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1、支气管扩张剂作用的分子药理机制支气管扩张剂作用的分子药理机制上海市瑞金医院上海市瑞金医院 黄绍光黄绍光Control of airway diameterEpidemiology / pathology自主神经参与调节许多气道功能，影自主神经参与调节许多气道功能，影响气道平滑肌，粘液分泌，血管、微响气道平滑肌，粘液分泌，血管、微血管通透性，炎症细胞的迁移和释放。血管通透性，炎症细胞的迁移和释放。神经机制在气道炎症疾病中可放大或神经机制在气道炎症疾病中可放大或调节炎症反应，其中胆碱能神经是引调节炎症反应，其中胆碱能神经是引起气道收缩的主要因素。起气道收缩的主要因素。 Increased maxi
2、mal airway narrowing in asthma Thickening and increased stiffnessInner airway wallHypertrophy and increased contractilityAirway smooth muscleLoss of elastio parenchymal recoilNormalCOPDDisrupted alveolarattachments(emphysema)Mucosalinflammationand fibrosisMucushypersecretionAirway held open byalveol
3、ar atteachments Airway obstructed byllossof attachmentslMucosal inflammationand fibrosislMucus obstruction of lumenAirway pathology in COPD抗胆碱能药物抗胆碱能药物2-受体激动剂受体激动剂茶碱茶碱平滑肌细胞平滑肌细胞收缩收缩舒张舒张cAMPAMPM1M2M3三大类支气管扩张剂作用机制三大类支气管扩张剂作用机制cGMP肾上腺素能受体激动剂做为最主要肾上腺素能受体激动剂做为最主要的支气管扩张剂在支气管哮喘及慢性的支气管扩张剂在支气管哮喘及慢性阻塞性肺病（阻塞性肺
4、病（COPD）等慢性气道疾）等慢性气道疾病的治疗中得到了广泛的应用。病的治疗中得到了广泛的应用。 2-AgonistsEosinophilMast cellCholinergicnerve2-AgonistsSmooth muscleAcetylcholineHistamineLTD4-?所有受体激动剂都是苯乙胺的衍生物，其儿茶酚环上的羟基位置与作用持续时间相关，改变羟基位置，如间羟异丙肾上腺素、或加上其他基团作为替代物，如沙丁胺醇（配基糖苷类），可防止儿茶酚氧甲基转移酶（COMT）的代谢；而N端的结构则关系到作用的选择性，其取代基越大对受体的选择性就越强，而受体的活性就下降（如异丙肾上腺素）
5、，还可促进对单胺氧化酶（MAO）的抵抗，进一步增加N端的结构则对2受体的选择性更强。 受体激动剂的母核受体激动剂的母核a a a a CHCHNH苯乙胺核苯乙胺核2-agonists化学结构Formoterol: medium side chainSalbutamol: short side chainSalmeterol: long side chainOHNHOCHCH2NHCHCH2HOCH3OHCH3CHCH2NHCH2OHCH3CH3CH3OHOHCHCH2NHCH2OHOH OOHCH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2CH2 CH2 CH2 CH2人类人类 2 2肾上腺受体
6、的分子结构肾上腺受体的分子结构糖基化413氨基酸2激动剂结合点TMD I胞浆COOHIIIIIIVVVIVII432IL1EL123细胞外细胞膜NH2棕榈酰化榈受受体体是是通通过过细细胞胞内内腺腺苷苷酸酸环环化化酶酶增增加加而而介介导导其其活活化化过过程程。受受体体的的信信号号转转导导系系统统是是核核苷苷酸酸调调节节蛋蛋白白Gs，受受体体和和腺腺苷苷酸酸环环化化酶酶的的偶偶联联是是通通过过三三维维体体Gs蛋蛋白白，包包括括、亚亚单单位位，G蛋蛋白白可可以以兴兴奋奋（Gs）或或抑抑制制（Gi）腺腺苷苷酸酸环环化化酶酶，因因此此可可以以增增加或减少细胞加或减少细胞cAMP的浓度。的浓度。 2 2激
7、动剂激动激动剂激动 2 2受体受体( ( 2 2 AR)AR)程序图程序图Blocked by CHARYBDOTOXINCellmembranea sga sg2-Agonist2ARGSGSATPCyclic 35AMPCa2+-activated K+channel activationPI hydrolysisNa+/Ca2+ exchangeNa+/K+ ATPaseMLCKPKGPKAACK+GS：兴奋型G鸟核苷酸结合蛋白（Gs）；AC：腺苷酸环化酸；PKA：蛋白激酶API：磷酸肌醇；MLCK：肌凝蛋白轻链激酶Barnes PJ AJRCCM 1995Anderson., Life
8、 Sci 1993Aqueous biophaseCell membranewith 2-receptorSalbutamolHydrophilicShort durationFast onsetFormoterolIntermediateLong durationFast onsetSalmeterolLipophilicLong durationSlow onset微动力弥散理论福莫特罗中度亲脂性长作用起效快微动力学微动力学微动力学微动力学沙美特罗亲脂性长作用起效慢油/水23000/1膜吸收(methachaline/histamine protection =Mast cell stab
