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1、Chapter 26Drugs Used in the Treatment of Heart Failure治治疗心力衰竭的心力衰竭的药物物第26章治疗心力衰竭药物Instructional Objectives1. 列列举治治疗心衰的心衰的药物分物分类及代表及代表药。2. 简述地高辛（述地高辛（digoxin）的作用、用途、）的作用、用途、 不良反不良反应及防治。及防治。3. 简述述ACEI治治疗心衰的作用机制。心衰的作用机制。4. 为心源性哮喘病人制定一治心源性哮喘病人制定一治疗方案，方案，说明明 用用药理由。理由。2第26章治疗心力衰竭药物一一 Heart Failure, HF 心衰心
2、衰 多种原因多种原因 心心泵功能衰竭功能衰竭 动脉系脉系统供血不足、静脉系供血不足、静脉系统淤血淤血 一系列一系列临床症状床症状 。 （一）（一） definition定定(义)充血性心衰充血性心衰 Congestive Heart Failure, CHF 1 Introduction ( 概述概述 )3第26章治疗心力衰竭药物心肌收心肌收缩力力心心输出量出量心心脏排空排空静脉淤血静脉淤血肺循肺循环淤血淤血咳嗽、咯血咳嗽、咯血呼吸困呼吸困难体循体循环淤血淤血颈V怒怒张、肝脾、肝脾肿大、腹水、大、腹水、下肢浮下肢浮肿、胃、胃肠淤血等淤血等肾血流量血流量水水钠潴留潴留血容量血容量静脉静脉压醛固固
3、酮 心衰临床表现4第26章治疗心力衰竭药物5第26章治疗心力衰竭药物6第26章治疗心力衰竭药物Prognosis (预后后)1、CHF mortality 死亡率死亡率3 year 30%5 year50%1 year50-70% (severe)2、death reason50% pump failure 泵衰竭衰竭50% arrhythmia 心律失常心律失常7第26章治疗心力衰竭药物Pathophysiology change（病生改（病生改变）Function alteration 1) cardiac contractility （心收心收缩力）力） 2) heart load 心心
4、负荷荷 3) heart rateStructure alteration 1) myocardial cell apoptosis（心肌心肌细胞凋亡胞凋亡） 2) extracellular matrix （细胞外基胞外基质） 3）remodeling （重构重构）8第26章治疗心力衰竭药物force of myocardial contraction ( (心肌收心肌收缩力力) )：HR ( (心率心率) )preload (前前负荷荷) ：舒：舒张末期末期压力或容力或容积 ( (与静脉回流量有关与静脉回流量有关 ) )afterload ( (后后负荷荷) ) ：Peripheral r
5、esistance (外阻外阻)影响心影响心输出量的因素出量的因素Factors affecting the cardiac outputCardiac output (每分每分输出量出量 ) CO = stroke volume(每搏每搏输出量出量 ) HR9第26章治疗心力衰竭药物心心脏代代偿: :1.Excitement of sympathetic nervous system 交感神交感神经系系统激活：激活： force of myocardial contraction (收收缩力力) ) heart rate ( HR ) Peripheral resistance (外周阻力外
6、周阻力) blood pressure ( BP ) 10第26章治疗心力衰竭药物2. RAAS （+）ACEAng促心肌促心肌细胞生胞生长心肌肥厚、心室重构心肌肥厚、心室重构收收缩血管血管醛固固酮水水肿血管血管紧张素原素原Angrenin11第26章治疗心力衰竭药物3. 精氨酸加精氨酸加压素分泌素分泌: : 收收缩血管血管4 . 内皮素内皮素释放放： 收收缩血管、促生血管、促生长5 . NO ：扩血管血管 12第26章治疗心力衰竭药物Compensated（代偿）preserve CODecompensated （失代偿）fail to preserve COearlyLong term13
7、第26章治疗心力衰竭药物心功能不全心功能不全（心（心缩力力）CO 代代偿机制机制交感交感NS活性活性激活激活RAAS 血管收血管收缩 水、水、钠潴留潴留心前、后心前、后负荷荷耗氧耗氧久久失代失代偿循循环衰竭衰竭A 灌注不足灌注不足V 淤血淤血正性肌力正性肌力药 心心脏负荷荷药（利尿（利尿药、ACEI、扩血管血管药、等）、等）其他其他 -R blockersCO RAAS抑制抑制药14第26章治疗心力衰竭药物正性肌力正性肌力药强心苷心苷类非苷非苷类：磷酸二磷酸二酯酶抑制抑制药降低降低心心负荷荷药扩血管血管药利尿利尿药RAAS抑制抑制药ACEIAT1-R 拮抗拮抗药抗抗醛固固酮药 -R block
