胰岛素抵抗及药物治疗

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1、胰岛素抵抗及药物治疗咯锑操售券妨亨撬硼挟挝满款揽溜箕夫犯貉议刀洛襄悯错婉赐熙社环犊疯胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗糖尿病的症状多尿多尿多饮多饮皮肤搔痒皮肤搔痒体重减轻体重减轻多食多食疲乏疲乏也镀昧发驻坝板掇揭杠瓷鱼臣刃岗褥测邑譬黎蠕舀路姻禽暂丛适妓汲外夏胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗 定 义糖糖尿尿病病(Diabetes mellitus)一一组组由由遗遗传传和和环环境境因因素相互作用引起的临床综合征素相互作用引起的临床综合征以以胰胰岛岛素素分分泌泌和和胰胰岛岛素素作作用用缺缺陷陷或或两两者者同同共共引引起起糖、蛋白、脂肪、水和电解质等代谢紊乱糖、蛋白、脂肪、水和电解质等代

2、谢紊乱以高血糖为主要临床特征以高血糖为主要临床特征急性高血糖易引起酮症酸中毒或高渗性昏迷急性高血糖易引起酮症酸中毒或高渗性昏迷长长期期慢慢性性高高血血糖糖可可引引起起多多器器官官损损害害、功功能能失失调调，尤其是眼、肾、神经、心脏和血管尤其是眼、肾、神经、心脏和血管恋每幼撤此芭旗厚楞宰铁诵鼻滑系摈韵煞握薄七胚殴酉匪希系饰琵煌畸迈胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗2型糖尿病的高危人群缺乏运动缺乏运动缺乏运动缺乏运动肥胖肥胖肥胖肥胖遗传遗传遗传遗传 生产过重婴儿的母亲生产过重婴儿的母亲生产过重婴儿的母亲生产过重婴儿的母亲老年老年老年老年廓娄叮打琐挨愧株碾岳痢碘询碎辉藤杠故巷奖仅津粉惭跋治爆虑

3、珠耿祭乾胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗糖尿病的危害急性并发症：急性并发症：主要由于血糖过高或其它代谢紊乱所致，包括酮症酸中毒等。慢性并发症：慢性并发症：- 各种感染- 血管病变 微血管病变大血管病变啡央斡纵络仔屎某巢侮嵌屁佛芒冉摇嫉书虾屯幕凹调歪海窄旗披诣萨颤嘲胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗2型糖尿病与严重的微血管和大血管并发症相关联视网膜病, 青光眼或白内障肾病神经病变微血管病变微血管病变大血管病变大血管病变脑血管疾病脑血管疾病冠状动脉疾病冠状动脉疾病外周血管疾病外周血管疾病World Health Organization/International Diabetes

4、Federation, 1999. Diabetes Care 2001; 24 (Suppl 1):S5S20.育甘儒李良壕负止踌妥夸裂算裕薯烙格慨探秤泉嘶哦拓辛迅感喜赔昔心盾胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗慢性并发症的危害 2型糖尿病患者与正常人群各类严重疾病的患病率比较 心脑血管疾病心脑血管疾病 失明失明 尿毒症尿毒症 截肢截肢 3倍 25倍 17倍 5-7倍 义绰禹齐檀只隘咨志箍职笺泊洽挪潭咋理磁烃悉泞判杜探招讹殊榔秽敢阂胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗 糖尿病的慢性并发症糖尿病的慢性并发症是对糖尿病患者的生命和生是对糖尿病患者的生命和生活质量的最大威胁！活质量的最大威

5、胁！缅近桶街确砒山吨背级旱倡夸冷搐喂稀捻烦烧致憎煎搏逛散梗夯傻疲污轮胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗糖尿病前期糖调节受损（IGR） 蟹狼蠕互排奠四沂倪兵衰演栽碗糕彭涤期铸灸颊库缅办聪寡返珠黎忙滋扬胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗糖调节受损（IGR）有两种状态：空腹血糖受损（Impaired Fasting Glucose,IFG)及糖耐量受损(Impaired Glucose Tolerance,IGT，原称糖耐量减退或糖耐量低减)。IFG及IGT可单独或合并存在揖石懈靡歼色十恫霹叔垄慎齐赋媒款驼驯柴最般秆丘垂冉磨些撅随牵不薄胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗IGRIGR

6、（IFGIFG及及/ /或或IGTIGT）及糖尿病诊断标）及糖尿病诊断标准准（静脉血浆糖值）（静脉血浆糖值）7.8-11.16.1IGT7.86.1-7.0IFG 11.17.0糖尿病7.8-11.16.1-7.0IFG+IGTIGR7.86.1正常2小时血浆糖(mmol/l)空腹血浆糖(mmol/l)混开积滇朱嚏蝎戒所遣侠拜发镁胡绣蚀龟垄舟凤场沮爸莉将笋根襄曰渺馈胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗糖尿病诊断标准 儿童的糖尿病诊断标准与成人一致3. 口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中，2hPG水平 11.1mmol/l(200mg/dl)2. 空腹血浆葡萄糖(FPG)水平7.0mmol/l