9、ilising effectAllergenAdenosineHistamineLTD4IndirectMast cellHistamineMethacholineMAST CELL 2-DRENOCEPTIORSDirectAirwaySmooth muscle2-AgonistsEFFECT OF INHALED 2-AGONWISTS ONPLASMA EXUDATION IN AIRWAYSGuinea pig tracheaFormoterolSalbutamol2-AgonistHistaminePlasma exudation?control706050403020100Ptop
10、ranololFormoterolContraction (% control)e-NANCVenceen G et al: J Appl Physiol 1992100806040200EFFECT OF FORMOTEROL ON AIRWAYSENSORY NERVESGuines pig bronchiinvitroEFS: 40v, 0.5ms,6HzSPSPSPSPSensorynerve 2-receptorSmooth5P减敏机制减敏机制包括三个主要过程：1.受体从腺苷酸环化酶上解偶联；2.解偶联的受体从细胞膜上内陷；3.内陷后的受体磷酸化。 PPPPPPCell membra
11、neB ArrestinCOOHBARK(GRK)asNH22-AgonistcAMPPKAPKCPTK 受体磷酸化，导致受体功能缺失。磷酸化过程中，通过2受体特异激酶活化，使受体与G蛋白介偶联 该 过 程 涉 及CAMP依赖蛋白激酶A(PKA),肾上腺素受体激酶( ARK) 和 其 他G 蛋 白 受 体 激 酶(GRK)B2ACDOWN-REGULATIONCell membranemRNANucleusB2-Receptor GeneCREBATPcAMPPKA2-AgonistB2asgBPPcAMPPKACREBB2mRNA STABILITY TRANSCRIPTION UNCOUP
12、LING发生在接触激动剂后数小时,可能是抑制了受体基因的转录或是增加了细胞内mRNA转录后的分解代谢 细细 胞胞 表表 面面 受受 体体 数数 目目 减减 少少( 下下 调调 现现 象象)受体从细胞膜的内陷，引起细胞表面受体某种程度的缺失，该过程又称为隔离。 CNSNodoseganglionLaryngealEsophagealafferentsC fibreA fibreC fibre receptorsIrritant receptorsAirway irritants, mediatorsAirwayepitheliumVagus nerveParasympathetic nerveA
13、ChParasympathetic ganglionAChAChSubmucosalglandInflammatorycellCholinergic PathwaysBarnes PJ (1999)+-节前神经节前神经副交感神经节副交感神经节NM1节后神经节后神经M2ACHM3气道平滑肌气道平滑肌胆碱能受体胆碱能受体ReceptorLocation in Human LungM1Autonomic gangliaSubmucosal glandsAlveolar wallsM2Post-ganglionic parasympathetic nervesM3Airway smooth muscl
14、eSubmucosal glandsEndothelial cellsM4Not detectedM5Not detectedMuscarinic Receptors in the LungsParasympatheticPost-ganglionic Airway ganglioncholinergic nervesmooth muscleM1 M2 M3 AgonistMcN-A-343Pilocarpine AntagonistPirenzepineGallamine4-DAMPTelenzepineAF-DX 116HHSiFMethoctramineMuscarinic Recept
15、or SubtypesM1M2M3Pre-ganglionicnerveParasympatheticganglionPost-ganglionicnerveAChAirway smoothmuscleNicotinic receptors (+)M1 receptors (+)M2 receptors ()M3 receptors (+)Muscarinic Receptor Subtypes in AirwaysBarnes PJ. Eur Respir Rev (1996)抗胆碱药物神经机制在气道炎症疾病中可放大或调节炎症反应，其中胆碱能神经是引起气道收缩的主要因素。它表现为迷走神经张力
16、增加，乙酰胆碱释放增多，作用气道平滑肌细胞膜上的M3受体，通过偶合G蛋白（GP/GQ）使磷脂酶C活化，后者促使二磷酸肌醇转化为三磷酸肌醇，从而使细胞内钙离子释放，导致平滑肌收缩，乙酰胆碱还作用于M2受体，通过耦合抑制性G蛋白（Gi），降低腺苷酸环化酶的活性，从而减少cAMP的生成，胆碱能拮抗剂的应用，有其重要意义。 抗胆碱药物有效的支气管扩张剂1,2通过抑制胆碱能受体来防止支气管收缩。作用时间长于沙丁胺醇1异丙托溴铵 : 4-6 小时噻托溴铵 : 24 小时 2适合用于维持治疗和其它支气管扩张剂一起使用，可增加运动量和改善症状及生活质量2,31. Pauwels et al. 20012. C