8、ersClassification of drugs used for CHF第26章治疗心力衰竭药物1 RAAS inhibitors (RAAS 抑制抑制药)Ang 强烈收烈收缩血管血管醛固固酮水水肿促促进心室肥厚及构型重建心室肥厚及构型重建一、一、 血管血管紧张素素转化化酶抑制抑制药( ACEI )促促进NA释放放ACEI（-）ACE16第26章治疗心力衰竭药物心室重构（心室重构（ventricular remodeling） CHF时，心肌，心肌细胞肥大增生，伴有左室胞肥大增生，伴有左室形形态结构的改构的改变和机械效能的减退，称。和机械效能的减退，称。心肌重量心肌重量、心室容量、心室容
9、量心室形状改心室形状改变（横径增加呈球型）。（横径增加呈球型）。17第26章治疗心力衰竭药物【Mechanism】（-）ACE(1) Ang 收收缩血管血管(3) 醛固固酮 血容量血容量(2) 缓激激肽失活失活NO、PG 扩血管血管1. Decrease preload and afterload.减减轻心心脏的前后的前后负荷荷NA18第26章治疗心力衰竭药物2. Inhibit myocardial and vessels remodeling. 抑制心肌及血管重构抑制心肌及血管重构3. Inhibit sympathetic nervous system activity. 抑制交感神抑制
10、交感神经活性活性4. 改善血流改善血流动力学力学 dilate peripheral vessels 舒舒张外周血管外周血管 preload and afterload CO ， LVEDP, renal blood 醛固固酮 Na+、 H2O retention19第26章治疗心力衰竭药物Clinical usage CHF ACEI is used in combination with diuretics、digoxin. They are basic drugs to treat CHF.临床床评价价 消除、消除、缓解解CHFCHF症状，提高运症状，提高运动耐力，防止和耐力，防止和 逆
11、逆转心肌肥厚，降低病死率，延心肌肥厚，降低病死率，延缓CHFCHF进程。程。 prolong the survival（生存率）（生存率） of CHF patients p254 20第26章治疗心力衰竭药物二、二、 AT1-R blockers: : 氯沙坦，沙坦，缬沙坦沙坦三、三、 抗抗醛固固酮药：螺内：螺内酯（spironolacton）醛固固酮（aldosterone）：）：（1）引起水引起水钠潴留潴留水水肿；（2）使）使K+丢失，失，诱发心律失常和猝死；心律失常和猝死；（3）加）加强NA致心律失常的作用；致心律失常的作用；（4）促）促进心血管重构心血管重构 。螺内螺内酯 + ACE
12、IAng醛固固酮螺内螺内酯21第26章治疗心力衰竭药物actions and uses excretion of Na+、H2O blood volume vasodilation 扩血管血管 2 Diuretics (利尿利尿药) thiazides（噻嗪类） furosemide（呋塞米）塞米） spironolactone（螺内（螺内酯）22第26章治疗心力衰竭药物Selection of diuretics mild CHF: po Thiazides 噻嗪类 moderate CHF ： po Thiazides 噻嗪类 or furosemide + spironolactone
13、螺内螺内酯 serious CHF： iv furosemide + spironolactone 螺内螺内酯 recommend: diuretics + digoxin + ACEI, -R drugs 23第26章治疗心力衰竭药物 长期以来，人期以来，人们对心衰病人使用心衰病人使用受受体阻断体阻断药存在存在顾虑，认为心衰病人交感神心衰病人交感神经的激活是一重要的代的激活是一重要的代偿机制，使心肌收机制，使心肌收缩力加力加强，并有助于，并有助于维持血持血压，如阻断上，如阻断上述机制必是有害的。述机制必是有害的。 交感神交感神经系系统长期期激活，激活，对心心脏的有的有害效害效应远超超过其其短
14、期短期激活的有利效激活的有利效应。3 R blockers24第26章治疗心力衰竭药物卡卡维地洛地洛【Mechanism of treatment of CHF】 1. Inhibit sympathetic nervous system activity 抑制交感神抑制交感神经活性活性 (1) 防止高防止高浓度度NA对心肌的心肌的损害；害； (2) 减慢心率，减慢心率，耗氧量耗氧量； (3) 改善心肌能量代改善心肌能量代谢。 血中血中NA浓度高者，度高者，预后不佳，生存期后不佳，生存期缩短。短。25第26章治疗心力衰竭药物Clinical Usage扩张性心肌病，缺血性性心肌病，缺血性CHF
