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1、2016“” 几种不同的胸腺肽药物“”胸腺激素类免疫调节剂发展-胸腺肽胸腺肽最早是由雪兰诺公司从小牛胸腺提取的一种胸腺因子,1980年在意大利上市,尔后在欧美注册和临床。生产厂家已超过百余家，国家食品药品监督管理局（SFDA）已核准下发了389个注射剂生产批文，有8家企业生产口服制剂。胸腺肽的主要剂型有：冻干粉针剂、注射液、肠溶片、肠溶胶囊和胸腺肽氯化钠注射液5种。“”胸腺激素类免疫调节剂发展-胸腺肽但由于胸腺肽有效成分不明确、含量低、含致敏大分子蛋白，不符合WHO对免疫调节剂的五项标准（1、化学成分明确；2、易于降解；3、刺激适中；4、不致癌，致畸变；5、无累积毒性，无不良反应及后继作用），
2、因而疗效低、安全性差，不良反应尤其是严重过敏反应频繁发生，由此引发了国家药品不良反应监测中心对该类药品进行通报。“”胸腺激素类免疫调节剂发展-胸腺五肽在对胸腺素类药物的研制中，科学家通过化学合成的方法制造出了胸腺生成素，并在此基础上进一步开发了胸腺五肽。1985年，胸腺五肽在意大利以商品名“Timunox”上市。1997年，我国研发合成胸腺五肽，随后四川源基制药、北京双鹭药业、丹东医创药业等企业的产品也获准生产。截至2006年6月，SFDA已核准36家企业生产胸腺五肽原料药及其注射剂。胸腺五肽的主要剂型有：冻干粉针剂、注射液“”胸腺激素类免疫调节剂发展-胸腺肽1(T1)在上世纪末，意大利赛生公
3、司的产品“胸腺肽1”已进入我国市场，而且在国外也已在30多个国家获得批准上市。2002年底，SFDA批准成都地奥九泓、海南双成药业、海南中和药业生产原料药及注射剂。胸腺肽1(T1)的主要剂型有：粉针剂“”胸腺类制剂的发展普通胸腺肽安全性大大提高胸腺五肽 安全性和疗效都实现了质的飞跃胸腺肽11被被2010版药典收载：版药典收载：安全，有效，质量可控安全，有效，质量可控“”胸腺肽胸腺肽11受到高度认可受到高度认可被2010版中国药典收载 胸腺肽、胸腺五肽未被收入进入国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2009年版） 胸腺肽、胸腺五肽、亮菌甲素、香菇多糖、免疫核糖核酸等均未进入 进入中国国
4、家处方集 收录于肿瘤项下“” 神经神经- -内分泌系统主要通过神经纤维、神经递质和激素调节内分泌系统主要通过神经纤维、神经递质和激素调节免疫系统功能；免疫系统则通过分泌多种细胞因子，反馈信息，免疫系统功能；免疫系统则通过分泌多种细胞因子，反馈信息，调节神经调节神经- -内分泌系统。内分泌系统。 “”胸腺肽类激素种类及功能胸腺肽类激素种类及功能“”（一）（一）氨基酸的结构通式氨基酸的结构通式天然氨基酸在结构上的共同特点为：(1). 与羧基相邻的-碳原子上都有一个氨基，因而称为-氨基酸(2). 除甘氨酸外,其它所有氨基酸分子中的-碳原子都为不对称碳原子,所以：A.氨基酸都具有旋光性。B.每一种氨基
5、酸都具有D-型和L-型两种立体异构体。目前已知的天然蛋白质中氨基酸都为L-型。“”氨基酸的氨基酸的构型和存在形式构型和存在形式构型（用构型（用D、L表示）：表示）： -氨基酸通式氨基酸通式除甘氨酸，天然除甘氨酸，天然 - -氨基酸都是有旋光的，而且都是氨基酸都是有旋光的，而且都是L L型的。型的。L型型 -氨基酸氨基酸D型型 -氨基酸氨基酸L-甘油醛甘油醛“”+-HOH甘氨酰甘氨酸甘氨酰甘氨酸肽键（二）肽：（二）肽： 肽键是肽键是由一个氨基酸的由一个氨基酸的 -羧基与另一个氨基羧基与另一个氨基酸的酸的 -氨基脱水缩氨基脱水缩合而形成的化学键合而形成的化学键。“”蛋白质的分子结构包括蛋白质的分子