17、asaburi et al. 20023. Vincken et al. 2002正常COPD迷走张力迷走张力迷走神经迷走神经乙酰胆碱乙酰胆碱抗胆碱能药物抗胆碱能药物阻力阻力1/1/半径半径4 4COPDCOPD没有支气管没有支气管痉挛时也可明显痉挛时也可明显降低气流阻力，降低气流阻力，缓解呼吸困难。缓解呼吸困难。COPDCOPD稳定期，胆稳定期，胆碱能张力为气流碱能张力为气流阻塞主要可逆因阻塞主要可逆因素。素。- Peter J. Barnes, - Peter J. Barnes, “Theoretical aspects “Theoretical aspects of anticholi
18、nergic of anticholinergic treatment” treatment”异丙托溴铵异丙托溴铵的作用不仅限于解除支气管痉挛的作用不仅限于解除支气管痉挛调节胆碱能张调节胆碱能张力，有效舒张气道。力，有效舒张气道。爱全乐与气道平滑肌爱全乐与气道平滑肌上上M M受体受体 ( (毒蕈碱受毒蕈碱受体体) )结合，阻断由胆结合，阻断由胆碱能神经引起的支碱能神经引起的支气管痉挛气管痉挛 支气管痉挛支气管痉挛胆碱能阻断剂胆碱能阻断剂胆碱能阻断剂解除支气管痉挛的机制胆碱能阻断剂解除支气管痉挛的机制PPUncouplingDown-regulationReduced adrenergicres
19、ponsivenessB2GsACPKCPLCRGqIP3DlacylglycerolCa2+Infammatory mediatorAcetylcholine2-agonist2 受 体 激动剂和 抗胆碱能药物茶碱相对其它支气管扩张剂来说，应用的较少仅当吸入支气管扩张剂无法使用时才考虑使用缓释茶碱适度的支气管扩张剂在治疗剂量范围内可常见有副作用治疗指数窄，因此其它支气管扩张剂优先考虑和许多药物有相互作用吸烟能影响茶碱的代谢Pauwels et al. 2001茶碱的支气管扩张作用是通过抑制磷酸茶碱的支气管扩张作用是通过抑制磷酸二酯酶（二酯酶（PDE）而产生的，该作用打断）而产生的，该作用打断
20、了细胞内核苷的循环途径，从而使细胞了细胞内核苷的循环途径，从而使细胞内环磷酸腺苷（内环磷酸腺苷（cAMP）和环磷酸鸟苷）和环磷酸鸟苷（cGMP）的浓度升高。茶碱是一种非选）的浓度升高。茶碱是一种非选择性择性PDE抑制剂。抑制剂。 Theophylline as an inhibitor of phosphodiesterasesCyclicadenosinemonophosphateAgonistReceptorGuanylate cyclaseGuanosinetriphosphateCyclicguanosinemonophosphateGuanosinemonophosphateAgon
21、istReceptorAdenylate cyclaseAdenosinetriphosphateAdenosinemonophosphateProtein kinase AInflammatory cell inhibitionProtein kinase G BronchodilatationTheophyllinePhosphodiesterase 3,4Phosphodiesterase 5InhibitionInhibition腺苷酸受体抑制剂（包括A1和A2受体)，这提示了其支气管扩张作用的基础， 增强儿茶酚胺的释放，茶碱可增加肾上腺髓质分泌肾上腺素 Multiple action
22、 of theophylline in asthmaEosinophilT lymphoctyeMast cellMacrophageEndothelial cellAirway smooth muscleBronchodilatationMechanism?Effects?Bone marrowDiaphragmSensory nerve Phosphodiesterase Mediators Mediators Mediators Neuropeptides Leak Migration ofLymphocytes? Numbers Trafficking? Cytokines? Stre
23、ngththeophylline联合治疗联合不同作用机理和持续时间药物进行治疗可以增加支气管扩张的程度，而副作用相等或更少1已确定的联合用药: 短效2-受体激动剂 + 短效的抗胆碱剂新的联合用药:长效的2-受体激动剂 + 吸入激素1. Pauwels et al. 2001急性炎症急性炎症 慢性炎症慢性炎症慢性炎症慢性炎症 结构改变结构改变结构改变结构改变 急性炎症急性炎症激素治疗的激素治疗的应答状况应答状况时间时间哮喘炎症过程Barnes PJEffect of wall area on airway resistance duringAirway smooth muscle shorten
24、ingR = airway resistanceASM = airway smooth muscleWall area = 20%R = 1R = 1Wall area = 40%R = 1.8R = 80R = 7.830% ASMshorteningASMshortening30%症症 状状气道高反应性气道高反应性 激发因子，气道高反应性及哮喘症状的关系序贯激发因子气道炎症BHRBHR可变性气道堵塞症状 分离旁路激发因子气道炎症BHRBHR 症状症状可变性气道堵塞 平行激发因子 激发因子气道炎症 BHRBHR气道上皮 可变性气道 损伤 堵塞 症状ASTHMA CONTROLAirway S