15、2. 抑制心衰抑制心衰时RAAS的激活：的激活：3. 抗心律失常及抗心肌缺血抗心律失常及抗心肌缺血; ;4. 改善心肌重构。改善心肌重构。对心功能的影响：心功能的影响： 初期：初期：恶化化 长期：明期：明显改善改善26第26章治疗心力衰竭药物5 Cardiac glycosides (强心苷心苷类) Cardiac glycosides are a group of steroid (甾甾类) compounds that exert a positive inotropic (正性肌力正性肌力) effect on the heart. They are used principally f
16、or the treatment of congestive heart failure and certain arrhythmias (心律失常心律失常).27第26章治疗心力衰竭药物洋地黄洋地黄内酯环甾核苷元糖糖28第26章治疗心力衰竭药物【Pharamacokinetics】29第26章治疗心力衰竭药物【Pharmacological actions】一、一、 effects on the heart （对心心脏的作用的作用 ）1. Positive inotropic action (正性肌力作用正性肌力作用 ) Characteristics (特点特点) (1) Increase
17、 the force of myocardial contraction directly and shorten the systolic phase. （直接加直接加强心肌收心肌收缩力力, ,缩短收短收缩期期）舒舒张期相期相对延延长 30第26章治疗心力衰竭药物(2) Increase the cardiac output in patients with CHF. (增加心衰病人的增加心衰病人的CO)强心苷心苷 force of contraction (收收缩力力) Peripheral resistance (外阻外阻) COnormalheart COCO不不变Vasoconstr
18、iction血管收血管收缩31第26章治疗心力衰竭药物强心心苷苷COSympathetic activity (交感活性交感活性) force of contraction (收收缩力力) COVasodilation 血管血管扩张Peripheral resistance (外阻外阻) failing heart COVasoconstriction血管收血管收缩32第26章治疗心力衰竭药物(3) Decrease the myocardial oxygen consumption (降低衰竭心降低衰竭心脏的耗氧量的耗氧量)衰竭心衰竭心脏强心苷心苷儿茶酚胺儿茶酚胺类心肌收心肌收缩力力HR室壁
19、室壁张力力总耗氧量耗氧量 拟肾上腺素上腺素药如如Adr or Isop能否治能否治疗CHF？Question33第26章治疗心力衰竭药物mechanism of action Na+-K+-ATPase Na+-K+exchange intracellular Na+ Na+-Ca2+ exchange intracellularCa2+ the force of cardiac contractionNKANCE3Na+2K+digoxin Na+ Ca2+ Ca2+Na+34第26章治疗心力衰竭药物适度：适度：therapeutic effect重度：重度： toxicity细胞内失胞内失
20、K+自律性自律性、传导细胞内胞内Ca2+ 后除极后除极 强心苷心苷 （-）心肌）心肌细胞膜上胞膜上Na+-K+-ATP酶细胞内胞内Na+ Na+- Ca2+交交换 细胞胞内内Ca2+ 心肌收心肌收缩力力心律失常心律失常35第26章治疗心力衰竭药物(2) Increase the myocardial sensitivity to vagus nerve.(心肌心肌对迷走迷走N的敏感性的敏感性)2. Negative chronotropic action (负性性频率作用率作用 )(1) Reflex effect (反射作用反射作用) : HR心衰心衰心肌收心肌收缩力力CO 交感活性交感活性
