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1、基基 因因 突突 变变 及及 其其 效效 应应 1一类参考第一节第一节 基因突变基因突变2一类参考 1 、突变、突变 ( mutution ) （1 1） 染色体畸变染色体畸变(chromosome aberration)(chromosome aberration)，即染色体结构和数目的改变；（2 2） 基因突变基因突变 (gene mutation)(gene mutation)。突变是指遗传物质(DNA序列)发生了改变。广义的突变可以分为两类：3一类参考狭义的突变，仅指一般的基因突变基因突变。基因突变是指基因的核苷酸顺序、种类和数目发生改变，仅仅涉及DNA 分子中的单个碱基改变者称为点突
2、变点突变( point mutation )( point mutation );涉及多个碱基的还有缺失，重复和插入缺失，重复和插入。4一类参考生殖细胞突变生殖细胞突变体细胞突变体细胞突变2. 突变的时期突变的时期5一类参考生殖细胞突变生殖细胞突变( germline mutation )( germline mutation )：突变发生在生殖细胞的DNA中。当突变的细胞形成合子的时候，这种突变就可以来传递给下一代。新生突变（新生突变（de novo mutation）：）：减数分裂时发生减数分裂时发生生殖腺嵌合（生殖腺嵌合（gonadal mosaicism）：）：有丝分裂时发生有丝分裂时
3、发生6一类参考体细胞突变体细胞突变( ( somatic mutationsomatic mutation ) )：突变发生在体细胞中。突变的细胞只能在体细胞中传递，不能传给下一代，如癌症。7一类参考突变发生在减数分裂的不同时期，例如精原（卵原）母细胞、初级性母细胞、或者次级性母细胞，其产生突变的生殖细胞的数目是不同的。生殖细胞突变的频率比体细胞突变的频率高，主要是因为生殖细胞在减数分裂时对外界具有较高的敏感性。8一类参考（1 1 1 1）自自自自发发发发突突突突变变变变: : : :由于自然界中诱变剂的作用，或者由于偶然的复制、转录、修复时的碱基错配所产生的突变3、基因突变的诱因、基因突变的
4、诱因OO物理因素物理因素物理因素物理因素OO化学因素化学因素化学因素化学因素OO生物因素生物因素生物因素生物因素（2 2 2 2）诱发突变）诱发突变）诱发突变）诱发突变 9一类参考突变热点突变热点 ( hot spots of mutation ) 是指 DNA 分子的某些部位的突变频率大大高于平均数，这些部位称为突变热点。虽然理论上来说，DNA 分子的每一个碱基都可以发生突变，但是实际上并非如此，因为有突变热点的存在，说明突变的部位并不是完全随机分布的。 突突 变变 热热 点点10一类参考第二节、基因突变的类型和遗传第二节、基因突变的类型和遗传效应效应11一类参考生生物物各各世世代代以以相相
5、对对稳稳定定的的频频率率发发生生的的基基因因突突变变称称为为静静态态突突变变（static static mutationmutation）。突突变变频频率率一一般般在在1010-6-6左右。左右。根根据据突突变变涉涉及及DNADNA序序列列中中核核苷苷酸酸的的多多少少，可可分分为为点点突突变变（point point mutationmutation）和和片片段段突突变变（fragment fragment mutationmutation）一一 静态突变静态突变12一类参考同义突变错义突变无义突变终止密码突变剪切位点突变调控序列突变碱基替换小的插入/缺失缺失重复重排（-）点突变（二）片段突
6、变13一类参考碱基替换碱基替换 : : 指指一一个个碱碱基基对对被被另另一一个个不不同同的的碱碱基基对对所所替替换换，为为DNADNA分分子子中中单单个碱基的改变。个碱基的改变。转转换换(transition)(transition)：同同类类碱碱基基之之间间的的替替换换，即即嘌呤取代嘌呤、嘧啶取代嘧啶。嘌呤取代嘌呤、嘧啶取代嘧啶。颠颠换换(tranversion)(tranversion)：不不同同类类碱碱基基之之间间的的替替换换，即嘌呤取代嘧啶、嘧啶取代嘌呤。即嘌呤取代嘧啶、嘧啶取代嘌呤。（一）碱基替换（一）碱基替换14一类参考15一类参考由此可以产生 4 种不同的转换和 8 种不同的颠换