6、结构包括一级结构一级结构(primarystructure)二级结构二级结构(secondarystructure)三级结构三级结构(tertiarystructure)四级结构四级结构(quaternarystructure)高级高级结构结构“”蛋白质的一级结构指多肽链中氨基酸的排列蛋白质的一级结构指多肽链中氨基酸的排列顺序。顺序。一、蛋白质的一级结构一、蛋白质的一级结构(Primary structure）主要的化学键主要的化学键肽键肽键，有些蛋白质还包括二硫键。，有些蛋白质还包括二硫键。 “”15202528AlaAsp AlaAla Val Asp Thr SerSer GluThrT
7、hrLysAspLeuLysLysGluValValGlu Glu Ala Glu AsnIleLysGlu-OHAc-胸腺肽胸腺肽11化学合成的化学合成的2828个氨基酸组成的多肽个氨基酸组成的多肽, , 纯度纯度 99.8% 99.8% 正常人血清浓度为正常人血清浓度为400-1000pg/ml400-1000pg/ml105“”二、蛋白质的二级结构二、蛋白质的二级结构蛋蛋白白质质分分子子中中某某一一段段肽肽链链的的局局部部空空间间结结构构，即即该该段段肽肽链链主主链链骨骨架架原原子子的的相相对对空空间间位位置置，并并不不涉涉及及氨氨基基酸酸残残基基侧侧链链的的构构象象 。 主要的化学键主
8、要的化学键： 氢键氢键 “” ( (二）主链构象的分子模型二）主链构象的分子模型 - -螺旋螺旋 ( -helix) - -折叠折叠 ( -pleatedsheet) - -转角转角 ( -turn) 无规卷曲无规卷曲 (randomcoil) “”1. 1. - -螺旋螺旋左手和右手螺旋左手和右手螺旋“”2. 2. - -折叠折叠在-折叠中，-碳原子总是处于折叠的角上，氨基酸的R基团处于折叠的棱角上并与棱角垂直，两个氨基酸之间的轴心距为0.35nm. -折叠结构的氢键主要是由两条肽链之间形成的；也可以在同一肽链的不同部分之间形成。几乎所有肽键都参与链内氢键的交联，氢键与链的长轴接近垂直。-折
9、叠有两种类型。一种为平行式，即所有肽链的N-端都在同一边。另一种为反平行式，即相邻两条肽链的方向相反。“”3. -转角转角 - -转角转角在-转角部分，由四个氨基酸残基组成.四个形成转角的残基中，第三个一般均为甘氨酸残基弯曲处的第一个氨基酸残基的 -C=O 和第四个残基的 N-H 之间形成氢键，形成一个不很稳定的环状结构。这类结构主要存在于球状蛋白分子中。“”超二级结构超二级结构 ； （三）超二级结构和结构域（三）超二级结构和结构域“”三、蛋白质的三级结构整条肽链中全部氨基酸残基的三维空间的排整条肽链中全部氨基酸残基的三维空间的排布位置。布位置。四、蛋白质的四级结构四、蛋白质的四级结构蛋白质分
10、子中各亚基的空间排布及亚基接蛋白质分子中各亚基的空间排布及亚基接触部位的布局和相互作用，称为蛋白质的四级触部位的布局和相互作用，称为蛋白质的四级结构。结构。“”一级结构一级结构二级结构二级结构三级结构三级结构亚基亚基四级结构四级结构总结：蛋白质分子从一级结构到高级结构总结：蛋白质分子从一级结构到高级结构“”“”胸腺肽胸腺肽11与普通与普通胸腺肽的比较注：胸腺肽实际有效成分就是胸腺肽注：胸腺肽实际有效成分就是胸腺肽1，但含量极低（不到0.6%）“”从工艺上说，普通胸腺肽以动物胸腺为原料，经过捣碎、提取、离心、过滤，分装。普通胸腺肽所标示的20mg20mg、50mg50mg等，实际上是总蛋白含量。
11、也就是含氮物质总量。在新的试行标准中，为提高质量，规定必须含有一定比例的胸腺肽11。这实际上从另一方面证明普通胸腺肽中实际真正起作用的是胸腺肽11，但可惜的是普通胸腺肽中胸腺肽11的含量只有0.6%0.6%左右。“”胸腺肽胸腺肽11与与胸腺五肽的比较注：胸腺五肽给药方式和剂量国内外相差极大，缺少循证医学证据支持注：胸腺五肽给药方式和剂量国内外相差极大，缺少循证医学证据支持“”胸腺肽11与胸腺五肽最大的不同在于胸腺肽11是人体内源性物质，与体内的胸腺肽11结构和活性都完全一致，都是2828肽。而胸腺五肽却不是人体内源性物质，只是胸腺生成素IIII的一个片段，胸腺生成素IIII是4949肽，五肽却