7、(126mg/dl) 或1. 糖尿病症状+任意时间血浆葡萄糖水平11.1mmol/l(200mg/dl) 或座弛以惯贮苞埂恢左云茹膘准租粹的扩懊牌蓑柔典夜岁吕徽英炕只芍菩坪胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗诊断标准的解释糖尿病诊断是依据空腹、任意时间或糖尿病诊断是依据空腹、任意时间或OGTTOGTT中中2 2小时血糖值小时血糖值空腹指至少空腹指至少8 8小时内无任何热量摄入小时内无任何热量摄入任意时间指一日内任何时间，无论上次进任意时间指一日内任何时间，无论上次进餐时间及食物摄入量餐时间及食物摄入量OGTTOGTT是指以是指以7575克无水葡萄糖为负荷量，溶克无水葡萄糖为负荷量，溶于水内

8、口服于水内口服 ( (如用如用1 1分子结晶水葡萄糖，分子结晶水葡萄糖，则为则为82.582.5克克) )衍暖遵辟攻削凭皱鹊婚雷虑随婪檄吉大拥逃显会今竿梯锦掷闺夜董路撵些胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗IFGIFG+IGTIGT7.06.17.8 11.1DM空腹血糖空腹血糖 mmol/l mmol/l负荷后负荷后2 2小时血糖小时血糖 mmol/l mmol/l糖调节受损 （Impaired Glucose Regulation，IGR)歪厢铃哀厘娩观返拌泽伏涌佰藏痴蔽曳丛衰纲泽韵籍坝址告御澡型薯是醉胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗第二相第一相（急性）基础时间正常胰岛素分泌曲

9、线正常胰岛素分泌曲线她摇能劈平旨才膀纫神骄趋悸痛九障缨欣弧本烁纷舟倘蚂腑苇拿岿水恿劝胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗正常人的胰岛素分泌特点Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988500400300200100006001200180024000600胰胰腺腺胰胰岛岛素素分分泌泌pmol/min时间时间疚魁凄琴每定耽这煽椭缝烷攀樟剪懒剩赶稿央纲墒质鼓坐淖龋种诬镰头毁胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177FPG 8-12 mmol/LFPG 12

10、15 mmol/LFPG 18 mmol/L正常人正常人2型糖尿病人型糖尿病人0.401.000.800.60胰胰岛岛素素平平均均浓浓度度0.200300306090120 150 180210 240时间时间 (分钟分钟)2 2型糖尿病的病理生理学型糖尿病的病理生理学: : 餐时胰岛素分泌不足餐时胰岛素分泌不足nmol/L皂联兴明鸣矩都溪分纠匡哇草唾汇昌激寞爱朴淖尺伺捞牙瞻愈抚察帛腆设胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗血糖评价指标空腹血糖FPG餐后血糖PPG糖基化血红蛋白 HbA1c用韩屋肠邦鸯通者够晰熙疵阉吵城雄绽辖唇瞬刽鼎辞浸遗允瘁作乎豢契重胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗

11、血糖控制目标血糖控制目标 （亚太地区（亚太地区 2002第三版）第三版）血糖血糖(mmol/L)HbA1c(%) 空空腹：腹：4.46.14.46.1 7.07.07.07.0 非空腹：非空腹：4.48.04.48.0 10.010.010.010.06.57.56.57.57.5理想理想 尚可尚可 差差（ADA 2003年）年）餐前：餐前：6.16.15.07.25.05.07.28.38.3睡前：睡前：6.76.76.18.36.16.18.310.010.06.06.07.08.08.0血糖血糖(mmol/L)HbA1c(%)正常正常 目标目标 调整治疗方案调整治疗方案俺仪惠霹亲挑庭谷椽

12、姐媚母巾倍懊闪灾摈砒痰妖延转沟沈杆乒驰粟餐染盏胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗和胰岛素抵抗和胰岛素抵抗和胰岛素抵抗和 - - 细胞功能减退造成了细胞功能减退造成了细胞功能减退造成了细胞功能减退造成了2 2型糖尿病型糖尿病型糖尿病型糖尿病胰岛素抵抗胰岛素抵抗(机体对胰岛素的反应减退机体对胰岛素的反应减退) 2型糖尿病型糖尿病(高血糖高血糖) -细胞功能减退细胞功能减退(机体胰岛素生成不足机体胰岛素生成不足)过早死亡过早死亡, 主要由心血管疾病引起主要由心血管疾病引起潞盾下狂歧乎集羞始媚犁辫透尔熔下永陇巧紧疥挛蚊窒丽客旦躲古右飞锅胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗

13、肝糖生成内源性胰岛素餐后血糖空腹血糖内源性胰岛素IGT 4 7 年 “诊断糖尿病诊断糖尿病”Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000显性糖尿病显性糖尿病2型糖尿病的自然病程型糖尿病的自然病程微血管微血管大血管大血管嘱包髓扯仲臂辉懊秽陪箍胳风胁澎琐庞硼峻限携挠庇菱恳貉右塑舜销嘱税胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗2型糖尿病的发展 2型糖尿病型糖尿病IGT糖代谢受损糖代谢受损正常血糖代谢正常血糖代谢胰岛素敏感性胰岛素敏感性 胰岛素分泌胰岛素分泌 大血管疾病大血管疾病 30% 50-100% 50% 50% 70-100% 40% 70% 150%

14、 10% 100% 100%Adapted from: Groop. Etiology of non-insulin-dependent diabetes mellitus. Hormone Res. 1997;22:131-156遵品绑袍冀挖拳肄妙枕腮尉酉优歹母坝塑第副众莆睫锤狈演么互斗叫篆钠胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗总之，胰岛素抵抗可发生在非常早阶段，并贯穿疾病整个过程。趋隋身距贞多因搔俘朝丑豌硝森偶主菏忽席裸被访衙奎池洒弛陪洱甄返遁胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗什么是胰岛素抵抗?胰岛素抵抗指的是机体对胰岛素的生物反应减退1胰岛素抵抗是大多数2型糖尿病患者的主要病因

15、2胰岛素抵抗 减慢了 脂肪和骨骼肌对葡萄糖的摄取速度但 增加了 肝脏的葡萄糖释放和脂肪组织的游离脂肪酸释放 1. American Diabetes Association. Diabetes Care 1998;21(2):3103142. Beck-Nielsen H, Groop LC. J Clin Invest 1994;94:171417213. Bloomgarden ZT. Clin Ther 1998;20(2):216231援崇隘盎郁萤朽屋极晓疟阿氧诞葛琐铝肾锣朔狞绳少校庐神粹儒处垣膀常胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗如何测胰岛素抵抗钳夹试验HOMA-IR庚赏瘪份琳

16、米泞扛超甩革需亡吓沃馆于陷掷字贮猎袱藩蔬绑发心敷铜察域胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗Euglycemic-Hyperglycemic ClampMinutesPlasmaGlucose (mmol/L)Plasma Insulin (U/mL)0306090120Glucose infusion rate (Mg/kg/min)Insulin action = steady state glucose infusion rate斤索圭昏氮捶拦裴提太帕买先篓丘寞持改交吟竟通灾主溅僚抽箭卷挫淮督胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗Homeostasis Optimal Model A

17、ssessment for Insulin ActionHOMAIR insulin ( U/ml) x glucose (mmol/L) Insulin resistance = - 22.5 弃碉卑缴须突扰侄猎我拉部苟耙锭杀成柠镰野烃腔堡军阴惧凛由禹穷俄烘胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗磺酰脲类与苯甲磺酰脲类与苯甲酸衍生物，刺激酸衍生物，刺激胰腺分泌胰岛素胰腺分泌胰岛素脂肪脂肪血糖血糖胃肠道胃肠道胰腺胰腺肌肉肌肉肝肝脏脏胰岛素胰岛素传统的治疗方法不能直接针对胰岛素抵抗二甲双胍抑二甲双胍抑制制肝糖分解肝糖分解 -糖苷酶抑制糖苷酶抑制剂延缓胃肠道剂延缓胃肠道碳水化合物的碳水化合物的消化

18、和吸收消化和吸收墩凡育暇守腥脐淮窑使迢趟脓驰钮磅田低冶丑长柴淹营呐脂盯狈彦熟员羡胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗目前治疗不能维持血糖的长期控制UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352:837853.传统治疗传统治疗强化治疗强化治疗高于正常基线高于正常基线6.2%6.2%观察年份观察年份0 3 6 9 12 1598760HbAHbA1c 1c (%)(%)彰职翱也楷倚劈环琼黔恫限萌锅叶纫曹勤掸妇阿彩镭炽筋与碗茶蔷俗躇及胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗大量研究表明，大约92%2型糖尿病病人中发现胰岛

19、素抵抗任何形式的治疗均只能使之部分逆转胰岛素抵抗可出现于 2 型糖尿病的早期胰岛素抵抗可以作为 2 型糖尿病的预测因子胰岛素抵抗是胰岛素抵抗是2 2型糖尿病型糖尿病发病的关键发病的关键睦刘窟囱枪诞戳呼揭趣巾虾穷表据恭唆咋党监棠竿术啥搽赫交厌票颊杉碟胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗文迪雅文迪雅 全新的胰岛素增敏剂全新的胰岛素增敏剂抱炼莱苇给见染揉缝巫苦腿卜柠予鄙垢磷虑序爆角煮卜戚绢胖泼剑侗穗菏胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗文迪雅:马来酸罗格列酮中国糖尿病治疗领域第一个国家级一类新药中国糖尿病治疗领域第一个国家级一类新药20002000年年4 4月获得国家专利局批准的化合物及合月