21、迷走功能迷走功能窦房房结（+ +）强心苷心苷（-）36第26章治疗心力衰竭药物3. Effects on the electrophysiological properties of the heart (对心心脏电生理的影响生理的影响) p.257-258Automaticityconductivity ERPSA nodeatria AV nodePurkinje37第26章治疗心力衰竭药物Other effects1.CHF患者血患者血浆肾素活性素活性 （-）RAAS2.Diuretic effect ( 利尿利尿 ) (-)肾小管小管Na+-K+-ATP酶 Na+重吸收重吸收。3. V
22、asoconstriction (收收缩血管血管)38第26章治疗心力衰竭药物Clinical uses1. CHF伴房伴房颤或心室率快的或心室率快的CHF疗效最佳效最佳瓣膜病、高心、先心所致瓣膜病、高心、先心所致CHF-效好效好肺源性心肺源性心脏病、病、严重心肌重心肌损伤、 心肌炎所致心肌炎所致CHF效差效差 缩窄性心包炎、二尖瓣狭窄所致窄性心包炎、二尖瓣狭窄所致CHF-无效无效炎症心包膜炎症心包膜39第26章治疗心力衰竭药物心肌收心肌收缩力力心心输出量出量心心脏排空排空静脉淤血静脉淤血肺循肺循环淤血淤血体循体循环淤血淤血肾血流量血流量水水钠潴留潴留血容量血容量静脉静脉压醛固固酮强心苷心苷4
23、0第26章治疗心力衰竭药物2. arrhythmias(1) Atrial fibrillation(房房颤) ： 心房各部位心房各部位发出的极出的极快而快而细弱的弱的纤维性性颤动（300 600次次/分）。分）。 atrial rate 300600 time/minventricular rate 100200 time /min CO digoxin effects on the A-V node concealed conduction （隐匿性匿性传导） ventricular rate（心室率）心室率） CO 当激当激动到达某区域到达某区域时，该区域正区域正处在由在由绝对不不应期向
24、相期向相对不不应期期过渡渡的的边缘状状态、兴奋性性较低，此低，此时该区域区域动作作电位的位的0 0相上升速率和整体相上升速率和整体振幅均振幅均较低，从而使低，从而使兴奋不能向周不能向周边正常正常扩散散而形成正常除极，但是而形成正常除极，但是由于由于该激激动已已兴奋这一一区域，使得接踵而至下区域，使得接踵而至下一激一激动不能正常下不能正常下传（传导中断或中断或传导延延迟） 41第26章治疗心力衰竭药物(2) Atrial flutter (房扑房扑) ： 心房心房发出的快而有出的快而有规则的异位的异位节律，使心室率律，使心室率（ 250 300次次/分）分） 强心苷心苷 缩短心房不短心房不应期期
25、房扑房扑转为房房颤 心室率心室率(3) Paroxysmal supraventricular tachycardia (阵发性室上性心性室上性心动过速速)42第26章治疗心力衰竭药物Adverse reactions treatment1. 中毒原因中毒原因 ： (1) narrow margin of safety (安全范安全范围小小) (2) remarkable individual variation (个体差异大个体差异大) (3)缺乏中毒早期缺乏中毒早期诊断的敏感指断的敏感指标 (4)used in combination with diuretics (与排与排钾利尿利尿药合
26、用合用) ：造成低血：造成低血钾，诱发中毒中毒43第26章治疗心力衰竭药物2. Toxic reactions (毒性反毒性反应) (1) Cardiac toxicity (心心脏毒性毒性)快速型心律失常：快速型心律失常： ventricular premature beat (室性早搏室性早搏 ) ventricular tachycardia (室性心室性心动过速速) ventricular fibrillation (室室颤) 缓慢型心律失常：慢型心律失常： atrioventricular conduction block(房室房室传导阻滞阻滞) sinus bradycardia(
27、窦性性心心动过缓)44第26章治疗心力衰竭药物(2) GI reactions (胃胃肠道反道反应) The earliest sign of toxicity.Anorexia (厌食食), nausea (恶心心)， vomiting (呕吐呕吐), diarrhea (腹泻腹泻)Notes： （1）区区别中毒与用量不足中毒与用量不足 （2）剧烈呕吐、腹泻烈呕吐、腹泻 失失K+ 诱发、加重中毒、加重中毒 45第26章治疗心力衰竭药物(3) CNS (CNS reactions heteroptics视觉异常异常 )CNS ：fatigue (眩眩晕) 、headache (头痛痛) 、 i