12、是只有5 5个氨基酸的寡肽，连蛋白质的3 3级结构都不具有，很难说其具有胸腺生成素IIII的全部活性。可能正因为如此，五肽仅在中国和意大利被批准上市。“”15202528AlaAsp AlaAla Val Asp Thr SerSer GluThrThrLysAspLeuLysLysGluValValGlu Glu Ala Glu AsnIleLysGlu-OHAc-ZADAXIN(ZADAXIN(胸腺肽胸腺肽1)1)注射液注射液化学合成的化学合成的2828个氨基酸组成的多肽个氨基酸组成的多肽, , 纯度纯度 99.8% 99.8% 正常人血清浓度为正常人血清浓度为400-1000pg/ml4
13、00-1000pg/ml105“”T1在活体外的免疫调节功能在活体外的免疫调节功能 细胞因子及受体方面细胞因子及受体方面 T细胞的增生及分化方面细胞的增生及分化方面白介素白介素2（IL2）的浓度）的浓度 干扰素（干扰素（IFN ）的浓）的浓度度高亲和力高亲和力IL2受体的表达受体的表达 干扰素（干扰素（IFN ）的浓）的浓度度CD3，CD4及及CD8细胞的增生细胞的增生由地塞大米松诱发的胸腺细胞凋亡由地塞大米松诱发的胸腺细胞凋亡激活激活NK细胞活性细胞活性CFU的前体细胞数目的前体细胞数目“”“”“”胸腺肽11增加Th1 Th1 亚型 Andreone et al (2001) Journal
14、 of Viral Hepatitis 8: 194-201* p 0.05CD4Th1 细胞分泌细胞分泌 IL-2, INF Th2 细胞分泌细胞分泌 IL-4, IL-1*HCV阳性病人的外周单核细胞经胸腺肽1培育Th1在抗肝炎治疗中是清除病毒所必需“”“”胸腺肽11增加NFkBNFkB转录因子表达“”胸腺肽胸腺肽1 (1 (胸腺肽胸腺肽1)1)启动人体免疫机制来抗病毒、抗启动人体免疫机制来抗病毒、抗癌癌增加靶细胞增加靶细胞MHC-I类抗原的表达类抗原的表达直接抑制病毒的复制直接抑制病毒的复制直接抑制肿瘤细胞生长的作用直接抑制肿瘤细胞生长的作用增产增产NK,CD4+,CD8+,Th1 增加
15、增加IL-2,INF-,IL-2R胸腺肽胸腺肽1的双重作用机制的双重作用机制免疫调节机制免疫调节机制直接抗病毒、肿瘤机制直接抗病毒、肿瘤机制“”STEM CELLNK CELL胸腺肽胸腺肽11作用机制作用机制靶细胞靶细胞靶细胞靶细胞CD4+ T-CELLCD8+ T-CELL IL-2, INF-Th1CTL间接作用p促进T细胞的增生和分化p促进细胞因子的表达(IL-2、INF、IL2R）直接作用p增强MHC-I类抗原表达p直接抑制病毒的复制p增强谷胱苷肽的水平“”胸腺肽1的作用机制“”胸腺肽1的临床应用1、在慢性病毒性肝炎治疗中的应用2、在肿瘤治疗中的应用3、在免疫功能低下人群中作为疫苗增强
16、剂的应用4、在其他领域中的应用各种免疫功能缺陷和异常患者往往伴随有免疫功能低下,因此胸腺素1在临床上已开始被应用于治疗重症感染、慢性肾炎、红斑狼疮、风湿或类风湿性关节炎及艾滋病等疾病的治疗中,且均表现出不同程度的临床疗效.“”胸腺肽a1的合成工艺胸腺肽a1是一条由28个氨基酸构成的肽链，人工合成时，是将首个氨基酸固定于固体树脂上，通过28步反应(含末端乙酰化一步)，将其他27个氨基酸一个个分别按序列接上，然后将整条肽链自树脂上“切割”下来，得到的粗品再进入纯化阶段，经多级次色谱柱分离，最终得到纯度极高的胸腺肽a1单体。以上是对采用固相多肽合成技术生产胸腺肽a1的最简单描述。首先，任何化学反应均
