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1、上页退出下页返回退出抗原提呈细胞与抗原的处理及提呈抗原提呈细胞与抗原的处理及提呈CHAPTER 11Dept. of Micro & Imm, Univ. of South China School of MedicineChaoqun Chen上页退出下页返回退出Q：为什么需要：为什么需要APC存在？存在？上页退出下页返回退出上页退出下页返回退出1 抗原提呈细胞的种类与特点抗原提呈细胞的种类与特点上页退出下页返回退出APCMHC分子分子T cellTCR Ag肽肽能够加工、处理抗原并将抗原信息提呈能够加工、处理抗原并将抗原信息提呈给给T细胞的一类细胞，在机体的免疫识别、细胞的一类细胞，在机体
2、的免疫识别、免疫应答与免疫调节中起重要作用。免疫应答与免疫调节中起重要作用。抗原提呈细胞抗原提呈细胞 (Antigen-presenting cell, APC)上页退出下页返回退出上页退出下页返回退出专职性专职性APC特点特点：表达：表达MHC-类分子类分子非专职性非专职性APC (non-professional APC)内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞等；内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞等；单核单核/巨噬细胞巨噬细胞 (Mo/M)树突状细胞树突状细胞 (DC)B 细胞细胞APC(professional APC)以及表达以及表达MHC类分子的靶细胞（肿瘤细类分子的靶细胞（肿瘤细胞、病毒感染细
3、胞等）。胞、病毒感染细胞等）。APC 分类分类上页退出下页返回退出Figure 6-10Types of Professional antigen presenting cells They are dendritic cells, B cells and macrophagesThey express high levels of MHC I and II moleculesThey express co-stimulatory molecules (e.g. B7)They are differently distributed in lymphoid tissues (LT).Dendr
4、itic cells are particularly important for initiation of T cell activation in lymphoid tissues.Only these cells express B7上页退出下页返回退出l 功能功能最强、最重要最强、最重要 的的APC；l 激活激活初始初始T细胞，特异性细胞，特异性IR始动者始动者。一、树突状细胞一、树突状细胞( (dendritic cell, DC) )上页退出下页返回退出1. 根据来源的分类根据来源的分类髓系髓系DC(myeloid DC, mDC)：来自髓样干细胞来自髓样干细胞淋巴系淋巴系DC
5、(lymphoid DC)：来自淋巴样干细胞来自淋巴样干细胞(一一) 类型与特点类型与特点“经典的经典的”DC，主要参与免疫应答的诱，主要参与免疫应答的诱导与启动。导与启动。浆细胞样浆细胞样DC(pDC)，通过分泌，通过分泌I型型IFN而而参与抗病毒免疫。参与抗病毒免疫。上页退出下页返回退出上页退出下页返回退出2. 按分化成熟状态分类按分化成熟状态分类非成熟非成熟DC成熟成熟DCFcR及甘露糖及甘露糖RMHCII分子分子共刺激分子共刺激分子Ag摄取摄取加工能力加工能力Ag提呈提呈能力能力+迁移倾向性迁移倾向性主要功能主要功能 + +- -/+/+- -/+/+- -/+/+- -/+/+炎症组
