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1、 第六章第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药解热镇痛药和非甾体抗炎药 (Antipyretic Analgesics (Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-and Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs)inflammatory Drugs) 解热镇痛药兼有抗炎作用。解热镇痛药兼有抗炎作用。非甾体抗炎药非甾体抗炎药(NSAIDs) (NSAIDs) 兼有镇兼有镇痛和解热作用。少数药物如扑痛和解热作用。少数药物如扑热息痛只有解热、镇痛作用，热息痛只有解热、镇痛作用，而无抗炎之作用。而无抗炎之作用。第一节第一节 解
2、热镇痛药解热镇痛药 (Antipyretic Analgesics)(Antipyretic Analgesics) 解热镇痛药作用于下丘脑的体温解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢调节中枢, ,使体温正常，而正常者无使体温正常，而正常者无影响。前列腺素（影响。前列腺素（prostaglandineprostaglandine，PG PG ）是导致发热的物质，因此本药）是导致发热的物质，因此本药是抑制是抑制PGPG在下丘脑的生物合成。是通在下丘脑的生物合成。是通过抑制花生四烯酸环氧酶而起作用的。过抑制花生四烯酸环氧酶而起作用的。发热也有其他因素，主要发热也有其他因素，主要是细胞内内源性白细胞致
3、热源是细胞内内源性白细胞致热源受各种因素刺激后的释放。受各种因素刺激后的释放。解解热镇痛药只对外周痛（钝痛）热镇痛药只对外周痛（钝痛）起作用，对创伤性剧痛和内脏起作用，对创伤性剧痛和内脏痛无效。无成瘾性。痛无效。无成瘾性。本教材将水杨酸类，苯胺本教材将水杨酸类，苯胺类和吡唑酮类列为解热镇痛药。类和吡唑酮类列为解热镇痛药。水杨酸水杨酸类类 乙酰水杨酸乙酰水杨酸( (阿斯匹林，阿斯匹林，Aspirin)Aspirin)，2-2-（乙酰氧基）苯甲酸，（乙酰氧基）苯甲酸，2-2-（acetyloxyacetyloxy）benzoic acidbenzoic acid，是水杨酸是水杨酸类的代表。水杨酸类
4、的代表。水杨酸18381838年从植物中年从植物中提取获得，提取获得，18601860年合成，年合成，18751875年应年应用于临床。用于临床。18991899年开始应用年开始应用AspirinAspirin，其镇痛作用比水杨酸小。，其镇痛作用比水杨酸小。 当人们发现当人们发现aspirinaspirin在体内代谢在体内代谢成水杨酸后，又回过头来研究水杨成水杨酸后，又回过头来研究水杨酸的各种盐类，酯类和酰胺类。如酸的各种盐类，酯类和酰胺类。如阿司匹林铝阿司匹林铝 , , 赖氨匹林赖氨匹林(Lysine (Lysine acetylsalicylate), acetylsalicylate),
5、 贝诺酯贝诺酯(Benorilate)(Benorilate)等。等。 结构改造的另一方面是结构改造的另一方面是水杨酸的衍生物比如水杨酸的衍生物比如二氟尼柳二氟尼柳(Diflunisal)(Diflunisal)。二氟尼柳。二氟尼柳19751975年由年由MerckMerck研制。作用为阿司研制。作用为阿司匹林的匹林的4 4倍，作用时间长倍，作用时间长(8-(8-12h), 12h), 刺激性小，已收入多国刺激性小，已收入多国药典。药典。 aspirin aspirin小剂量时可抑制血小板小剂量时可抑制血小板中血栓素中血栓素TXA2TXA2的合成，具备预防血的合成，具备预防血栓形成的作用，大大
6、拓宽了它的应栓形成的作用，大大拓宽了它的应用前景。经过一个多世纪，仍然没用前景。经过一个多世纪，仍然没有其它药可以取代其位置。但大剂有其它药可以取代其位置。但大剂量口服时，引起胃肠刺激，甚至胃量口服时，引起胃肠刺激，甚至胃出血，主要是游离羧基的作用。出血，主要是游离羧基的作用。 阿司匹林阿司匹林易水解易水解, , 受受pHpH影响很影响很大，氧化后颜色逐渐加深，由粉大，氧化后颜色逐渐加深，由粉- -红红- -黑。黑。 Aspirin Aspirin的水溶液的水溶液加热放冷加热放冷，与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色。与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色。可作为杂质检查的方法。可作为杂质检查的方法。阿司匹林的