17、受化学平衡常数的制约，每一步反应收率均100；假设肽合成反应的每一步收率均达到90，则连续28步反应之后终产品收率仅5(09的28次方)；其次，在经历如此多步合成反应之后，终产品中混杂的各步反应中间体种类近乎天文数字，为得到高纯度胸腺肽a1单体，势必进行多级多次纯化，每次纯化过程又都涉及产品收率问题，目标肽分子在纯化过程中的损失在所难免。“”磁共振成像（MRI） 证实一：在氨基酸58间有样折叠结构进口胸腺肽1具有独特的二维空间结构“”磁共振成像（MRI） 证实二： 在氨基酸1724间形成的样螺旋形结构进口胸腺肽1具有独特的二维空间结构“”相互作用后可引发产生一连串的生物学效应：相互作用后可引发
18、产生一连串的生物学效应：1.1.增强淋巴细胞分泌白介素（增强淋巴细胞分泌白介素（IL-2IL-2）、）、 及及 干扰素；干扰素；2.2.增强淋巴细胞表膜增强淋巴细胞表膜IL-2IL-2受体的表达作用；受体的表达作用；3.3.增强增强NKNK细胞的蓦集及杀伤能力；细胞的蓦集及杀伤能力；4 4.增强混合性淋巴细胞的反应。增强混合性淋巴细胞的反应。 二维空间结构二维空间结构是与淋巴细胞膜结合首要条件是与淋巴细胞膜结合首要条件“”胸腺肽11中所有氨基酸均为左旋形式“”胸腺肽1与仿制品的区别“”胸腺肽1与胸腺五肽的区别“”乙肝病毒本身并不引起明显的肝细胞损伤。肝细胞的损伤主要是由乙肝病毒本身并不引起明显
19、的肝细胞损伤。肝细胞的损伤主要是由免疫病理引起的，也就是机体的免疫反应在清除免疫病理引起的，也就是机体的免疫反应在清除HBV的过程中造成了肝的过程中造成了肝细胞的损伤。细胞的损伤。“”胸腺肽1显著诱导PBMC细胞2，5寡腺甘酸合成酶（2-5OAS）的增加；联合二者更有相乘的作用（2-5OA是一种抗病毒蛋白）。(mmol/ml)p0.05*p0.05*p0.01*2-5 OAS胸腺肽胸腺肽11通过增加通过增加Th1,Th1,降低降低Th2Th2免疫反应治疗慢乙肝免疫反应治疗慢乙肝胸腺肽胸腺肽11显著诱导显著诱导2-5OAS2-5OAS的增加的增加*A.Gramenzi et al. Hepato
20、logy,Vol 42,No.4,suppl.1,2005“”干扰素a诱导PBMC细胞分泌IL-4。胸腺肽1显著降低IL-4水平，而干扰素诱导IL-4分泌增加。*与控制组比较*与干扰素组比较(pg/ml)IL-4(10U/ml)(10ug/ml)p0.05*p0.01*A.Gramenzi et al. Hepatology,Vol 42,No.4,suppl.1,2005胸腺肽胸腺肽11通过增加通过增加Th1,Th1,降低降低Th2Th2免疫反应治疗慢乙肝免疫反应治疗慢乙肝胸腺肽胸腺肽11显著降低显著降低IL-4IL-4的生成的生成“”单用治疗慢乙肝（荟萃分析）治疗结束随访612月时评估 ;
21、 完全反应：ALT复常 + DNA 阴转或HbeAg + DNA“”胸腺肽1与干扰素的持续反应率比较。本研究再次证实胸腺肽1停药后的持续反应率增加。3131484846462727胸腺肽胸腺肽11干扰素干扰素胸腺肽胸腺肽11治疗治疗e e抗原阳性慢乙肝的中国报告抗原阳性慢乙肝的中国报告停药停药6 6个月后胸腺肽个月后胸腺肽11持续应答率仍保持良好持续应答率仍保持良好*You J. et al World J Gastroenterol.2006 Nov 7(41):6715-21“”小结内毒素炎性介质细菌感染肝细胞损伤T 1微循环障碍“”胸腺肽胸腺肽11治疗重症肝炎的免疫调节研究治疗重症肝炎的