6、织炎症组织外周淋巴组织外周淋巴组织摄取摄取/加工加工/处理处理Ag提呈提呈Ag上页退出下页返回退出周围组织中的周围组织中的DC是不成熟的，表达的表面分是不成熟的，表达的表面分子不同于淋巴组织中的子不同于淋巴组织中的DC上页退出下页返回退出DC摄取抗原的三种途径：摄取抗原的三种途径： （1） 巨吞饮作用巨吞饮作用 （2） 受体介导的内吞作用受体介导的内吞作用 （3） 吞噬大的颗粒吞噬大的颗粒上页退出下页返回退出树突状细胞提呈抗原的过程树突状细胞提呈抗原的过程上页退出下页返回退出3. 根据根据组织分布的分类组织分布的分类 淋巴样组织中的淋巴样组织中的DC 非淋巴样组织中的非淋巴样组织中的DC 体液
7、中的体液中的DC并指状并指状DC（IDC）滤泡样滤泡样DC（FDC） 间质性间质性DC 朗格汉斯细胞朗格汉斯细胞(LC) 隐蔽细胞隐蔽细胞(veiled cell) 血液血液DC上页退出下页返回退出(1) 并指状并指状DC (IDC) 成熟成熟DC； 高高表达表达 MHC I /类分子类分子抗原抗原提呈提呈功能强功能强上页退出下页返回退出(2) 滤泡样滤泡样DC (FDC)：特殊特殊DC不表达不表达MHC类分子类分子 高表达高表达FcR和和C3bR 吸附吸附IC，供供B细胞识别，细胞识别，参与体液免疫参与体液免疫应答的激活过程和诱导、维持免疫记忆。应答的激活过程和诱导、维持免疫记忆。上页退出下
8、页返回退出Langerhanscell is a skindendritic cellThey migrate to the draining lymph node and present antigen to T cells .上页退出下页返回退出 提供双信号，活化提供双信号，活化T细胞细胞：DC-Ag肽：肽：MHC分子复合物分子复合物TCR-CD3信号信号-协同刺激分子协同刺激分子(CM)信号信号CMR-T(B7-1,B7-2 )(CD28 )（二）功能（二）功能1. 抗原提呈与免疫激活作用抗原提呈与免疫激活作用树突状细胞树突状细胞上页退出下页返回退出 DC分泌分泌IL-12诱导初始诱导初
9、始T细胞产生细胞产生Th1型型应答应答（二）功能（二）功能1. 抗原提呈与免疫激活作用抗原提呈与免疫激活作用树突状细胞树突状细胞Th0Th1细胞免疫细胞免疫IL-12IL-12 调节调节B细胞的增殖与分化细胞的增殖与分化上页退出下页返回退出IL-1b bIL-6IL-23IL-12IL-4上页退出下页返回退出2. 免疫调节作用免疫调节作用(1) 胸腺胸腺DC：诱导中枢免疫耐受：诱导中枢免疫耐受 在胸腺，在胸腺，T细胞通过识别细胞通过识别DC表面的表面的自身自身pMHC而发生凋亡而发生凋亡 (阴性选择阴性选择)。(2) 非成熟非成熟DC：诱导外周免疫耐受：诱导外周免疫耐受3. 免疫耐受的维持与诱
10、导免疫耐受的维持与诱导（二）功能（二）功能树突状细胞树突状细胞上页退出下页返回退出二、单核二、单核/巨噬细胞巨噬细胞 (Mo/M)单核细胞单核细胞(Mo)外周血外周血 M 组织组织 (一一) 组成及分布组成及分布上页退出下页返回退出* M在不同的组织有不同的名称在不同的组织有不同的名称：巨噬细胞巨噬细胞( (淋巴结淋巴结/ /脾脾/ /肺泡肺泡/ /胸胸/ /腹腔腹腔) )库普弗细胞库普弗细胞( (肝肝) )小胶质细胞小胶质细胞( (神经组织神经组织) )破骨细胞破骨细胞(骨骨)组织细胞组织细胞( (结缔组织结缔组织) )上页退出下页返回退出(二二) M的表面标志的表面标志2. 膜抗原：提呈膜
11、抗原：提呈AgMHC/类分子（静止时低水平）类分子（静止时低水平） 1. 膜受体：识别膜受体：识别AgFcR/CR(C3bR/C4bR) / PRR / CKR 3. 协同刺激分子：第二信号协同刺激分子：第二信号CD80(B7-1)、CD86(B7-2)、ICAM-1上页退出下页返回退出巨噬细胞通过膜表面受体结合细菌并吞噬它们巨噬细胞通过膜表面受体结合细菌并吞噬它们上页退出下页返回退出(三三) M的的Ag提呈作用提呈作用特点特点 1. 摄取和加工力摄取和加工力强强2. 正常情况抗原正常情况抗原提呈力较弱提呈力较弱(MHCI/II类类分子及共刺激分子较低分子及共刺激分子较低)，活化后明显活化后明
