号染色体短臂1区2节（11p1.2）n染色体上的二个等位基因突变点相同者称为纯合子；同源染色体上只有一个突变点者称为杂合子；等位基因的突变点不同者称为双重杂合子。 .地中海贫血的临床类型n重型n轻型n中间型.(1)重型地中海贫血的分子与临床q纯合子或双重杂合子状态。q链生成
9、完全或几乎完全受到抑制,含有链的HbA合成减少或消失，而多余的链则与链结合而成为HbF(22)。.(1)重型地中海贫血的分子与临床n生后312个月开始发病，呈慢性进行性贫血，面色苍白，肝脾肿大，发育不良，常有轻度黄疸，症状随年龄增长而日益明显。n特殊面容:头颅变大、额部隆起、颧高、鼻梁塌陷，两眼距增宽。于1岁后逐渐出现。n患儿常并发支气管炎或肺炎.(1)重型地中海贫血的分子与临床n当并发含铁血黄素沉着症时，心肌、肝、胰腺、脑垂体等出现相应的症状，其中最严重的是心力衰竭，是导致患儿死亡的重要原因之一。n本病如不治疗，多于5岁前死亡。.(1)重型地中海贫血的分子与临床 外周血象呈小细胞低色素性贫血
10、，红细胞大小不等，中央浅染区扩大，出现异形、靶形、碎片红细胞和有核红细胞、点彩红细胞、嗜多染性红细胞、豪-周氏小体等；网织红细胞正常或增高。.重型地中海贫血的外周血象 .(1)重型地中海贫血的分子与临床 骨髓象 : 红细胞系统增生明显活跃，以中、晚幼红细胞占多数，成熟红细胞改变与外周血相同。.重型地中海贫血骨髓象(x100).重型地中海贫血骨髓象(x1000).(1)重型地中海贫血的分子与临床 红细胞渗透脆性明显减低。 HbF含量明显增高，大多0.40，这是诊断重型地贫的重要依据。 颅骨X线片可见颅骨内外板变薄，板障增宽，在骨皮质间出现垂直短发样骨刺。.(2)轻型地中海贫血的分子与临床n杂合子
11、状态n链的合成仅轻度减少。n患者无症状或轻度贫血，脾不大或轻度肿大。病程经过良好，能存活至老年。.(2)轻型地中海贫血的分子与临床n实验室检查： 成熟红细胞有轻度形态改变; 红细胞渗透脆性正常或减低; 血红蛋白电泳显示HbA2含量增高(0.0350.060)，这是本型的特点。HbF含量正常。. 轻型地中海贫血外周血象(x100). 轻型地中海贫血外周血象(x1000).(2)中间型地中海贫血的分子与临床n双重杂合子和某些地贫变异型的纯合子或双重杂合子状态，n病理生理改变介于重型和轻型之间。.(2)中间型地中海贫血的分子与临床n幼童期出现症状，其临床表现介于轻型和重型之间，中度贫血，脾脏轻或中度
12、肿大，黄疸可有可无，骨骼改变较轻。n实验室检查： 外周血象和骨髓象的改变如重型，红细胞渗透脆性减低，HbF含量约为0.400.80， HbA2含量正常或增高。.地中海贫血n珠蛋白基因簇位于第16号染色体短臂末端 （16p13.3）。n每条染色体各有2个珠蛋白基因，一对染色体共有4个珠蛋白基因。n一条染色体上的一个基因缺失或缺陷，则链的合成部分受抑制，称为+地贫。n每一条染色体上的2个基因均缺失或缺陷，则无链合成，称为0地贫。.地中海贫血的临床分型n静止型 n轻型 n中间型n重型 . 地中海贫血的临床分型 与分子机制.静止型地中海贫血n+地贫杂合子状态，即仅有一个基因缺失或缺陷，链的合成略为减少
13、。n患者无症状。红细胞形态正常，出生时脐带血中Hb Barts 含量为0.010.02，但3个月后即消失。 .轻型地中海贫血n+地贫纯合子或0地贫杂合子状态，即2个珠蛋白基因缺失或缺陷，故有相当数量的链合成。n患者无症状。红细胞形态有轻度改变，如大小不等、中央浅染、异形等；红细胞渗透脆性降低；变性珠蛋白小体阳性；HbA2和 HbF含量正常或稍低。患儿脐血Hb Barts含量为0.0340.140，于生后6个月时完全消失。 .中间型地中海贫血n0和+地贫的双重杂合子状态,3个珠蛋白基因缺失或缺陷。n患者仅能合成少量链,其多余的链即合成HbH(4)。HbH对氧亲合力较高，又是一种不稳定血红蛋白，容
14、易在红细胞内变性沉淀而形成包涵体，又称血红蛋白H病。.中间型地中海贫血n患儿出生时无明显症状；婴儿期以后逐渐出现贫血、疲乏无力、肝脾肿大、轻度黄疸；年龄较大患者可出现类似重型地贫的特殊面容。n合并呼吸道感染或服用氧化性药物、抗疟药物等可诱发急性溶血而加重贫血，甚至发生溶血危象。.中间型地中海贫血n实验室检查： 外周血象和骨髓象的改变类似重型地贫；红细胞渗透脆性减低；变性珠蛋白小体阳性；HbA2及HbF含量正常。出生时血液中含有约0.25 Hb Barts及少量HbH；随年龄增长，HbH逐渐取代Hb Barts，其含量约为0.0240.44。包涵体生成试验阳性。.重型地中海贫血n0地贫的纯合子状
