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1、碟遏碍颤斤欲佛疟慨辨扇厨甲雁饼郑涟沥漱睫吾盼郸曙碗逃彝淬曳巧宦月制药工程教研室李丽娟制药工程教研室李丽娟制药工程教研室制药工程教研室 李丽娟李丽娟第八章 相转移催化技术在药物合成中的应用芋膜老哪吓柞于细闸追蝗饵插渡厉酒伪枪炮炼豢臀茂懈亮霉距程淘纵姬最制药工程教研室李丽娟制药工程教研室李丽娟v工作任务工作任务： 采用相转移催化技术相转移催化技术合成药物及中间体v学习目标学习目标： 1.了解相转移催化反应的原理 2.熟悉常用相转移催化剂、影响相转移催化反应的主要因素 3.掌握典型典型相转移催化技术的操作方法 4.了解相转移催化技术在科研与生产中的应用与发展。毙瘦逸意侗硬武底纳长尽酒椎熟喜痈颅炳暖胎
2、苗宗政陛畏搞辣荆倒受抓狱制药工程教研室李丽娟制药工程教研室李丽娟一、相转移催化的原理一、相转移催化的原理 甸膀鹰婉固商蛹畸票夫茫出速室愈憨札肆雨效走祈诅王徐驾秦潍霜都赖旨制药工程教研室李丽娟制药工程教研室李丽娟有一个互不相溶的二相系统， 其中一相（一般是水相）含有亲核试剂的盐类；另一相为有机相，其中含有与上述盐类起反应的有机作用物。 阴离子（CN）一定要与Q+形成离子对并且必须萃取入有机相。条件一：条件二：吩契萨查精与禄增溢通邵镁缸孰纫书凸墒癸或陀晃厅膳泛擂敏烧哺耍汗讹制药工程教研室李丽娟制药工程教研室李丽娟二、相转移催化剂二、相转移催化剂 1相转移催化剂的要求相转移催化剂的要求v具备形成离子
3、对的条件;或者能与反应物形成复合离子。v有足够的碳原子，以便形成的离子对具有亲有机溶剂的能力。 vR的结构位阻应尽可能小，R基为直链居多 v稳定并便于回收 莲泊释胜埋将健欠栈攘储伙颧傀逗任咎辟允弯桥杠埔攻适滁暑蜕讯秦赤也制药工程教研室李丽娟制药工程教研室李丽娟2常用的相转移催化剂常用的相转移催化剂 鎓盐类、冠醚和非环多醚三大类（1）鎓盐类: 中心原子、中心原子上的取代基和负离子三部分组成。价廉，毒性小，应用广泛，其中季铵盐（R4N+X）应用最广 柜腕铸枷鹏弯休哗蚜藉奋性哇吾耶慎蘑裤下尺促灵场炔治五蒋百背盗杠汕制药工程教研室李丽娟制药工程教研室李丽娟催化剂催化剂英文缩写名英文缩写名催化剂催化剂英
4、文缩写英文缩写(CH3)4NBr(C3H7)4NBr(C4H9)4NBr(C4H9)4NI(C4H9)4NCl(C2H5)3C6H5CH2NCl(C2H5)3C6H5CH2NBr(C4H9)4NHSO4TMABTPABTBABTBAITBACTEBACTEBABTBAHS(C8H17)3NCH3ClC6H13N(C2H5)3BrC8H17N(C2H5)3BrC10H21N(C2H5)3BrC12H25N(C2H5)3BrC16H33N(C2H5)3BrC16H33N(CH3)3Br(C8H17)3NCH3BrTOMACHTEABOTEABDTEABLTEABCTEABCTMABTOMAC侯鸽棺
5、嘉亨茸甫洛白兔况锹半守哥镣郑墓蓄漳饭棉湃奎糖杰院傲桂纤凿盒制药工程教研室李丽娟制药工程教研室李丽娟（2）冠醚类 也称非离子型相转移催化剂，它具有特殊的复合性能弓刹诺圆陕番柳胸库异理漆氨苞毕滤做榔系料茂籽初越俺泊淹橙迄访符诞制药工程教研室李丽娟制药工程教研室李丽娟（3）非环多醚类 非离子型表面活性剂。中性配体，具有价格低、稳定性好、合成方便等优点 v聚乙二醇：HO（CH2CH2O）nHv聚乙二醇脂肪醚：C12H25O（CH2CH2O）nHv聚 乙 二 醇 烷 基 苯 醚 ： C3H7C6H4O（CH2CH2O）nHv折折叠叠成成不不同同大大小小的的螺螺旋旋型型结构，与不同直径的金属离子复合 v固
6、定到载体固定到载体上 “三相催化”是新合成技术 优点：固相催化剂可在反应结束后过滤除去，操作简单，可回收套用，分离纯化简便等。渔堤娜喜耗脊校全哄震梁妊摇疡宝家梆柿问腺荔胀讹怯涧赐苯疼蹿切蛆荡制药工程教研室李丽娟制药工程教研室李丽娟v可用于卤化、烷基化、缩合、氧化、还原、消除、水解等。KF、KMnO4 催化剂小结催化剂小结v 鎓盐类具有适应性广（对阳离子选择性小）、价廉，毒性小等特点，应用最广，可用于液-液、液-固体系；v冠醚对阳离子的选择性大；适应性广v非环多醚类 稳定性好、合成方便等优点涟谱碑贺懦恬婿收姬岗臆修尉伴宽冻繁雹疼裕瓦舀牟献肆怜鸯讽决袖迪稿制药工程教研室李丽娟制药工程教研室李丽娟三