12、显增强；增强；3. 仅激活已活化或记忆性仅激活已活化或记忆性T细胞。细胞。上页退出下页返回退出三、三、B淋巴细胞淋巴细胞无吞噬功能，以无吞噬功能，以BCR特异性特异性摄取摄取Ag为主；为主；可摄取、加工、提呈可摄取、加工、提呈可溶性可溶性Ag；只有活化只有活化B细胞才能提呈可溶性细胞才能提呈可溶性Ag；当当Ag浓度较低时，浓度较低时，B细胞的抗原提呈功能细胞的抗原提呈功能尤为重要。尤为重要。上页退出下页返回退出B细胞通过抗原受体特异地结合可溶性抗原细胞通过抗原受体特异地结合可溶性抗原上页退出下页返回退出mIg介导的介导的内吞内吞CR介导的介导的内吞内吞FcR介导的介导的内吞内吞吞饮吞饮吞噬吞噬
13、吞饮吞饮外源性抗原的摄取方式外源性抗原的摄取方式被动吸附被动吸附上页退出下页返回退出YYPinocytosisPhagocytosisMembrane Igreceptor mediateduptakeYUptake of exogenous antigensComplement receptormediated phagocytosisYFc receptor mediated phagocytosisUptake mechanisms direct antigen into intracellular vesiclesfor exogenous antigen processing上页退出
14、下页返回退出endocytosis胞吞phagocytosis吞噬次级溶酶体吞噬溶酶体吞噬体内体初级溶酶体高尔基体大分子细菌溶酶体酶吞噬细胞对可溶性大分子的胞吞和对颗粒性抗原的吞噬作用吞噬细胞对可溶性大分子的胞吞和对颗粒性抗原的吞噬作用上页退出下页返回退出vAPC对外源性抗原的对外源性抗原的摄取摄取 M DC B cell吞噬吞噬 + + 胞饮胞饮 + + + 受体介导受体介导 + + + + (FcR/CR) (BCR)vSummary上页退出下页返回退出2 抗原的处理和提呈抗原的处理和提呈上页退出下页返回退出APC降解降解Ag、与与MHC分子分子结合结合结合结合，形，形成成pMHC，表达于
15、表达于APC表面的过程。表面的过程。APC与与T细胞细胞接触接触过程中，表达于细胞表面过程中，表达于细胞表面的的pMHC被被T细胞细胞识别识别，形成，形成TCR-抗原肽抗原肽-MHC三元体，从而三元体，从而活化活化T细胞的全过程。细胞的全过程。uAg加工加工/处理处理(antigen processing)uAg提呈提呈(antigen presentation)上页退出下页返回退出抗原提呈的基本过程抗原提呈的基本过程v细胞间的黏附细胞间的黏附：若缺乏黏附分子及其配体：若缺乏黏附分子及其配体 的作用，表达的作用，表达pMHC的细胞与的细胞与T细胞就会很细胞就会很快解离；快解离；v协同刺激作用协
16、同刺激作用：B7CD28vCD4和和CD8分子分子的作用的作用v细胞因子细胞因子的作用：的作用：IL-2，IL-2R上页退出下页返回退出TCR的识别的识别上页退出下页返回退出1. 内源性抗原内源性抗原(endogenous antigen)根据抗原是否在根据抗原是否在APC内合成分类内合成分类2. 外源性抗原外源性抗原(exogenous antigen)并非由并非由APC合成、来源于合成、来源于APC外的抗原。外的抗原。l在在APC内新合成的抗原。内新合成的抗原。uAg的种类的种类vReview上页退出下页返回退出上页退出下页返回退出抗原的处理和提呈途径抗原的处理和提呈途径MHC类分子途径类
17、分子途径脂类抗原的脂类抗原的CD1分子提呈途径分子提呈途径MHC类分子途径类分子途径非经典的抗原提呈途径非经典的抗原提呈途径上页退出下页返回退出 MHCI类分子结合的肽为类分子结合的肽为8-10个氨基酸长，比个氨基酸长，比MHCII类分子结合的肽片段短类分子结合的肽片段短Review上页退出下页返回退出(一一) MHC类分子途径类分子途径抗原的处理和提呈途径抗原的处理和提呈途径u内源性内源性Ag主要通过主要通过MHC类分子途径加工类分子途径加工处理与提呈。处理与提呈。上页退出下页返回退出1. 内源性抗原的加工、处理与转运内源性抗原的加工、处理与转运n蛋白酶体蛋白酶体(proteasome)：主