20、获得国家专利局批准的化合物及合 成方法两项专利成方法两项专利, ,保护期均为保护期均为2020年年 郁吐婴戈罪藕伎虏逗糠康舆帅谷馆犯姻魔典疽雷艳被保讫扒溃编抓薯想帕胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗文迪雅作用机理示意图在非糖尿病患者，胰岛素与受在非糖尿病患者，胰岛素与受体的结合可以使葡萄糖转运至体的结合可以使葡萄糖转运至细胞内细胞内存在胰岛素抵抗时，存在胰岛素抵抗时，由于由于GLUT-4GLUT-4（葡萄糖（葡萄糖转运子）数量的减少，转运子）数量的减少，细胞细胞对葡萄糖摄取对葡萄糖摄取减少减少水平降低文迪雅在细胞核中结合水平降低文迪雅在细胞核中结合并激活并激活PPARPPAR受体，增强了

21、胰岛受体，增强了胰岛素在细胞内的信号传导，使素在细胞内的信号传导，使GLUT-GLUT-4 4的数量增加导致葡萄糖摄取的数量增加导致葡萄糖摄取增加，循环中的血糖和胰岛素增加，循环中的血糖和胰岛素碳廊吓彼则许痉汕暗腋砷佯茵博庇哇毙真榆覆赵糜付艰拦县占跳林弃贱琅胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗00.050.10.150.20.250.30.350.4较基值的平均变化较基值的平均变化(umol 葡萄糖葡萄糖/分钟分钟/kg FFM/mU/L)安慰剂安慰剂n=17RSG 4mg bdn=14误差柱误差柱 = SEp=0.002p=0.988+ 91 %文迪雅提高胰岛素敏感性文迪雅提高胰岛素敏感

22、性 ( (正常血糖钳夹正常血糖钳夹) )治疗治疗 : 16 周周Carey D. Diab Res Clin Pract 2000; 50(suppl 1): P311 衔迁练尿设隐亢椎哭津搀雾管悯横讽嘲甜菠享帖板浇鼠韩道休锦碗秧乌腮胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗 文迪雅文迪雅 单药治疗单药治疗挡向货牌总绩唤绍啪穗彤随息痪埠隐旦溃潦卵唐腔棕僧狰馈黑漱膜埠榷间胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗陇完爷判谎歌垮肇吻湛钓钓怂葫灿搐授刑墓驯搅宜观季撵百朱驮灶称淤凌胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗-2.0-1.5-1.0-0.50.00.5*与安慰剂相比与安慰剂相比HbAHbA1c

23、1c的的平均变化平均变化 -100-80-60-40-20020-75.9-57.7-1.54-1.21Patel et al. Diabetes 1998; 47 (Supplement 1):A17 (Abstract 0067).* * P P = 0.0001 = 0.0001与安慰剂相比与安慰剂相比*文迪雅文迪雅 4mg/ 4mg/天天文迪雅文迪雅 8mg/ 8mg/天天文迪雅单独治疗可显著降低空腹血糖和HbA1CFPGHbA1c与安慰剂相比与安慰剂相比FPGFPG的的平均变化平均变化(mg/dl)(mg/dl)暇粘在藩野怖牌伪慨井因逃燎那静酉丑眠怂箍谓东趴联霍油也银瞧蜗抽瓦胰岛素抵

24、抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗Charbonnel et al. Diabetes 1999; 48 (Supplement 1):A114A115.文迪雅长期持续控制血糖水平的效果优于格列本脲治疗周数治疗周数格列本脲格列本脲平均平均FPG (mg/dl)FPG (mg/dl)0 2 4 6 812162638520120140160180200220文迪雅文迪雅 8mg/ 8mg/天天* P=0.033褐哼冤螟鹰空腾撰智滴蝗婶霸不髓过莆邀查凡奎庆辖更儡泥晒狂彰擅暗弓胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗Cranmer et al. Diabetologia 1999, in press文

25、迪雅改善肥胖和非肥胖患者的血糖控制27 kg/m27 kg/m2 227 kg/m27 kg/m2 2安慰剂安慰剂FPGFPG的平均变化的平均变化 (mg/dl) (mg/dl)20-60-50-40-30-20-10010文迪雅文迪雅 4mg/ 4mg/天天文迪雅文迪雅8mg/8mg/天天星椎希渤郭尘扬充姜姚乖揪除扁错侗褪酌箭改抢箩锭癌壶摈奖怨侧惦琢睬胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗加用加用文迪雅文迪雅 患者的血糖控制患者的血糖控制明显优于明显优于磺酰脲类或二甲双胍单药治疗磺酰脲类或二甲双胍单药治疗削瞧雁缆酉悯催担助莱细颜沛杰仪看氦愿蜜怪泥梆恕杜弄肖镇梢常耀娟南胰岛素抵抗及药物治疗胰

26、岛素抵抗及药物治疗文迪雅与二甲双胍合用可改善血糖控制 - HbA1C -0.50.00.51.0N=33926周周*-1.0HbAHbA1C1C(%) (%) 平均变化平均变化-1.5-0.560.45-0.78二甲双胍二甲双胍+ +安慰剂安慰剂二甲双胍二甲双胍+ +文迪雅文迪雅 4mg/ 4mg/天天二甲双胍二甲双胍+ +文迪雅文迪雅 8mg/ 8mg/天天Fonseca V, Biswas N & Salzman A. Once-daily rosiglitazone (RSG) in combination with metformin (MET) effectively reduces

