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1、缓控释给药系统缓控释给药系统(xtng)中国中国(zhn u)药科大学药剂学教研室药科大学药剂学教研室周建平周建平第一页，共三十七页。缓控释给药系统第一节第一节 基本概念基本概念1.基本定义：基本定义：1）缓释制剂缓释制剂：系指用药后能在较长时间较长时间内持续释放药物以达到长效长效作用的一类制剂。（sustained-release , extended-release , prolonged action , repeat-action , retarted preparations）2）控释制剂控释制剂：系指药物在预定时间内，以预定速度恒定恒定释放，使血浓长时间恒定恒定维持在有效浓度(nn
2、gd)范围的制剂。（controlled-release preparations）第二页，共三十七页。缓控释给药系统2.缓控释制剂的基本分类缓控释制剂的基本分类：1）骨架型或基质型（水凝胶型、蜡质型等）2）膜控型或包衣型（微孔膜、半透膜等）3）其它（渗透泵、植入型、透皮、脉冲(michng)式和自调式等） 3.特点特点：1）血浓平稳，避免峰谷现象，降低毒副作用；2）延长给药间隔，减少服药频率，提高服药顺应性；3）降低胃肠道刺激，提高生物利用度，减少给药总剂量。但：处方成本较高，制造过程复杂，大生产易出现质量问题（特别是膜控型）。第三页，共三十七页。缓控释给药系统第二节第二节 国内外发展国内外
3、发展(fzhn)概况概况1.蜡丸是最早的缓释制剂，其作用缓和而持久。2.国外50年代末开始研制，60年代发展迅速，70年代取得较大突破，80年代形成规模生产(shngchn)，目前上市品种达数百种之多。3.我国80年代初开始真正研制缓控释制剂，目前已有近百种制剂获国家新药证书，但形成规模生产的品种较少。第四页，共三十七页。缓控释给药系统目前一些大制药公司纷纷致力于开发各种类型的缓控释制剂，上市品种逐渐增多，中国药典(yodin)亦已收载了部分品种，如：茶碱缓释片等。国内部分上市品种：国内部分上市品种：尼莫地平、硝苯地平、尼群地平、非洛地平等；双氯灭痛、萘普生、盐酸曲马多、吗啡等；硝酸甘油、可乐
4、定、单硝酸异山梨醇酯等；盐酸噻氯匹啶、阿司匹林等；东莨菪碱（贴剂）、十八甲基炔诺酮（植入剂）等。另有些品种正处于研究阶段（液体型、注射型等）。第五页，共三十七页。缓控释给药系统第三节第三节 药物药物(yow)与剂型的选择与剂型的选择1.药物一般选择原则药物一般选择原则：1）给药剂量适合；给药间隔较短；治疗指数过小（难）；2）水溶性、分配系数合适(hsh)，分子量（500700）适宜；3）理化性质稳定，无胃肠道和肝首过效应。2.药物的剂量设计药物的剂量设计：缓控释制剂由于吸收速度较慢，理想状态应含速释部分，以保证既能快速起效，又可药效持久。一般情况：缓控释制剂总剂量=普通剂量缓释间隔/普通间隔第
5、六页，共三十七页。缓控释给药系统3.剂型选择剂型选择：根据临床(ln chun)评价，血浓波动、个体差异、治疗效果等：1）骨架型包衣型（渗透泵除外）；2）高聚物骨架脂肪骨架；3）贴剂时滞长，植入“突释”严重。4.处方和工艺设计处方和工艺设计药物特性药物特性剂型剂型处方处方制备工艺制备工艺质量控制质量控制本讲座以骨架型缓控释制剂技术为主，特别以水凝胶型缓控释制剂处方及制备工艺为例，详细介绍缓控释制剂处方和工艺是设计（详见后）第七页，共三十七页。缓控释给药系统第四节第四节 延缓药物释放延缓药物释放(shfng)的方的方法法一、化学方法一、化学方法1.成盐成盐弱酸(ru sun)或弱碱性药物经化学修