15、态,4个珠蛋白基因均缺失或缺陷，以致完全无链生成。n含有链的HbA、HbA2和HbF的合成均减少。患者在胎儿期即发生大量链合成4(Hb Barts)。Hb Barts对氧的亲合力极高，造成组织缺氧而引起胎儿水肿综合征。.重型地中海贫血n又称Hb Barts胎儿水肿综合征。胎儿常于3040周时流产、死胎或娩出后半小时内死亡，胎儿呈重度贫血、黄疸、水肿、肝脾肿大、腹水、胸水。胎盘巨大且质脆。n实验室检查： 外周血成熟红细胞形态改变如重型地贫，有核红细胞和网织红细胞明显增高。血红蛋白中几乎全是Hb Barts或同时有少量HbH，无HbA、HbA2和HbF。. 治疗 n轻型地贫无需特殊治疗。n中间型和
16、重型地贫应采取下列一种或数种方法给予治疗。.n适当补充叶酸和维生素En 输血和去铁治疗 n脾切除n造血干细胞移植 n基因活化治疗 .输血和去铁治疗 是重型地贫的主要治疗方法n红细胞输注 先反复输注浓缩红细胞，使患儿血红蛋白含量达120150 g/L；然后每隔24周输注浓缩红细胞1015ml/kg，使血红蛋白含量维持在90105g/L以上。.铁螯合剂 去铁胺(deferoxamine) 规则输注红细胞1年或1020单位后进行铁负荷评估，于SF1000g /L，开始应用铁螯合剂。 去铁胺每日2550mg/kg，每晚1次连续皮下注射12小时，或加入等渗葡萄糖液中静滴812小时；每周57天，长期应用。
17、或加入红细胞悬液中缓慢输注。 去铁胺副作用不大，偶见过敏反应，长期使用偶可致白内障和长骨发育障碍，剂量过大可引起视力和听觉减退。 维生素C与螯合剂联合应用可加强去铁胺从尿中排铁的作用，剂量为200mg/日。. 脾切除术n对血红蛋白H病和中间型地贫的疗效较好，对重型地贫效果差。n可致免疫功能减弱，应在56岁以后施行并严格掌握适应症。 .造血干细胞移植 异基因造血干细胞移植是目前能根治重型地贫的方法。如有HLA相配的造血干细胞供者，应作为治疗重型地贫的首选方法。. 基因活化治疗n应用化学药物可增加基因表达或减少基因表达，以改善地贫的症状n已用于临床的药物有羟基脲、5-氮杂胞苷(5-AZC)、阿糖胞
18、苷、马利兰、异烟肼等， . 预防 n人群普查、遗传咨询、婚前指导n夫妇双方均为同一类轻型地贫者应接受产前诊断，以避免胎儿水肿综合征或重型地贫患者出生，是目前预防本病行之有效的方法。 . 急性白血病.n白血病(leukemia) 是我国最常见的小儿恶性肿瘤。n我国10岁小儿白血病的发生率为3/10万4/10万n急性白血病占90%95%，慢性白血病仅占3%5%。. 病因 n病毒感染 逆转录病毒(retrovirus,又称人类T细胞白血病病毒，HTLV)。n物理和化学因素 电离辐射,苯及其衍生物、氯霉素、保泰松、乙双吗啉和细胞毒药物等。n遗传素质. 发病机制 n原癌基因的转化 n抑癌基因畸变n 细胞
19、凋亡受抑. 分类 n急性淋巴细胞白血病(急淋，ALL), 占小儿白血病的70%85%。n急性非淋巴细胞白血病(急非淋，ANLL). 分型n形态学(M)n免疫学(I)n细胞遗传学(C) 即MIC分型，以指导治疗和提示预后。.急性淋巴细胞白血病（ALL） 的形态学分型 即 (FAB分型) 根据原淋巴细胞形态学的不同，分为3种类型： L1型：L2型：L3型：上述3型中以L1型多见，占80%以上；L3型最少，占4%以下。.ALL的免疫学分型nT系急性淋巴细胞白血病(T-ALL)：约占小儿ALL的10%-15%。CD1、CD3、CD5、CD8、和TdT(末端脱氧核糖核酸转换酶)阳性。nB系急性淋巴细胞白
20、血病(B-ALL)：约占小儿ALL的80%-90%。此型又分为3种亚型：早期前B细胞型(early Pre B-ALL)：HLA-DR，CD79a ，CD19和(或)CyCD22(胞浆CD22)阳性；SmIgCyIg阴性。前B细胞型(Pre B-ALL)：Cy Ig阳性；Sm Ig阴性；其他B系标志及HLA-DR阳性。成熟B细胞型(B-ALL) Sm Ig阳性；Cy Ig阴性；其他B系标记及HLA-DR阳性。n伴有髓系标志的ALL(My+-ALL)：具有淋巴系的形态学特征，以淋巴系特异抗原为主但伴有个别、次要的髓系特异抗原标志，如CD13、CD33、CD14等阳性。.ALL的细胞遗传学分型n染