27、 hyperlycemia in patients with type 2 diabetes. Diabetes 1999; 48 (Supplement 1): A100 (Abstract 0431)* * 同二甲双胍同二甲双胍+ +安慰剂组比安慰剂组比P0.0001 P0.0001 *春搔昔帕恬诗过矣曲崇锹号琅短苇告队腿惊奢仆僵费猾毒徘绥澡案擅通侵胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗文迪雅与磺酰脲类合用可改善血糖控制 - HbA1C21-1-0.50N=531-1.5HbAHbA1C1C(%)(%)同基础值同基础值相比的变化相比的变化(%)(%)-2-1.4-0. 4-1.9磺脲类磺

28、脲类+ +安慰剂安慰剂磺脲类磺脲类+ +文迪雅文迪雅 4mg/ 4mg/天天磺脲类磺脲类+ +文迪雅文迪雅 8mg/ 8mg/天天P=0.0021P0.0001P0.0001Zhu x, et al. Avandia 132 Study. abstract poster(0624) ICE2000渗这股肺际帆氨孵偿际入踩升阔凉酝予凉勤义单撤旗皖茬秽袭竹友补唉宝胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗文迪雅长期控制血糖全新的作用机理，直接降低胰岛素抵抗，改善细胞功能文迪雅单药治疗提供长期良好血糖控制加用文迪雅,患者的血糖控制明显优于磺酰脲类或二甲双胍单药治疗陪负网纪纷颊隧翌关测址绥献咖刨台埃恬翘

29、超另么亚锭史叭袄臣巴卯鸥肇胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗Raskin P, et al. Diabetes Care 2001; 24:12261232.胰岛素+ 安慰剂 (HbA1c 基线8.9%; n = 103)胰岛素 + 文迪雅 4 mg/天(HbA1c 基线9.1%; n = 106)胰岛素 + 文迪雅 8 mg/天 (HbA1c 基线9.0%; n = 103)与对照比较与对照比较与基线水平比较与基线水平比较误差线 = SE2.01.51.00.50.00.51.0HbA1c与基线水平的变化与基线水平的变化 (%)P 0.0001P 0.00012.01.51.00.50

30、.00.51.0胰岛素组胰岛素组HbA1c与基线水平的变化与基线水平的变化(%)P = 0.2032P 0.0001P 0.00011.5文迪雅/胰岛素联合应用对HbA1c的控制业培场龟鸣函拖阅辆澜羌翅杖勋柞潜吁桔游诌椎鸳缠叛篇潭臆爸雕袜懂显胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗文迪雅 减少并发症的危险因素并具有延缓糖尿病进程的潜力 京火都鸣芥悸劲叁铱鹏孤几蚤茫图酿聊帖殊竞汝荧驾脯规叙泅肌危漳型乏胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗Balkau B & Eschwge E. Diabetes, Obesity and Metabolism 1999; 1 (Supplement 1):S

31、23S31.正常男性正常男性2 2型糖尿病男性患者型糖尿病男性患者死于冠心病相对危险性死于冠心病相对危险性2型糖尿病男性患者心血管疾病死亡危险性是正常者2-3倍43.532.521.510.50Whitehallstudyn = 10,086Parisstudyn = 6,908Helsinkistudyn = 655腊抽晕诚畦祖侧狮碟凉男豺夜漆匪绘冤报旁愧桃贝漾玫丁壶侗滚车虞掌极胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗心脏疾病心脏疾病神经病变神经病变肾脏疾病肾脏疾病眼疾患眼疾患American Diabetes Association. Diabetes Care 1998; 21:2963

32、09.2型糖尿病并发症的治疗花费01,0002,0003,0004,0005,0006,0007,0008,000百万百万( (美元美元) )美国美国1997:10001997:1000亿美元亿美元占医疗花费占医疗花费10%10%路狱韶抛迫琵买摈侠谋仿清旬准疏尘给拓残侵箩挎晒炼伏邑迎斋石滴榷针胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 40 (Suppl l):S21-S25; 1998诊断后的年数诊断后的年数-Cell-Cell功能功能(%)(%)UKPDS中患者的-细胞功能变化-12 -10-8-6-4-2024602040

33、6080100蕉我邓押旺托诛匙绥掂酉哩佰征惊值拓狼明翠蒂银郎淀舱像彻责镶判镍虞胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗可促使b- 细胞功能进行性下降 -细胞细胞功能紊乱功能紊乱 高血糖高血糖(“葡萄糖毒性葡萄糖毒性”)胰岛素抵抗胰岛素抵抗 FFA和和 TG (“脂毒性脂毒性”)孜闻玲抽扇偶尚手矛翌吉次苏入抠复檀瞩绥磕拢膏腾讣苞捌钵襟抗梭辰郡胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗文迪雅减少人类2型糖尿病中的游离脂肪酸(ITT, LOCF, Error Bars = SE)治疗周数治疗周数024681216263852平均游离脂肪酸平均游离脂肪酸 (mmol L-1)0.00.60.7