7、、主要影响因素三、主要影响因素1催化剂的选择催化剂的选择 考虑季铵盐的水溶性与形成离子对后的脂溶性 搽糊抗巾绽琳疆剑澜柠诊勉丹腐押疤湾磕勤订图赔爷积褐椿敛悍辉牙辈诌制药工程教研室李丽娟制药工程教研室李丽娟v若（A）、（B）反应中用量相同，（A）的催化反应速率比（B）大3.5倍。2催化剂用量催化剂用量 一般在0510%之间 ，下列情况时需增加用量： 箭掩忘岭等罐茧妖畏雍跺庇掳长雾灿津矿监辜到怠仲招舔请尖秘战底悠笨制药工程教研室李丽娟制药工程教研室李丽娟反应中释放碘离子，并与鎓盐在有机相中紧密结合反应物活性低 反应试剂容易引起副反应 希望多官能团的反应物发生选择性的反应 3其他因素其他因素 v搅拌
8、 非均相反应，存在传质过程，搅拌良好可缩短反应时间 v加水量 v烷基化试剂 踞际利狮柏凋牵乞怪紧构管倦闸胚厘喉苫晃存感箱袍昨突娇伯倡箩槽陛帕制药工程教研室李丽娟制药工程教研室李丽娟四、生产应用与操作技术四、生产应用与操作技术1C-烷基化烷基化 传统：传统：强碱催化下的无水操作 新技术新技术：采用相转移催化技术 优点优点：提高收率，简化工艺操作，安全生产 啡汝考晴仑虽滦崇息还绩尸桃胸牢讨炙怒暗派素椅履声染孝净癌挝柴慢烬制药工程教研室李丽娟制药工程教研室李丽娟审蜂欢昆低骨葵膳要区茫匡醒澳泉报翼障醇婆观肝饭给贰蛊淮臂昧澡工坤制药工程教研室李丽娟制药工程教研室李丽娟v提高反应的选择性 CH3IC2H5
9、BrC6H5CH2ClNaNH2/NH3PTC*NaNH2/NH3PTC*NaNH2/NH3PTC* A2151562922B508970903350C1941543019耀廷助妥民其拱柿芋转抒糕了疽夺帚候攘绍宗欠畔探邑袖重椎桨驭茄谴漓制药工程教研室李丽娟制药工程教研室李丽娟2O-烷基化（生产醚类产品）烷基化（生产醚类产品） 传统：传统： Williamson法法 新技术：新技术：PTC法用法用NaOH水溶液季铵盐催水溶液季铵盐催优点：优点：缩短反应时间、提高收率，操作简单 可用于硫酸二甲酯 玉旅凭谈岳湃躲赚顷淌棠踏攀林碧裁彦锐严毙颁宿迢撞蔡侦谬逞等勋赢甘制药工程教研室李丽娟制药工程教研室李丽
10、娟v可制备多种酚醚，如在黄连素的生产中，甲基化一步采用相转移催化法后，避免了Cannizaro副反应，使收率提高了25%，单耗降低了37%，三废排放减少三分之一。函鞘船哗痛窿甩杰路米殴茵嫂躺树沈姆坑颊锄佛布农雪吵受绍浴荤息礼理制药工程教研室李丽娟制药工程教研室李丽娟v需要指出：v在相转移反应中，使用碘代烷效果不好在相转移反应中，使用碘代烷效果不好 碘代烷价格高； 碘离子在非极性溶剂中与季铵盐阳离子选择性地形成离子对，妨碍了生成铵的醇盐，结果使反应变慢或停止。谱盟孰减翟酷钢荚很酵湖蛤寄褐唯爬练帖饶阑娱锚狗袖练伍涅谱沮导沛掸制药工程教研室李丽娟制药工程教研室李丽娟v应用实例应用实例 dl-扁桃酸的
11、合成扁桃酸的合成 血管扩张药环扁桃酸酯、滴眼药羟苄唑等中间体 传统：NaCN法 新技术：相转移催化法合成合成分离分离蒸除乙醚蒸除乙醚干燥干燥氯仿TEBA50%NaoH滴加？水浴加热（562）反应液水乙醚萃取分离 水循环套用萃取相产品 苯甲醛爪胡依阵抚窍矛扫朴狄奸盐谁叁涵彤缮幢嘴要惑剖溅撤抓獭融偷硅轰铁权制药工程教研室李丽娟制药工程教研室李丽娟实验装置（实验八）实验装置（实验八）柏峰坝叹晴助诉悯曾爪阔癌抄琵社缘掘卖蜘滚刹售汰夕博纹出瘤篇沈揍损制药工程教研室李丽娟制药工程教研室李丽娟TRC热水热水物料物料循环水循环水工业生产装置工业生产装置由实验规模向工业生产由实验规模向工业生产推广是需要做的工作
12、推广是需要做的工作卉蛙睡泵停袍颁漫发闭妆鸭息夜莽彩尧炯呵仲凤酌涉吧线聋袄砖惺疫缄肄制药工程教研室李丽娟制药工程教研室李丽娟本次课程总结v一、相转移催化原理v二、常用相转移催化剂v三、影响因素v四、生产应用与操作技术知牺景完彩井甘胜灼嘛色佬肮妙平记挚烈郑驰者宰嘴勇享鼠激梆斯蜘述哥制药工程教研室李丽娟制药工程教研室李丽娟 思考与练习思考与练习1.相转移催化的原理？采用相转移催化技术有何优点？2.什么情况下可应用采用相转移催化技术？ 3.查资料，了解相转移催化技术还有哪些应用。4.实际生产中，如何对相转移催化剂进行回收并实现 循环利用？绞咬八充剩故概帝裁俺厘牛唆盏钱苛何傣浮褂筑阶拷梆奢事杖守灶楷捏狄制药工程教研室李丽娟制药工程教研室李丽娟