18、要主要负责将溶酶体外的蛋白抗原降解负责将溶酶体外的蛋白抗原降解为多肽。为多肽。nTAP (transporters associated with antigen processing) : 抗原加工相关转运抗原加工相关转运物物上页退出下页返回退出u TAP将胞浆内的抗原肽转运到内质网中将胞浆内的抗原肽转运到内质网中上页退出下页返回退出肽装载复合物(peptide-loading complex)ER membraneLumen of ERCytosolTransporters associated withantigen processing (TAP1 & 2)Transporter ha
19、s preference for 8 amino acid peptideswith hydrophobic C termini.TAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideER membraneLumen of ERCytosolTAP-1TAP-2PeptideATP-binding cassett
20、e(ABC) domainHydrophobictransmembranedomainPeptide antigensfrom proteasome上页退出下页返回退出2. MHC类分子的生成与组装类分子的生成与组装链、链、2m合成部位：合成部位：ER伴侣分子：钙联素，等伴侣分子：钙联素，等上页退出下页返回退出3. 抗原肽抗原肽- MHC类分子复合物的形成与多肽的提呈类分子复合物的形成与多肽的提呈上页退出下页返回退出内源性内源性Ag蛋白酶体蛋白酶体降解降解Ag肽肽 (812个个aa)TAP转运转运内质网腔内质网腔(类分子在此合成类分子在此合成)形成形成Ag肽肽-MHC类分子复合物类分子复合物G
21、olgi 转运转运细胞膜表面细胞膜表面提呈提呈 CD8+ T细胞细胞uSummaryMHC类分子途径类分子途径上页退出下页返回退出上页退出下页返回退出(二二) MHC类分子途径类分子途径抗原的处理和提呈途径抗原的处理和提呈途径u外源性外源性Ag主要通过主要通过APC的的MHC类分子途类分子途径加工处理与提呈。径加工处理与提呈。上页退出下页返回退出Ag降解场所：内体降解场所：内体 / 溶酶体溶酶体外源性外源性AgAPC摄取摄取初步降解初步降解多肽多肽 溶酶体溶酶体Ag肽肽(1030个个aa) 转运转运酶降解酶降解1. 外源性蛋白抗原的加工处理外源性蛋白抗原的加工处理内体内体MHC类分子途径类分子
22、途径上页退出下页返回退出2. MHC 类分子合成与转运类分子合成与转运Ii的主要功能的主要功能 促进促进MHC类分子类分子链与链与链组装和折叠及二链组装和折叠及二聚体的形成；聚体的形成； 促进促进MHC类分子通过类分子通过Golgi从从ER向内体的转运。向内体的转运。 阻止阻止MHC类分子与内源性多肽结合；类分子与内源性多肽结合；上页退出下页返回退出uCLIP (MHC类分子相关的恒定链多肽类分子相关的恒定链多肽)(class associated invariant chain peptide)作用作用：封闭：封闭MHC类分子的抗原结合槽。类分子的抗原结合槽。uMHC 类分子腔室类分子腔室
23、(MC)上页退出下页返回退出3. MHC类分子的组装和抗原多肽的提呈类分子的组装和抗原多肽的提呈HLA-DM分子：分子：使使CLIP与抗原结合槽解离与抗原结合槽解离上页退出下页返回退出上页退出下页返回退出外源性外源性AgAPC摄取摄取蛋白酶降解蛋白酶降解Ag 肽肽(13-18aa)(Ii)3酸性环境、蛋白酶降解酸性环境、蛋白酶降解IiHLA-DM辅助辅助CLIP解离解离MCMHC类分子类分子结合结合提呈提呈CD4+ T细胞细胞( (内体、溶酶体内体、溶酶体) )uSummaryMHC类分子途径类分子途径Golgi 转运转运上页退出下页返回退出上页退出下页返回退出 MHC类分子途径类分子途径 M