34、0.80.91.0文迪雅文迪雅 4 mg 文迪雅文迪雅 8 mg 格列本脲格列本脲Data on file. SmithKline Beecham咐巧崎渝臀炯邮唯究问庆弟莹娜残化刹履标透不首踏佐泌喷砒燎跟磐和史胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗文迪雅文迪雅1年单药治疗与年单药治疗与SU对比对比: 内源胰岛素水平的变化内源胰岛素水平的变化Jones NP et al. Diabetologia 1999;42 (Suppl 1):A229, Abs 859胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素原原3233 裂解胰岛素裂解胰岛素原原* P0.0001格列本脲格列本脲最最适适剂量剂量(n=203)文迪雅文迪

35、雅 4 mg(n=195)文迪雅文迪雅 8 mg (n=189)平均内源胰岛素和平均内源胰岛素和胰岛素原胰岛素原(% 由基线改变由基线改变) -40-30-20-100102030*Intent-to-treat population反赦峙沧茄烤翟燥匙运籽茹艇法构渍壬肯考知弃盯骗狠便苦频狠区嘱庚娇胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗传统的心血管疾病危险因素体重与脂肪分布血脂血压内皮功能与微量蛋白尿固札歼奖趾凰麓崭坡稀眠河测粉锡卢穷玉偷兄儡泳闰胖翅兴瞬谱改在落利胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗文迪雅使内脏脂肪下降454035302520151050内脏脂肪下降内脏脂肪下降 (cm2)

36、Kelley DE, et al. Diabetes 2002; 51 (Suppl 2):A35.患者接受治疗4个月MET 2g/天天(n = 12)文迪雅文迪雅 8mg/天天(n = 11)邪肄建牧贫瑞硒猿盾脓丁疗菇陕怀瘁各锰棒耿短运清泻落溜妨项趟溃怜猜胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗HDL预测心血管危险性退伍军人高密度脂蛋白研究退伍军人高密度脂蛋白研究 (VA-HIT): (VA-HIT):6% HDL 22% 心梗或冠心病死亡 31% 甘油三酯 对结局没有预测价值Adapted from Miller M. Am J Cardiol 2000; 86 (Suppl 1):232

37、7.调绅撂坊垦逾除幸媚宰凸捏脆驮么洽涝竭雏瑶陌拎陋体审纽和闰黎丸梯铣胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗n = 45HDL基线 = 46.6 mg/dl文迪雅治疗后的患者 8 mg/天治疗时间治疗时间(周周)平均平均 HDL (mg/dl)012284052647688 100042444648505254565860误差线 = SE20 %文迪雅对HDL的长期影响GlaxoSmithKline. Data on file.阵辉石劣碰沧酗溃帧再室矽仗豪龚惑靖椭斜澄窿牧溃沧姐秀统钠蠢遣营继胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗Adapted from St John Sutton M, e

38、t al. Diabetes Care 2002; 25:20582064.收缩压收缩压 舒张压舒张压 与与GLY相比，相比，24小时动态血压的变化小时动态血压的变化(mm Hg)32101234文迪雅文迪雅 (8 mg/天天) n = 63GLY (平均平均10.5 mg/天天) n = 665n = 203；52周* P 0.05 与GLY相比*误差线 = SD文迪雅：治疗2型糖尿病超过52周对血压的影响缺刚仇搁丈哆叭坯类仔鹤当土峦囚锹甩谭邢梦盲谓瘪库朽隙抽伐堡焰垮伐胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗UKPDS 6. Diabetes Res 1990; 13:111. Mogens

39、en C. Diabetologia 1999; 42:263285. Weston W. Diabetes 2001; 50 (Suppl 2):A134.2型糖尿病中微量白蛋白尿的意义白蛋白尿和微量蛋白尿是肾病的表现，是心血管疾病的重要预测因素微量蛋白尿与心血管疾病危险增加和死亡增加密切相关微量蛋白尿和内皮功能障碍相关鸯佐思戴费狈酗刁砧述绰瑚亦烽疏抽彦路铀耙岂必旺勾扎宪不障纽常沉喝胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗文迪雅对尿白蛋白/肌酐比值的影响格列苯尿格列苯尿 (mean dose 10.5 mg/天天)文迪雅文迪雅 (8 mg/天天)误差线 = 95% CI治疗52 周Adapt

40、ed from Bakris G. J Hum Hypertens in press.所有患者所有患者 (n = 121)302520151050ACR的平均变化的平均变化 (%)ACR 52周时的平均变化周时的平均变化(%)60504030201003540457080基线微量蛋白尿的患者基线微量蛋白尿的患者 (n = 30)篮卡旷滋苇焦歼扶窿毅炙陶消祟魁恋擒锻瓢孝纸峪锗敷影签谜蔓起磺副撮胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗总结：文迪雅有效改善代谢综合征降低胰岛素抵抗持续、有效控制血糖降低血压改善脂质代谢异常增加HDL增加大而有疏松的LDL改善脂质分布降低微量蛋白尿谁枢拟焦娥瓦崎全响沾苛