21、色体数目异常，如45条的低二倍体，或47条的高二倍体n染色体核型异常，如12号和21号染色体易位，即t(12;21)/ AMLI-TEL（ETV6-CBFA2）融合基因；9号和22号染色体易位，即t（9：22）/BCR-ABL融合基因；或t（4：11）/MLLAF4融合基因等。.ALL的临床分型n高危型急性淋巴细胞白血病(HR-ALL)n中危型急性淋巴细胞白血病（MR-ALL)n标危型急性淋巴细胞白血病(SR-ALL)：不具备上述任何一项危险因素。.(HR-ALL)标准 具备下述1项或多项危险因素者。12个月的婴儿白血病；诊断时外周血白细胞计数100X109/L；染色体核型为t(9;22)/B
22、CR-ABL融合基因；t（4：11）/MLL-AF4融合基因；泼尼松试验不良效应者(泼尼松每日60mg/m2诱导7天，第8天外周血白血病细胞1109/L)；初治诱导缓解治疗失败（标准化疗方案6周未获完全缓解）。.MR-ALL标准： 具备以下任何1项或多项者，年龄10岁；诊断时外周血白细胞计数50X109/L；诊断时已发生中枢神经系统白血病或睾丸白血病；免疫学表型为T细胞白血病；染色体数目为45的低二倍体,或t（12：21），t（9：22）核型以外的其他异常染色体核型，或t（4：11）以外的其他MLL基因重排。.SR-ALL标准： 不具备上述任何一项危险因素。.急性非淋巴细胞白血病（ANLL）
23、的形态学分型原粒细胞白血病未分化型(M1)原粒细胞白血病部分分化型(M2)颗粒增多的早幼粒细胞白血病(M3)粒-单核细胞白血病(M4)单核细胞白血病(M5)红白血病(M6)急性巨核细胞白血病(M7).ANLL的细胞遗传学n 染色体数目异常以亚二倍体为主，超二倍体较少nt（9：11）/MLL-AF9融合基因（常见于M5）；t（11：19）/ENL-MLL融合基因；t（8：21）/AML-ETO融合基因（M2b的特异标记）；t（15：17）/PML-RARa融合基因（M3的特异标记）；inv16（多见于M4EO）等。.ANLL的临床分型n低危AML（LR-AML）：指M3，M2b，M4EO及其他伴
24、inv16者。n高危AML（HR-AML）：包括诊断时年龄1岁；诊断时WBC100X109/L；染色体核型-7；MDS-AML；标准方案一个疗程不缓解。n中危AML（MR-AML）：非低危，又不具备高危因素者。. 急性白血病的临床表现 n较急起病的面色苍白、精神不振、乏力、食欲低下，鼻衄或齿龈出血等n发热 n贫血 n出血 n白血病细胞浸润引起的症状和体征 .急性白血病的实验室检查 n外周血象 大多为正细胞正血色素性贫血。白细胞数增高者约占50%以上，白细胞分类示原始细胞和幼稚细胞占多数。血小板减少。 .急性白血病的实验室检查n骨髓象 骨髓检查是确立诊断和评定疗效的重要依据。典型的骨髓象为该类型
25、白血病的原始及幼稚细胞极度增生；幼红细胞和巨核细胞减少。.急性白血病的治疗 n治疗原则是：早期诊断、早期治疗；n应严格区分白血病类型，按照类型选用不同的化疗方案和相应的药物剂量；n采用早期连续适度化疗和分阶段长期规范治疗的方针。n持续完全缓解2.53年者停止治疗。.急性白血病的支持疗法 n防治感染 n成分输血n集落刺激因子n高尿酸血症的防治n口腔卫生 .急性白血病的化学药物治疗（化疗）n目的是杀灭白血病细胞，解除白血病细胞浸润引起的症状，使病情缓解、并巩固治疗效果减少耐药，以至治愈。.ALL的化疗 n诱导治疗n巩固治疗n预防髓外白血病n早期强化治疗或再诱导治疗n维持治疗和加强治疗 .ANLL的化疗n诱导治疗 n缓解后治疗 .造血干细胞移植（HSCT）n 联合化疗是目前根治大多数ALL和部分ANLL的首选方法。nHSCT的适应证 高危型（HR）ALL-第1次完全缓解（CR1），中危型（MR）ALL或标危型（SR）ALL化疗期间CR2； HR或MR-ANLL CR1 ；复发ANLL CR2； M3治疗1年后融合基因仍持续阳性者。.急性白血病的预后n急性淋巴细胞白血病的5年无病生存率达70%80%以上n急性非淋巴细胞白血病的5年无病生存率约40%60%。 .