6、饰成水溶性或难溶性盐后，使药物溶出速度降低，吸收、分布、代谢、排泄改变（减慢），血浓平缓，作用持久。1）红霉素注射剂每6h给药一次，每次0.20.5g；但红霉素乳糖酸盐（水溶性）812h给药一次，每次0.10.2g2）青霉素-普鲁卡因盐（5h24h48h）； N-甲基阿托品鞣酸盐（难溶性难溶性）等。第八页，共三十七页。缓控释给药系统2.成酯成酯药物经成酯修饰后，对药物理化特性有显著影响，易改变药物在体内的转运过程（吸收、分布、代谢、排泄）。酯类具有生物可逆性。药物成酯后，进入人体一般方能水解和酯酶分解为醇或酚和羧酸而发挥药效(yo xio)。1）醇类药物的酯化：一系列醇类药物经酯化后水溶性减小
7、，药效延长，如：雌二醇的苯甲酸酯等。2）核黄素及其月桂酸酯，后者用药一次可保持6090天有效。3.成酰胺或其它化学修饰成酰胺或其它化学修饰头孢菌素经成酰胺修饰后，半衰期延长（如头孢三嗪）第九页，共三十七页。缓控释给药系统二、药剂学方法二、药剂学方法(fngf)（一）减少溶出速度（一）减少溶出速度根据Noyes-whitney溶出速率（ dc/dt）方程： dc/dt=DS/VL（Cs-Ct） 在体内，由于药物溶出后往往被立即吸收， Ct 0.01mg/ml）一般：溶解度愈小，溶出、吸收(xshu)愈慢，起效愈慢，疗效愈差（生物利用度愈低）。缓控释制剂处方中一般应加入适量的高分子缓释材料，作为阻
8、滞药物释放的屏障，这些缓释材料对固体药物溶解度有较大影响。若溶解度太小，应首先增加其溶出速度（微粉化、固体分散体、包合若溶解度太小，应首先增加其溶出速度（微粉化、固体分散体、包合物等）物等）第十三页，共三十七页。缓控释给药系统2.粒度粒度（难溶性药物）（难溶性药物）药物的溶解度和溶出速度与固体粒径有直接关系。 粒径与其比表面积的关系： S=W/D6/d 其中：W、D分别为药物质量、密度(md)，d为粒径设：粒子为球体，质量为1g，密度为1g/cm3，若：粒径分别为1mm、1m时则：S1=1/1 6/0.1=60cm2 S2=1/1 6/0.0001=60000cm2故：极微溶解的固体药物常用微
9、粉化（110m）材料。此外：此外：多晶型、溶剂化药物等因素多晶型、溶剂化药物等因素。第十四页，共三十七页。缓控释给药系统3.剂量剂量（0.51.0g）4.pKa、解离度、解离度弱酸弱碱型药物在胃肠道吸收存在差异，分子型易吸收，离子型难吸收5.（油（油/水）分配系数水）分配系数1（较佳）（较佳）药物分配系数高，脂溶性大（与细胞膜亲和、滞留），但水溶性小（胃肠液中浓度低）；脂溶性过小，水溶性过大，较难透过细胞膜。吸收差，生物利用(lyng)度低；6.稳定性稳定性（注意胃肠道破坏）第十五页，共三十七页。缓控释给药系统二、生物因素二、生物因素1.生物半衰期生物半衰期（评估消除速度）（评估消除速度）t1
10、/224h药物一般不宜(by)（一般口服24h）2.吸收吸收全胃肠道吸收药物较合适主动吸收药物不宜（但胃内滞留型、生物粘附型可解决）3.代谢代谢胃肠道首过效应生物利用度（增加剂量）第十六页，共三十七页。缓控释给药系统三、生理因素三、生理因素许多生理因素对缓控释制剂的药物释放、吸收有一定影响(yngxing)，特别是口服缓控释制剂，胃肠道生理因素对其影响(yngxing)甚大。1.胃排空胃排空对被动吸收药物：胃蠕动胃排空吸收（一般）；对主动吸收药物：胃蠕动胃排空吸收2.胃肠道代谢胃肠道代谢缓控释制剂在胃肠道滞留时间延长，代谢增加。3.食物食物食物一般延长吸收；大量脂肪促进胆汁分泌、增加血液循环，