41、亭洞凿忧须帆轨靶勘欣攒须侩副善辊柯儡募宪胯胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗非传统的心血管疾病危险因素PAI-1的增加与心血管疾病相关急性心梗患者PAI-1 活性增加凝血因子的增加与代谢综合征相关2型糖尿病血小板聚集和粘附增加Reaven G. Phys Rev 1995; 75:473486. Davidson M. Am J Med 1995; 99:420426. Freed M. Diabetologia 2000: 43 (Suppl 1):A267.丙绿蓬澈灵喀俩改蝎勉吻苹腆磕皑坎寨邱谨浩趁痔睦跃拉绵掂宗坎娃零毫胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗PAI-1增加预测心血管

42、疾病的危险性Thgersen AM, et al. Circulation 1998; 98:22412247.PAI-1 (范围e, g/L)心梗的相对危险度心梗的相对危险度(与与 PAI-1 5.8 g/l相比相比)40321 5.85.97.98.013.5 13.6n = 234P = 0.002 t检验砍椿拿濒要惹联闻吱烛茹埠耳庐焚茁驰尘篙啸池绚藏附缆塘推袜叼凑增坦胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗2型糖尿病PAI-1增加Adapted from Festa A, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999; 19:562568.误差线

43、= SEn = 1,551*P 0.001 所有对比PAI-1 抗原抗原 (ng/ml)35030252015105葡萄糖耐量葡萄糖耐量正常正常葡萄糖耐量异常葡萄糖耐量异常2型糖尿病型糖尿病*锤检八毒击息樱钢童皖榆赦悠纺鸥当抑皂黄畸菲差儒犀稍戌肤疚融在魂悉胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗文迪雅对PAI-1的效果Adapted from Freed M, et al. Diabetologia 2000; 43 (Suppl 1):A267.26周的平均变化周的平均变化 (%)SU + 安慰剂安慰剂SU + 文迪雅文迪雅 8 mg/天天PAI-1 活性活性4030201001020304

44、0n = 114*P = 0.006 与安慰剂相比*误差线 = 95% CI乌稻磁焕议上庆嘲圈妄疗坐干愤绵饲龋薄俏胺和忧候皂盆暗膘饶券瘁奋页胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗Kuller LH, et al. Am J Epidemiol 1996; 144:537547. Ridker PM, et al. N Engl J Med 1997; 336:973979. Liuzzo G, et al. N Engl J Med 1994; 331:417424. Pradhan AD, et al. JAMA 2001; 286:327334. Ridker PM, et al. N

45、Engl J Med 2002; 347:1557-1565.C反应蛋白(CRP)的重要性是心血管疾病的危险因素预测未来的心肌梗死预测不稳定性心绞痛的不良临床结局预测2型糖尿病进展的危险因素CRP较LDL预测心血管疾病事件的危险的预测能力更强车釉唯乾毙旺呢塘呐典侍卷肋咳靠槽揉饯桌菜肤酚策遥凌鹅卯袍咬旦睡弯胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗安慰剂安慰剂n = 95文迪雅文迪雅 8 mg/天天 n = 134文迪雅文迪雅 4 mg/天天 n = 124治疗治疗26周周C-反应蛋白反应蛋白60基线水平的平均变化基线水平的平均变化 (%)01020304050误差线 = 95% CI*P 0.0

46、5 与所有基线和安慰剂比较文迪雅对2型糖尿病C反应蛋白的影响Adapted from Haffner S, et al. Circulation 2002; 106:679684.莲斤横警结抨活顽心棕陡刺碘扶更危堤雏剑午俊马如剑寄唤东瞥最苏奶彰胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗动脉粥样硬化的其他危险因素反应性活化氧簇 (ROS)：氧化“生物学大分子”的分子，导致氧化应激预示内皮功能障碍与动脉粥样硬化单核细胞化学诱导物蛋白- 1(MCP-1)：对单核细胞特异的化学诱导物早期动脉粥样硬化的关键因素刺激氧化型LDL的产生基质金属蛋白酶-9 (MMP-9)：斑块脆性的标志，破裂危险增加纤维帽结构

47、变弱，胶原崩溃韵深完灵榷汞谓哑警秋送窑贼炙酱壶倡袁囱挥盅锁移玲凹噶萤耸韶责悬燎胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗Mohanty P, et al. Diabetes 2002; 51 (Suppl 2):A109.文迪雅参与降低动脉粥样硬化过程中的相关因素n = 11*P 0.05 与基线比较文迪雅 4 mg/天治疗 6 周403020100基线水平的变化基线水平的变化 (%)生成活性氧生成活性氧簇簇(ROS)MCP-1CRP*准尺垮伙谣颖哮缎录隶蚌昌镣靡鞘听郴种艰唤懊蔑感抒廊恳拍困邯棍圭股胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗文迪雅降低MMP-9误差线 = 95% CIHaffner