25、mooth musclsMast cellsPlasma leakINFLAMMATIONSGenesAtopyEnvironmentalfactorsCPRTTCDSTERPODSLA2-AgonistsSYMPTOMCONTROLCorticosteroidsVirus?AIRWAY HYPERRESPONSIVENESSMacrophageEosinophilT-lymphocyte2-AgonistsBRONCHOCONSTRICTIONTreatment of asthma: cellular effectsAntigenVirus?AdenosineExerciseFogMast
26、cellAirway smooth muscleCellular effects of glucocorticoidsCORTICOSTEROIDSEosinophilT-lymphocyteMast cellMacrophageDendritic cellNumbers(apoptosis)CytokinesNumbersCytokinesNumbersInflammatory cellsEpithelial cellEndothelial cellAirway smooth muscleMucus glandCytokinesMediatorsLeak2-ReceptorsMucussec
27、retionStructural cellsCytokinesMolecular Mechanism of Steroid ActionmRNAGRhsp90CytokinesAdhesionmolsEnzymesLipocortion-12-AdrenoceptorsGRCorticosteroidNucleus+GRE-GRESteroid-responsiveTarget genesEFFECT OF STEROIDS ON 2-ADRENOCEPTORSGREGRE GRE2-Receptor geneGlucocortiaidreceptorNucleus2ARmRNACortico
28、steroid激素与激素与激动剂的协同作用示意图激动剂的协同作用示意图 2 2-AGONISTS ACTIVATE GLUCOCORTICOID RECEPTORS2-Agonistsl Nuclear localisation ofglucocorticoid receptorsl Gre bindinglBlocked by propranolollMimicked by cgclic AMPl expression of a steroidlInducible gene(P21(WAF1/CIP1)Eickelberg O ct al: J Biol chem 1999AFR0 0.5
29、2.5 4 60 0.5 2.5 4 60 0.5 2.5 4 60 0.5 2.5 4 6FRBGR/GREcomplexunspecificbandfreeprobeGR/GREcomplexunspecificbandfreeprobe+ fluticasone+ dexamothasone+ salmeterol+ salbutamolEFFECT PF -AGONIST ON GR NUCLEAR TRANSLOCATION1007550250ControlHuman airway smooth muscle cellsP0.01BudRatio of cytosolic: nucl
30、earCarbitrary O.D. unitsControlBudesonide10-9McytosolnucleusGRGRRoth M et al: ATS 2001EFFECT OF -AGONIST ON GR NUCLEAR TRANSLOCATION1007550250ControlHuman airway smooth muscle cellsBudRatio of cytosolic: nuclearCarbitrary O.D. unitsP0.01FormForm+BudControlBudesonide10-9McytosolnucleusGRGRP0.04P0.01K
31、om S et al Eur Respir J 2001互补的作用机制症状/恶化吸入激素吸入激素Adapted from Bousquet et al. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:1720-1745.平滑肌平滑肌 功能障碍功能障碍气道炎症气道炎症炎症细胞的渗出炎症细胞的渗出/活化活化粘膜水肿粘膜水肿细胞的增殖细胞的增殖上皮损伤上皮损伤基底膜增厚基底膜增厚支气管狭窄支气管狭窄气道高反应性气道高反应性过度增生过度增生/增大增大炎症介质释放炎症介质释放长效长效 2 2受体受体激动剂激动剂2-AgonistBronchodilatationINTERACTIONS BETWEENCORTICOSTEROIDS AND 2-AGONISTS2-AdrenoceptorGlucocorticoidreceptorCorticosteroidAnti-inflammatory effectlEffect of corticosteroids on 2-adrenoceptorslEffect of 2 -agonists on glucocorticoid recptorsThank you Thank you