7、合成阿司匹林的合成本品合成常产生的杂质有三种：本品合成常产生的杂质有三种： 1. 1.水杨酸；水杨酸； 2. 2.乙酰水杨酸酐。乙酰水杨酸酐。 3. 3.酯类酯类( (三种三种) )； 乙酰水杨酸酐，可引起过敏，乙酰水杨酸酐，可引起过敏，含量不能超过含量不能超过0.003%0.003%原料水杨酸可能带入脱原料水杨酸可能带入脱羧产物苯酚和水杨酸苯酯，与羧产物苯酚和水杨酸苯酯，与原料醋酸酐酰化，成原料醋酸酐酰化，成乙酸苯酯乙酸苯酯和水杨酸苯酯和水杨酸苯酯。 另外苯酚和水杨酸苯酯又另外苯酚和水杨酸苯酯又可反应成乙酰可反应成乙酰水杨酸苯酯水杨酸苯酯。三。三者不溶于碳酸钠，药典规定应者不溶于碳酸钠，药典
8、规定应检查碳酸钠中的不溶物。检查碳酸钠中的不溶物。2. 2. 苯胺类苯胺类 对乙酰氨基酚，对乙酰氨基酚，扑热息痛扑热息痛(Paracetamol)(Paracetamol)。18861886年发现年发现乙酰苯乙酰苯胺（胺（acetanilideacetanilide）具有解热镇痛具有解热镇痛作用，后来发现可以引起高铁血红作用，后来发现可以引起高铁血红蛋白和黄疸。由于毒性太大已停用蛋白和黄疸。由于毒性太大已停用 为了降低副作用，醚化后产物为了降低副作用，醚化后产物非那西丁非那西丁(Phenacetin), (Phenacetin), 曾用于临曾用于临床，与床，与扑热息痛扑热息痛，咖啡因成复方名，
9、咖啡因成复方名为为APCAPC。扑热息痛。扑热息痛(Paracetamol)(Paracetamol)毒毒性小于非那西丁，目前仍广泛应用性小于非那西丁，目前仍广泛应用于临床。但也有报道有致肝肿瘤，于临床。但也有报道有致肝肿瘤，安全性值得注意。扑热息痛是乙酰安全性值得注意。扑热息痛是乙酰苯胺和非那西丁苯胺和非那西丁(Phenacetin)(Phenacetin)的代的代谢物。谢物。合成与代谢合成与代谢 扑热息痛在体内代谢时主要是结扑热息痛在体内代谢时主要是结合反应，合反应，55-75%55-75%与葡萄糖醛酸结合，与葡萄糖醛酸结合，20-24%20-24%与硫酸结合，少许与与硫酸结合，少许与(
10、(乙酰乙酰) )半光氨酸结合半光氨酸结合( (巯基与酚的巯基与酚的a-a-位结位结合合) )。 与三氯化铁呈色，药典规定应检与三氯化铁呈色，药典规定应检查对氨基酚查对氨基酚第二节第二节 非甾体抗炎药非甾体抗炎药 ( Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents)( Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents)( Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents)( Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents) 炎症是机体的防御，表现为红肿与炎症是机体的防御，表现为红肿与疼痛。
11、疼痛。甾体抗炎药抑制花生四烯酸甾体抗炎药抑制花生四烯酸的代谢是其抗炎、解热和镇痛的主的代谢是其抗炎、解热和镇痛的主要机制。除苯胺类以外，其他均有要机制。除苯胺类以外，其他均有抗炎、抗风湿作用，可用于治疗风抗炎、抗风湿作用，可用于治疗风湿、类风湿性关节炎等胶原组织疾湿、类风湿性关节炎等胶原组织疾病。病。1. 1. 吡唑酮类吡唑酮类与与3,5-3,5-吡唑二酮类吡唑二酮类 3-3-吡唑酮：安替比林，吡唑酮：安替比林，18841884年在奎宁类似物的研究中偶然发现。年在奎宁类似物的研究中偶然发现。后受吗啡的甲氨基启发，得氨基比后受吗啡的甲氨基启发，得氨基比林，为增大水溶性得安乃近。该类林，为增大水溶
12、性得安乃近。该类药物可以致粒细胞缺乏症和白细胞药物可以致粒细胞缺乏症和白细胞减少症，已少用。减少症，已少用。 3,5-3,5-吡唑二酮类吡唑二酮类 19461946年合成保泰松年合成保泰松(Phenylbutazone),(Phenylbutazone),发现解热镇痛作发现解热镇痛作用弱，抗炎作用强。是关节炎治疗用弱，抗炎作用强。是关节炎治疗的一大突破。副作用是胃肠刺激、的一大突破。副作用是胃肠刺激、过敏、肝脏和对血象的影响。过敏、肝脏和对血象的影响。羟基保泰松羟基保泰松( (羟布宗羟布宗) )为为保泰松的活保泰松的活性代谢物，性代谢物，19611961年发现年发现有良好的抗有良好的抗炎作用，