7、。但是自然界中的突变，转换多于颠换。碱基突变会导致蛋白质一级结构中氨基酸组成的改变而影响蛋白质和酶的生物活性及其功能。16一类参考碱基替换发生在碱基替换发生在碱基替换发生在碱基替换发生在编码区编码区编码区编码区可出现的效应：可出现的效应：可出现的效应：可出现的效应： 由于密码子具有兼并性，因此，单个碱基置换后，使 mRNA上改变后的密码子与改变前的密码子所编码的氨基酸保持不变，肽链中出现同一氨基酸。故同义突变并不产生突变效应。（ 1 ）同义突变）同义突变（same-sense or synonymous mutation ）17一类参考DNA 中： GCG CCAmRNA中： CGC CGU
8、转录精氨酸精氨酸翻译18一类参考19一类参考碱基替换发生在碱基替换发生在碱基替换发生在碱基替换发生在编码区编码区编码区编码区可出现的效应：可出现的效应：可出现的效应：可出现的效应： 指DNA分子中核苷酸置换后改变了mRNA上的遗传密码，从而导致合成的多肽链中的一个氨基酸被另一个氨基酸所取代，这种突变称为错义突变。此时在该氨基酸前后的氨基酸不改变，错义突变的结果可以使多肽链丧失原有功能。（ 2 ）错义突变错义突变(missense mutation)20一类参考UAU GCC AAA UUG AAA CCA酪酪 丙丙 赖赖 亮亮 赖赖 脯脯UAU GCC ACA UUG AAA CCA 酪酪 丙
9、丙 苏苏 亮亮 赖赖 脯脯正常正常顺序顺序突变后突变后的顺序的顺序21一类参考某些类型的人血红蛋白分子异常都是由错义突变引起。例：正常血红蛋白链的第6位氨基酸 GAA或GAGGUA或GUG 谷氨酸 缬氨酸 HbA HbS （导致镰形细胞性贫血） 22一类参考单个碱基置换导致编码正常氨基酸的密码子被替换为终止密码子（UAG、UAA、UGA），这种突变称为无义突变。多肽链将提前终止合成，形成一条不完整的多肽链，所产生的蛋白质（或者酶）大都失去活性，或者丧失正常功能。（ 3 ） 无义突变无义突变 (non-sense mutation)碱基替换发生在碱基替换发生在碱基替换发生在碱基替换发生在编码区编
10、码区编码区编码区可出现的效应：可出现的效应：可出现的效应：可出现的效应： 23一类参考DNA 链： TTC ATA GTG AUUmRNA 链： AAG UAU CAC UAA 赖 酪 组 终止 DNA 链： TTC ATT GTG AUUmRNA 链： AAG UAA 赖 终止24一类参考当DNA分子中的一个终止密码发生突变，成为编码氨基酸的密码子的时候，多肽链的合成将继续进行下去，肽链的延长直至遇到下一个终止密码子方才停止，因而形成了延长的异常肽链，这种突变称为终止密码突变。（ 4 ）终止密码突变）终止密码突变 ( termination codon mutation )25一类参考剪切位
11、点GT-AG中的任一碱基发生置换而导致剪辑和加工异常，不能形成正确的mRNA分子。（ 5 ）剪切位点突变）剪切位点突变 ( Splice-site mutation )26一类参考GT - - - - - AGPromoter Exon 1 Intron 1 Exon 2 Intron 2 Exon 3E1 E2 E3基因基因前前 RNA 转录本本成熟成熟 RNA 转录单位位 E1 E2 E3 E1 E2 E3切除切除切除切除 接合接合 剪切剪切 Transcription剪切点剪切点GT - - - - - - - - - AGGU - - - - - - - - - - - AGGU -
12、- - - - AGGU - - - - - - - - - - AGGU - - - - - AG27一类参考（ 6 ）调控序列突变）调控序列突变 ( RNA processing mutation )指影响转录因子结合、转录调控和其他基因表达问题的基因突变，主要发生于启动子、增强子、沉默子内等。珠蛋白基因5启动子或3非翻译区的突变，会导致珠蛋白mRNA的成熟及加工后产物数量急剧下降。28一类参考 Crigler-Najjar Syndrome III 该疾病主要表现为先天性黄疸，原因是肝葡萄糖醛酰转移酶缺乏，血中胆红素增高。如果用苯巴比妥可以诱导此酶活性升高，黄疸消失。这说明酶的结构基因没