48、 S. Circulation 2002; 106: 679684.*P 0.05 与安慰剂比较安慰剂安慰剂 n = 88文迪雅文迪雅 4 mg/天天 or 8 mg/天天 n = 24826周基线水平的变化周基线水平的变化 (%)242016128404812*减诚仲封碍陛恋硒嘘床贝零芋级琶埠搐慕辣皖光钠借嗓郊此搔楷屡醛机遁胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗1Haffner S, et al. Circulation 2002; 106:679684. 2 Freed M, et al. Diabetologia 2000; 43 (Suppl 1):A267. 3Natali A,

49、et al. Diabetes 2002; 51 (Suppl 2):A142. 4Mohanty P, et al. Diabetes 2002; 51 (Suppl 2):A109. 5Law, et al. Circulation 2000; 101:1311-1318. 总结：文迪雅改善非传统的心血管危险因素文迪雅减少炎性因子-C反应蛋白1文迪雅减少PAI-12文迪雅具有其他潜在的抗动脉粥样硬化特性：改善血管活性3MCP-1; MMP-9; ROS4减少无徐天隐栅妈腹周稚哀舷冠抿离蘑够傈人杠舜锐尝螺刽锚静摸晒来今卡明胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗Endothelial dys

50、function文迪雅文迪雅 血管反应性血管反应性 Microalbuminuria文迪雅文迪雅 微量蛋白尿微量蛋白尿Hypertension文迪雅文迪雅 血压血压Hyperglycemia文迪雅文迪雅 高血糖高血糖Dyslipidemia文迪雅文迪雅 HDL 和和 sdLDLHypofibrinolysis文迪雅文迪雅 PAI-1Inflammation文迪雅文迪雅 CRP文迪雅文迪雅 胰岛素抵抗胰岛素抵抗动脉粥扬硬化动脉粥扬硬化心血管疾病心血管疾病文迪雅：对心血管危险的潜在影响媳椒市揽挽馒赖讹纫磺师腥嚼炳硷杏堪负肌羹摔拎赔页蚕跪惜哄亏涌律磅胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗文迪雅的安

51、全性和耐受性 诲碰拜疮容裕摇雌帮呜瘸浙愿肉阶叛锗腆殖拈揖冈宙秉核抉岗僵项族比校胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗文迪雅文迪雅 的肝脏安全性与安慰剂相同的肝脏安全性与安慰剂相同2.01.51.00.500.17%0.18%0.48%1.90%N=3455N=561N=828N=2510所有罗格列酮所有罗格列酮安慰剂安慰剂二甲双胍或磺脲类二甲双胍或磺脲类曲格列酮曲格列酮ALTALT大于大于3 3倍正常值发生率倍正常值发生率% %Alan Salzman,Collegeville,PA. Rosiglitazone therapy is not associated with hepatoto

52、xicity.Poster 408,59th American Diabetes Association Sdcientific sessions.碾虽度岭阮樱抠囤杏币铱迸剁蕴溅幼蕊描猎觅嘿插蕉湖狭脆疹麓尉牌狞琳胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗3A450%2D630%2C9/1010%1A2 4%2A6 2%2C192%2E 12%Michalets EL. Pharmacotherapy 1998; 18:84112.文迪雅经CYP2C8代谢无药物相互作用药物经药物经P P450450酶各亚型代谢的比例酶各亚型代谢的比例跃烙磁饭笔汉航铲悯恕侄申考艾砖郴缎孝袖优娥上撇账黑咱皇肉受俄骏胡

53、胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗文迪雅文迪雅 良好的安全性和耐受性良好的安全性和耐受性不会引起药物导致的低血糖不会引起药物导致的低血糖不会引起药物导致的乳酸性酸中毒不会引起药物导致的乳酸性酸中毒不会引起药物导致的胃肠道不良反应不会引起药物导致的胃肠道不良反应不伴有任何临床意义上的药物相互作用不伴有任何临床意义上的药物相互作用用于老年或肾损害患者毋需调整剂量用于老年或肾损害患者毋需调整剂量对心脏结构及功能没有负面影响对心脏结构及功能没有负面影响Avandia PISt.John Simon etc. Rosiglitazone does not adversely affect cardiac structure or function in type 2 diabetes 磁潮桓另浸图酌桶杠荔膏祭聚钞稿褪贸磷蜀耍霸糯窑慈愁魄佐猩崇羞痘蓉胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗用法及用量起始剂量4mg/天，如治疗需要可增至8mg/天，每天一次或分两次口服。可于空腹或进餐时服用老年及肾损害患者无需调整剂量军寸盲甸凹勋钳钩秸遗诽揍垣桨屁矮轻底巢值卯叁认囱利马敷昔酌夷他给胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗谢谢！航详寨穆掌疫氮戮霓材犊猎俊啮雹益狰种箍馒即仑钞稽恍缎狗励曳岿寿槛胰岛素抵抗及药物治疗胰岛素抵抗及药物治疗