28、nsomnia (失眠失眠) visual (视觉) disturbances ： 黄黄视、绿视、复、复视等等 -停停药征之一征之一 46第26章治疗心力衰竭药物3. prevention of toxic symptoms 1）avoid the factors altered the sensitivity to cardiac glycoside （避免危避免危险因素）因素） plasma K+ 、 Mg2+ plasma Ca2+ pH Myocardial ischemia（心肌缺血心肌缺血） Drug influence 47第26章治疗心力衰竭药物2) Observe the i
29、ndications for withdrawal the drug（停停药指征）指征） :Premature ventricular beats（室早室早）Sinus bradycardia（窦性心性心动过缓） HR 60 times/min Abnormal color perception （色色视异常异常）3）measuration of serum concentration ： (血血药浓度度监测)digoxin3mg/ml is toxic level（中毒水平）中毒水平）48第26章治疗心力衰竭药物4. Treatment of intoxication (中毒救治中毒救治)(
30、1)(1) Cessation of using the drugs （停（停药） supply KCl （补钾） po. or iv gtt. noticesevere A-V block is not given !严重的房室重的房室传导阻滞不用阻滞不用49第26章治疗心力衰竭药物(2) antiarrhythmic drugs(抗心律失常抗心律失常药) ventricular arrhythmia(室性心律失常室性心律失常) phenytoin sodium (苯妥英苯妥英钠) lidocaine (利多卡因利多卡因 )atropinesinus bradycardia (窦缓)and
31、various degrees of A-V block（房室（房室传导阻滞）阻滞）.50第26章治疗心力衰竭药物(3) 地高辛抗体地高辛抗体 (digoxin-specific antibody)Question Can isoprenaline (异丙异丙肾上腺素上腺素) be used for the A-V block caused by cardiac glycosides？ In very severe cardiac glycosides intoxication, the best treatment is to use digoxin antibody.51第26章治疗心力衰
32、竭药物Administration 1. 全效量后再全效量后再给维持量持量 全效量：短期内全效量：短期内给予的、能予的、能产生最大生最大效的效的剂量，又称洋地黄化量。量，又称洋地黄化量。 2. 每日每日维持量持量疗法：法：digoxin 0.25mg.d-1 after 67d （45 t1/2） Css (steady-state ) 52第26章治疗心力衰竭药物强心苷心苷三大三大作用作用正性肌力正性肌力负性性频率率负性性传导二大二大用途用途CHF心律失常心律失常三大三大毒性毒性心心脏毒性毒性GI毒性毒性NS毒性及毒性及视觉障碍障碍三大防三大防治措施治措施停停药补钾抗心律失常抗心律失常地高辛
33、抗体地高辛抗体53第26章治疗心力衰竭药物6 Other drugs used for CHF一、一、 Vasodilators (扩血管血管药) 硝酸硝酸酯类、硝普、硝普钠、哌唑嗪等等注意：注意：扩血管血管 BP CO 故故应严格掌握适格掌握适应症症dilate Vein回心血量回心血量preloaddilate ArteryPVR外阻外阻afterloadimprovecardiac functionCO第26章治疗心力衰竭药物1、 vein dilation preload 硝酸甘油硝酸甘油 nitroglycerin 硝酸异山梨硝酸异山梨酯 2、 arteriole dilation
34、afterload 肼屈屈嗪 hydralazine55第26章治疗心力衰竭药物3、 venous and arteriole dilation preload、afterload rapidly 硝普硝普钠 nitroprusside sodium 4、 1-R blocker A、V dilation 哌唑嗪 prazosin 56第26章治疗心力衰竭药物 二、二、non-glycoside inotropic drugs 非非苷苷类正性肌力正性肌力药1. CAs dopamine iv.gtt acute CHF dobutamine （多巴酚丁胺）（多巴酚丁胺） ibopamine （异布帕明）（异布帕明） p. 26157第26章治疗心力衰竭药物