13、有发生改变。所以认为是基因的调节失控所致。29一类参考（二）（二） 小的插入小的插入/缺失缺失（indels） 也也称称移移码码突突变变 (frame-shift (frame-shift mutation mutation ) ) 是指DNA分子中插入或缺失一个或几个碱基对，从而使该碱基下游的三联体密码的组合发生改变，进而使其编码的氨基酸种类和序列发生变化。移码突变造成的肽链延长或者缩短，取决于移码后终止密码子推后或者提前出现。 30一类参考 C A T T G G G A C A C C T G T A C C A G T A A C C C T G T G G A C A T G G T
14、 C A T A T T C A C C T G T A C C A G T A T A A G T G G A C A T G G T C A T T C A C C T G T A C C A G T A A G T G G A C A T G G T (1) (2) 正常(1)插入2 对 (2)插入4 对插入/缺失非3的倍数：后面整个密码组合改变31一类参考32一类参考插入/缺失3的倍数：多/少几个密码，后面不改变33一类参考一类介于一个或几个碱基变异与细胞遗传学变异之间的一大一类介于一个或几个碱基变异与细胞遗传学变异之间的一大类变异，又称结构变异，常以类变异，又称结构变异，常以1Kb1
15、Kb为界为界. . 可为缺失、重复或可为缺失、重复或复杂性改变。复杂性改变。可累及一个，多个或部分基因，也可完全位于基因外的部位可累及一个，多个或部分基因，也可完全位于基因外的部位. . 缺失重复重排（二）、（二）、 片段突变片段突变34一类参考35一类参考动态突变又称为不稳定三核苷酸重复序列突变，是基因组中串联重复的三核苷酸序列随着世代的传递而拷贝数逐代累加的突变方式。二二 动态突变动态突变36一类参考脆性X综合征（fragile X syndrome）是一个发现由于动态突变导致的遗传病Fra X 在5端非编码区有一段不稳定的DNA序列，由（CGG）n 三核苷酸重复序列构成。正常人： n=6
16、-60前突变： n=60-200 无临床表现，携带者全 突变： n=230以上 表现出症状，重复越长症状越重。37一类参考脆性脆性 x综合征综合征中重度智力低中重度智力低下、头大、方下、头大、方额、长脸、大额、长脸、大耳朵、大睾丸。耳朵、大睾丸。38一类参考此外还有：（CTG）n三核苷酸突变：强直性肌萎缩（CAG）n 三核苷酸突变：Huntington舞蹈症39一类参考第三节、基因突变的后果第三节、基因突变的后果40一类参考1 . 变异后果轻微，对机体不产生可察觉的效应。从进化的角度来看，这种突变称为中性突变。例如酶的各种的多态性。2 . 产生遗传易感性产生遗传易感性 ( genetic su
17、sceptibility )。41一类参考3 . 造成正常人体生物化学组成的遗传学差异造成正常人体生物化学组成的遗传学差异。这种差异一般对人体没有影响。例如血清蛋白的类型、ABO 血型，HLA 的不同类型和各种同工酶型。但是在某种情况下也会发生严重的后果，例如不同血型间输血、不同 HLA 型将的同种移植产生排斥反应等等。42一类参考 4 . 可能给个体的生育能力和生存带来一定的可能给个体的生育能力和生存带来一定的好处好处。例如，HbS 这个突变基因就是如此。 HbA HbA 正常个体 ； HbS HbS 致死； HbA HbS 比正常个体更能抗疟疾 。43一类参考5 . 引起遗传性疾病，导致个体生育能力降低和引起遗传性疾病，导致个体生育能力降低和寿命缩短。寿命缩短。这包括基因突变导致的蛋白质异常的分子病。据估计人类有 50000 个基因，正常人的基因座位处于杂合子状态的可占 18 %，一个健康人至少带有 5 6 个处于杂合状态的有害突变基因，这些突变基因在纯合状态是可以产生有害的后果。 6 . 致死突变。致死突变。导致死胎、自然流产或者出生后夭折等。44一类参考谢 谢45一类参考