24、HC类分子途径类分子途径Ag来源来源 内源性内源性Ag 外源外源性性AgAg降解的胞内位置降解的胞内位置 蛋白酶体蛋白酶体 内体、溶酶体内体、溶酶体处理和提呈处理和提呈Ag的细胞的细胞 所有有核细胞所有有核细胞 专职性专职性APCAg与与MHC分子结合部位分子结合部位 内质网内质网 溶酶体及内体中溶酶体及内体中MC提呈抗原的提呈抗原的MHC分子分子 MHC类分子类分子 MHC类分子类分子识别和应答细胞识别和应答细胞 CD8+T(主要为主要为Tc) CD4+T(主要为主要为Th)伴侣分子伴侣分子 TAP、钙联素、钙联素 Ii链、钙联素链、钙联素 上页退出下页返回退出v MHC类分子能提呈外源性类
25、分子能提呈外源性Ag（三）非经典的抗原提呈途径（三）非经典的抗原提呈途径 （MHC分子对抗原的交叉提呈）分子对抗原的交叉提呈）上页退出下页返回退出MHC类分子类分子 内源性抗原内源性抗原 MHC类分子类分子 外源性抗原外源性抗原 v MHC类分子能提呈外源性类分子能提呈外源性Ag（三）非经典的抗原提呈途径（三）非经典的抗原提呈途径 （MHC分子对抗原的交叉提呈）分子对抗原的交叉提呈）vMHC类分子也能提呈内源性类分子也能提呈内源性Ag上页退出下页返回退出 (四四) 脂类抗原的脂类抗原的CD1分子提呈途径分子提呈途径CD1与与2m组成组成MHC类类样样分子而提呈分子而提呈脂类脂类Ag；CD1d对
26、对脂类脂类Ag加工、提呈，活化加工、提呈，活化NKT细胞；细胞；CD1ac对对脂类脂类Ag加工、提呈，活化加工、提呈，活化特特异性异性T细胞。细胞。上页退出下页返回退出CD1 antigen presentationuCD1 is a non-polymorphic MHC class I like molecule.uComes in 5 forms CD1a, b, c, d,e.uSimilar architecture to classical MHC class 1.uCleft is much narrower and deep with hydrophobic residues.
27、 Binds things other than peptides上页退出下页返回退出上页退出下页返回退出三种不同三种不同APCAPC提呈抗原的结果提呈抗原的结果上页退出下页返回退出CD1 antigen presentationuCD1 is a non-polymorphic MHC class I like molecule.uComes in 5 forms CD1a, b, c, d, e.uSimilar architecture to classical MHC class 1.uCleft is much narrower and deep with hydrophobic r
28、esidues. Binds things other than peptides上页退出下页返回退出思考题思考题名词解释名词解释 1. 抗原提呈细胞抗原提呈细胞(APC) 2. 抗原加工抗原加工 3. 抗抗原提呈原提呈问答题问答题 1. MHC类分子途径和类分子途径和MHC类分子途径的比较。类分子途径的比较。 2. 专职性专职性APC的种类和特点。的种类和特点。 3. DC、M及及B细胞细胞摄取摄取抗原的方式有何异同？抗原的方式有何异同？上页退出下页返回退出选择题选择题 (X型题型题)2 DC的功能有的功能有( )A诱导诱导Ig的类别转换的类别转换 B调节调节B细胞增殖分化细胞增殖分化C参与诱导免疫耐受参与诱导免疫耐受 D抗原处理与提呈抗原处理与提呈E在在T细胞阴性选择中起重要作用细胞阴性选择中起重要作用1 巨噬细胞的表面分子包括巨噬细胞的表面分子包括 ( ) AMHC分子分子 BFcR CCD14 DCKR EC3bR上页退出下页返回退出