11、增加溶蚀型制剂释药和难溶性药物吸收；酒精加快吸收。第十七页，共三十七页。缓控释给药系统第六节第六节 缓控释制剂缓控释制剂(zhj)的设计的设计1.设计总体要求设计总体要求：生物利用(lyng)度应是普通制剂的80120%峰/谷（Cmax/Cmin）普通制剂2.剂量计算剂量计算：无速释部分（全部剂量缓释）有速释部分（迅速达到治疗血浓）3.缓控释辅料及制备工艺缓控释辅料及制备工艺（根据阻滞剂的选择）4.药动学模拟设计药动学模拟设计第十八页，共三十七页。缓控释给药系统第七节第七节 处方及制备处方及制备(zhbi)工艺工艺缓释材料与添加剂概述缓释材料与添加剂概述1）成膜材料：如EC、醋酸纤维素、肠溶材
12、料等。主要用于包衣型缓控释制剂，由于材料本身(bnshn)成膜性能较差，需加入适量添加剂（增塑剂）增加其成膜性能，防止衣膜崩裂而影响缓释效果。2）骨架材料：如水凝胶、难溶性和肠溶性材料等。主要用于基质型缓控释制剂，为了调节制剂的释药速度，常常加入适量致孔剂（沟流剂）第十九页，共三十七页。缓控释给药系统一、骨架型缓控释片制备一、骨架型缓控释片制备(zhbi)工艺工艺1）原辅料：）原辅料：预处理：一般需过80目筛细粉，对难溶性药物影响较大；表面处理，混合次序、机械等。2）制粒：）制粒：制粒方法（干法和湿法等）、机械（挤出和离心等）、粒子密度(md)、外观、大小及分布等。3）压片：）压片：压片机械（
13、单冲和旋转、高速等）、压力大小、形状等。第二十页，共三十七页。缓控释给药系统3.缓控释颗粒（微囊）骨架片制备工艺缓控释颗粒（微囊）骨架片制备工艺片剂胃中崩解颗粒（微囊）缓控释（类似胶囊(jio nn)）不同释药颗粒混合后压片微囊与成型辅料混合后压片缓控释小丸与成型辅料混合后压片、包衣4.胃内滞留骨架片制备工艺胃内滞留骨架片制备工艺片剂密度3点点： 2 4 8h （12h ）； 2 6 12h （24h ） 释放度： 30% 50% 70%第二十三页，共三十七页。缓控释给药系统二、体内生物利用度试验二、体内生物利用度试验1.研究对象：动物（比克狗）人类(rnli)（健康、自愿）2.参比制剂：同类
14、公认高质量制剂3.分析方法要求：专属、准确、精密、灵敏绝对回收率70%；RSD10%；低浓度粉末微丸）；d.d.填装量亦有一定(ydng)影响，以充满为佳；e.e.润湿剂中醇浓度下降，制粒难，粒子密度上升，释药性降低。第三十四页，共三十七页。缓控释给药系统双氯灭痛缓释片双氯灭痛缓释片处方处方：（每1000片用量） 双氯灭痛 100g HPMC(K4M) 100g 乳糖 35g PVP 4g M.S 2g 滑石粉 2g制法：制法：a.混匀干法制粒压片； b.若用湿法制粒可采用50-95%乙醇(y chn)作为润湿剂。第三十五页，共三十七页。缓控释给药系统头孢氨苄青霉素缓释胶囊头孢氨苄青霉素缓释胶
15、囊(jio nn)(jio nn)处方处方(chfng)(chfng)：（每1000粒用量） 头孢氨苄青霉素 250g HPMC 100g M.S 70g制法：制法：混匀后直接填装。第三十六页，共三十七页。缓控释给药系统内容(nirng)总结缓控释给药系统。2）水溶性、分配系数合适，分子量（500700）适宜。但红霉素乳糖酸盐（水溶性）812h给药一次，每次0.10.2g。2）青霉素-普鲁卡因(p l k yn)盐（5h24h48h）。大量脂肪促进胆汁分泌、增加血液循环，增加溶蚀型制剂释药和难溶性药物吸收。4.试验方案：随机交叉（双盲）、单剂量和多剂量。3）纤维素多糖（壳多糖、脱乙酰壳多糖等）。4）乙烯聚合物（PVA、PVP和聚羧乙烯等）。制法：混匀后直接填装第三十七页，共三十七页。缓控释给药系统