13、毒炎作用，毒性等副作用性等副作用轻，较前者轻，较前者更为常用。更为常用。-酮保泰松酮保泰松( (- -ketophenylbutazone)ketophenylbutazone)构效关系构效关系: :活性与活性与4 4位位H H的酸性关系密切。的酸性关系密切。MetabMetab. .: : 主要是主要是氧化氧化( (苯环和侧链苯环和侧链) )和结和结合反应。合反应。2. 2. 吲哚乙酸类吲哚乙酸类 5-HT 5-HT可能为炎症化学致痛物质，可能为炎症化学致痛物质，其生物来源是色氨酸其生物来源是色氨酸(Tryptophen)(Tryptophen)，如风湿患者的体内色氨酸的代谢，如风湿患者的体
14、内色氨酸的代谢水平偏高。水平偏高。 基于此考虑，合成了一系基于此考虑，合成了一系列吲哚类衍生物列吲哚类衍生物(350)(350)来对抗来对抗5-HT5-HT，从中发现了从中发现了吲哚美辛吲哚美辛(Indomethacin)(Indomethacin)。吲哚美辛为强力。吲哚美辛为强力镇痛消炎药，但其作用机理是抑制镇痛消炎药，但其作用机理是抑制PGPG的生物合成。的生物合成。 后发现了系列衍生物，包括后发现了系列衍生物，包括舒林舒林酸等酸等, , 后者系前体药物后者系前体药物( (亚砜代谢亚砜代谢成硫成硫醚醚) )，已收入多国药典。，已收入多国药典。吲哚美辛的代谢吲哚美辛的代谢以脱甲基，脱以脱甲基
15、，脱苯甲酸，与苯甲酸，与gluglu结合为主。结合为主。3. 3. 芳基丙酸类芳基丙酸类 研究植物生长刺激剂时发现一研究植物生长刺激剂时发现一些芳基乙酸类有抗炎作用，引入疏些芳基乙酸类有抗炎作用，引入疏水基水基(isobutyl)(isobutyl)，活性增加，活性增加, , 异丁异丁基苯乙酸基苯乙酸(Ibufenac)(Ibufenac)成为第一个上成为第一个上市的这类药物。市的这类药物。后发现在后发现在a-a-位引入甲基，位引入甲基，布布洛芬洛芬(Ibuprofen)(Ibuprofen)活性增加，毒性下活性增加，毒性下降，临床用于治疗风湿及类风湿，降，临床用于治疗风湿及类风湿，骨关节炎，
16、强直性脊椎炎、神经炎骨关节炎，强直性脊椎炎、神经炎和咽炎等。其愈创木酚酯可以减轻和咽炎等。其愈创木酚酯可以减轻胃肠刺激作用。胃肠刺激作用。布洛芬的布洛芬的( (S S)-()-(+)+)活性较强，活性较强，无效的异构体经体内转化，逐渐形无效的异构体经体内转化，逐渐形成成( (S S)-)-型，所以有人主张消旋体给型，所以有人主张消旋体给药，但由于患者的个体情况不同，药，但由于患者的个体情况不同，这种代谢转化过程差异很大，所以这种代谢转化过程差异很大，所以其单一异构体也于其单一异构体也于19941994年上市。年上市。Metab. of Ibuprofen代谢迅速，主要发生在异丙基的氧化 all
17、yl 3 2 1 相继的布洛芬系列。如：相继的布洛芬系列。如： 非洛布洛芬非洛布洛芬(Fenoprofen), (Fenoprofen), 氟比洛芬氟比洛芬(Flubiprofen)(Flubiprofen)， 酮洛芬酮洛芬(Ketoprofen), (Ketoprofen), 萘普生萘普生(Naproxen)(Naproxen)。 是一个具有光学活性的药物。为是一个具有光学活性的药物。为S S（+ +）异构体。在抑制）异构体。在抑制PGPG的生物合成方面，的生物合成方面，是是aspirinaspirin的的1212倍，倍，phenylbutazonephenylbutazone的的1010倍
18、，倍，ibuprofenibuprofen的的4 4倍，但比倍，但比indomethacinindomethacin低大约低大约300300倍。倍。 6- 6-甲氧基移至其他位置，抗炎作用甲氧基移至其他位置，抗炎作用减弱，如以较小的基团取代活性保留，基减弱，如以较小的基团取代活性保留，基团较大活性降低，羧基部分如换成醇，醛，团较大活性降低，羧基部分如换成醇，醛，酮抗炎作用仍保留。酮抗炎作用仍保留。NambumetoneNambumetone是非酸性的非是非酸性的非甾体抗炎药，它的胃肠道刺激作用最甾体抗炎药，它的胃肠道刺激作用最小。在体内被代谢成小。在体内被代谢成6-6-甲氧基萘乙酸甲氧基萘乙酸