22、免疫调节研究 （黄自（黄自存等）存等）N18T 11.6mg隔天或隔天或BIW 1月月200018001600140012001000 80030201000.1250.0268.911.28.823.818.721.781320041208治疗前后有显著差异，所有指标治疗前后有显著差异，所有指标P0.01 g/ml“”“”“”胸腺肽1联合干扰素治疗慢丙肝（荟萃分析）治疗结束治疗结束随访随访6月月ALT复常复常RNA（-）ALT复常复常RNA(-）1.Rasi8/1511/155/156/152.Sherman13/3113/333.Moscarella12/175/174.Sherman*4
23、/103/105.Rasi*4/64/63/63/66.徐道振徐道振*6/196/197/197/197.马为民等马为民等6/106/108周大桥等周大桥等14/2014/20汇总汇总67/12857/11320/5716/40*对INF无应答或复发病人*不能耐受INF副作用者，单用T1，为期一年“”胸腺肽11适用于下列感染人群细菌引起的高热持续不退病人免疫低下创口难愈病人有严重感染史者年老体弱的患者欲行重大手术者“”胸腺肽1增加巨噬细胞及中性粒细胞吞噬及杀菌能力取自无感染的小鼠支气管肺泡巨噬细胞和外周中性细胞取自无感染的小鼠支气管肺泡巨噬细胞和外周中性细胞, ,预先用预先用T1T1培养培养,
24、 ,后暴露于后暴露于孢子孢子, ,测定吞噬能力和杀孢子能力测定吞噬能力和杀孢子能力*Thymosin and Dendritic cells in Aspergilosis.Blood,1 June 2004,volume 103,No. 11, 4237*Thymosin and Dendritic cells in Aspergilosis.Blood,1 June 2004,volume 103,No. 11, 4237808040400 010010050500 010010050500 010010050500 0*% %吞噬能力吞噬能力% %杀孢子活性杀孢子活性巨噬细胞巨噬细胞中性
25、细胞中性细胞活体外活体外无无胸腺肽胸腺肽1无无胸腺肽胸腺肽1“”小鼠肺小鼠肺DCDC细胞预先用细胞预先用Ta1(100mg/ml)Ta1(100mg/ml)培育培育6060分钟，然后分别暴露于曲霉属微菌的孢子或菌丝分钟，然后分别暴露于曲霉属微菌的孢子或菌丝在在3737培育培育6060分钟，测定分钟，测定DCDC细胞的噬能力，以内在百分率细胞的噬能力，以内在百分率(% of internalization(% of internalization) )来表示。来表示。*p0.05*p0.05胸腺肽胸腺肽11增強增強DCDC细胞的吞噬能力细胞的吞噬能力 DCsDCsDCsDCs+thymosin
26、1+thymosin 1DCsDCsDCsDCs+thymosin 1+thymosin 1曲霉属孢子曲霉属孢子曲霉属菌丝曲霉属菌丝*Thymosin and Dendritic cells in Aspergilosis.Blood,1 June 2004,volume 103,No. 11, 4237*Thymosin and Dendritic cells in Aspergilosis.Blood,1 June 2004,volume 103,No. 11, 4237“”显示胸腺肽显示胸腺肽11对衍生自对衍生自TAMTAM的树突细胞的树突细胞(DC)(DC)形态学上的改变。形态学上的改变。图图a a是使用是使用PBSPBS对照，只有对照，只有23%DC23%DC看到细胞质突出，而图看到细胞质突出，而图b b胸腺肽胸腺肽11组有组有60%60%。胸腺肽胸腺肽11激活激活DCsDCs细胞细胞“”胸腺肽1可降低重度感染患者的死亡率陈江 中国危重病急救医学2007年3月第19卷第3期 P153-155 “”胸腺肽1可以提高抗生素的疗效，缩短ICU和总住院时间陈江 中国危重病急救医学2007年3月第19卷第3期 P153-155 “”谢谢！