19、而被激活。而被激活。 6- 6-甲氧基萘乙酸能十分甲氧基萘乙酸能十分有效的在关节中抑制有效的在关节中抑制prostaglandinsprostaglandins的合成。而的合成。而NambumetoneNambumetone在胃黏膜中在胃黏膜中并不影响并不影响prostaglandinsprostaglandins的活性，这的活性，这是前体药物成功设计的范例。是前体药物成功设计的范例。 代谢见代谢见P197P197，还原，脱甲基氧，还原，脱甲基氧化自学。化自学。SAR:SAR:a. a. 都有一个羧基或相当于羧基的结构；都有一个羧基或相当于羧基的结构；b. b. 羧基与平坦的芳环间隔一个碳原子
20、，羧基与平坦的芳环间隔一个碳原子， 若碳链延长，作用下降；若碳链延长，作用下降；c. c. 羧基的羧基的a-a-位引入甲基，限制了单键的位引入甲基，限制了单键的 旋转，使其构象更适合与受体作用旋转，使其构象更适合与受体作用, ,活活性增强性增强; ;d. d. 芳香环上有一个或多个亲脂性基团，芳香环上有一个或多个亲脂性基团，间位间位-F, -Cl-F, -Cl等吸电子基也有利于活性。等吸电子基也有利于活性。4. 4. 邻氨基苯甲酸类邻氨基苯甲酸类( (灭酸类灭酸类) ) 主要有主要有双氯芬酸钠双氯芬酸钠，代谢以羟，代谢以羟基衍生物为主。基衍生物为主。合成方法合成方法也比较简单。也比较简单。 相
21、似的化合物还有相似的化合物还有甲芬那酸甲芬那酸 (Mefenamic acid)(Mefenamic acid)（P191P191），芬氯），芬氯酸（氯芬那酸，酸（氯芬那酸，chlofenaminc acid chlofenaminc acid ），氟芬那酸，），氟芬那酸，flufenamic acid flufenamic acid ），此外亦有甲氯芬那酸），此外亦有甲氯芬那酸 (Meclofenamic Acid) (Meclofenamic Acid) （P192P192）。）。本教材将其分为另一类。本教材将其分为另一类。5. 5. 昔康类昔康类(Oxicams)(Oxicams) 多数
22、半衰期较长，属长效药多数半衰期较长，属长效药物。美洛昔康属于选择性物。美洛昔康属于选择性COX-2COX-2抑制抑制剂。剂。Synthesis of Synthesis of oxicamsoxicams略略解热镇痛药解热镇痛药：掌握扑热息痛及其：掌握扑热息痛及其合成；掌握阿司匹林及其合成合成；掌握阿司匹林及其合成( (合成中引入的可能杂质合成中引入的可能杂质) )、性质、性质、代谢；掌握二氟尼柳、贝诺酯、代谢；掌握二氟尼柳、贝诺酯，了解安乃近。，了解安乃近。 非甾体抗炎药非甾体抗炎药：掌握羟布宗、：掌握羟布宗、保泰松以及两者的代谢，了解保泰松以及两者的代谢，了解酮基保泰松；掌握吲哚美辛，酮基
23、保泰松；掌握吲哚美辛，了解舒林酸。了解舒林酸。 掌握布洛芬和萘普生，并熟悉其掌握布洛芬和萘普生，并熟悉其它布洛芬系列，掌握这类的构效它布洛芬系列，掌握这类的构效关系；熟悉布洛芬的代谢；了解关系；熟悉布洛芬的代谢；了解甲芬那酸。掌握吡洛喜康，熟悉甲芬那酸。掌握吡洛喜康，熟悉其它喜康类。其它喜康类。前列腺素在体内几乎普遍存前列腺素在体内几乎普遍存在各组织中，生物活性广泛而复杂。在各组织中，生物活性广泛而复杂。其中其中PGEPGE2 2和和PGIPGI2 2能扩张血管，增加血能扩张血管，增加血管通透性，并能增强其他炎症介质管通透性，并能增强其他炎症介质的致炎作用，促进炎症的发展。的致炎作用，促进炎症
24、的发展。研究炎症介质的化学结构及其研究炎症介质的化学结构及其生物活性，寻找并合成这类介质的拮生物活性，寻找并合成这类介质的拮抗剂和介质生源合成的抑制剂是寻找抗剂和介质生源合成的抑制剂是寻找NSAIDsNSAIDs的重要途径。的重要途径。NSAIDsNSAIDs临床上，由于缺乏选择性，给临床上，由于缺乏选择性，给药时炎症部位的药时炎症部位的PGsPGs生物合成被抑制的同生物合成被抑制的同时，也抑制了对粘膜有保护作用的时，也抑制了对粘膜有保护作用的PGsPGs的的代谢，致代谢，致TXATXA2 2 2 2的合成减少。这类药的常见的合成减少。这类药的常见副作用主要是胃肠道反应，严重时导致粘副作用主要是胃肠道反应，严重时导致粘膜出血。膜出血。
