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1、结直肠癌 (CRC) 结直肠癌占恶性肿瘤的结直肠癌占恶性肿瘤的1015。是美国及大多数的西。是美国及大多数的西方国家肿瘤死因的第二位。我国虽属低发地区，但随着经方国家肿瘤死因的第二位。我国虽属低发地区，但随着经济的发展和膳食结构济的发展和膳食结构(jigu)的变化，其发病率在逐年提高。的变化，其发病率在逐年提高。新诊断病人约有新诊断病人约有3050%已进展为转移性已进展为转移性CRC6070可接受根治性手术可接受根治性手术 5年生存率年生存率: 50-60%第一页，共三十八页。结直肠癌的化疗第二页，共三十八页。结直肠癌的化疗结直肠癌的治疗(zhlio)诊断(zhndun)晚期晚期(wnq)局部
2、肿瘤局部肿瘤(可切除)辅助性化疗辅助性化疗手术手术治愈局部晚期局部晚期 手术手术+/- 局部治疗局部治疗远处转移远处转移化疗化疗化疗化疗进展进展治愈复发60%40%辅助性化疗辅助性化疗45 %第三页，共三十八页。结直肠癌的化疗化疗(hu lio)指证术前化疗： 分化程度低、侵及广泛 计划行保肛手术术后化疗： 侵及浆膜层以外（粘膜下层淋巴(ln b)丰富） 有淋巴或血型转移 切缘阳性或有淋巴管/血管癌栓 第四页，共三十八页。结直肠癌的化疗Dukes C期结直肠癌的辅助(fzh)化疗：5-FU + FAImpact, Lancet 19953 年生存率年生存率对照对照(duzho)5-FU + F
3、ADukes B90%88%Dukes C64%76%Total78%83%p = 0.029- 复发率下降复发率下降(xijing)45% - 死亡率下降死亡率下降30%第五页，共三十八页。结直肠癌的化疗化疗(hu lio)的有效性可使Dukes C的结肠癌病人(bngrn)S5提高5； 与放疗结合使Dukes C的直肠癌病人S5提高10比较有效的药物：5-FU类、MMC、亚硝脲类、 DDP、草酸铂、CPT-11等第六页，共三十八页。结直肠癌的化疗 结直肠(zhchng)(zhchng) 癌 常 用 化疗药物 5FU：是治疗结直肠癌主要药物是治疗结直肠癌主要药物作用机制作用机制：属抗代谢药，
4、在细胞内转换为活属抗代谢药，在细胞内转换为活性脱氧核苷酸，通过影响胸苷酸合成酶，阻性脱氧核苷酸，通过影响胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸转换成胸苷酸以抑制止脱氧尿苷酸转换成胸苷酸以抑制(yzh)DNA合合成；同样可以抑制成；同样可以抑制(yzh)RNA合成。合成。第七页，共三十八页。结直肠癌的化疗5-FU总缓解率约1521 腹部 30 皮下 15 淋巴结 25 肺 5 肝 20 生 存 期 提 高 不 理 想 迫迫迫迫 切切切切 需需需需 要要要要 改善改善改善改善(gishn)(gishn)提高提高5FU敏感性是提高结直肠癌疗效主要途敏感性是提高结直肠癌疗效主要途径之一。径之一。 CF CF 5
5、-FdUMP TS 三元复合物三元复合物 5氟尿嘧啶脱氧核苷酸氟尿嘧啶脱氧核苷酸 胸苷酸合成酶胸苷酸合成酶 长时间灌注长时间灌注 根据细胞增殖动力学原理根据细胞增殖动力学原理 改进改进5FU的分子结构，提高其活性的分子结构，提高其活性第八页，共三十八页。结直肠癌的化疗荟萃分析的结果(ji gu): 5FU + 叶酸 (FA)*缓解率显著缓解率显著(xinzh)提高提高 生存期无改善生存期无改善P 5FU 或 5DFUR对 5FU 耐药细胞株有活性!以完整分子通过肠壁，可减少腹泻。!II 期：各种用法有效率 21%，加入 LV 不增加(zngji)疗效(24%)第十三页，共三十八页。结直肠癌的化
6、疗Capecitapine的体内活化(huhu)(huhu) CE: CE: 羧酸脂酶羧酸脂酶 TP TP：胸腺嘧啶磷酸化酶：胸腺嘧啶磷酸化酶 CyD CyD： 胞苷脱氨酶胞苷脱氨酶 肝肝 肠道肠道 胸苷磷酸化酶胸苷磷酸化酶 肿瘤肿瘤 Capecitapine（XELODAR） Capecitabine CE 5-DFCR CyD 5-DFUR 5-DFCR CyD 5-DFUR T P 5-Fu第十四页，共三十八页。结直肠癌的化疗5Fu与与Xeloda给药后在不同组给药后在不同组织中织中5Fu平均平均(pngjn)(pngjn)浓度浓度 正常肠道内 正常肠道组织:血浆(xujing) 原发肿
7、瘤组织:血浆 105 XelodaR 5-Fu 第十五页，共三十八页。结直肠癌的化疗治疗(zhlio)结直肠癌的新药口服(kuf)氟嘧啶类药希罗达（希罗达（ Capecitabine）叶酸类的胸苷酸合成酶抑制剂(Raltitrexed. Nolatrexed, LY231514, ZD9331)拓扑异构酶 I 抑制剂：开普拓 (CPT-11)草酸铂 (奥沙利铂奥沙利铂, L-OHP)第十六页，共三十八页。结直肠癌的化疗乐 沙 定（奥沙利铂/草酸铂）第 三 代 铂 类 化 疗 药第 一 个 具 有1,2 二 氨 基 环 己 烷（DACH） 基 团 新新 铂 类 化 疗 药第十七页，共三十八页。结
8、直肠癌的化疗 作 用 机 制乐 沙 定T-A-G-TG-G-CC-AC-C-GG-G : 55 % G-A : 31 %DNA 合 成乐 沙 定（ 奥 沙 利 铂）：与DDP 一 样，与DNA 形 成 铂 链 加 合 物。 但 更 有 效 力 : 较 少 加 合 物 产 生 同 样 的 细 胞 毒 作 用 DNA 损 害 触 发 程 序 性 死 亡第十八页，共三十八页。结直肠癌的化疗 奥 沙 利 铂 是 一 种 新 的 抗 癌 药 物， 与 顺 铂 和 卡 铂 无 交 叉 耐 药， 有 广 泛 的 抗 瘤 谱， 可 用 于： 结 直 肠 癌 的 一 线、二线(r xin) 治 疗 晚 期 卵
9、巢 癌 的 一 线 治 疗 和 复 治第十九页，共三十八页。结直肠癌的化疗 随 机LV5FU2LV5FU2+ 乐 沙 定(FOLFOX4) 欧 洲 一 线 治 疗 晚 期 结 直 肠 癌 III 期 临 床 试 验乐 沙 定 / 5/ 5FU-LVFU-LV 一一 线线 方方 案案 治治 疗疗 晚晚 期期 结结 直直 肠肠 癌癌de Gramont 等第二十页，共三十八页。结直肠癌的化疗 客 观 疗 效 评 价 病 例 数：409 例LV5FU2 乐 沙 定 + LV5FU2p总 有 效 率22.6%51.2%0.001 给药方案：每2周重复，直至疾病(jbng)进展LV5FU2：FA200m
10、g/m2，2小时输注5-FU400mg/m2静脉推注，5-FU600mg/m2,22小时持续输注，d1、d2给药。乐沙定 LV5FU2方案：在同样的LV5FU2方案中加乐沙定85mg/m2, 2小时输注，第1天。，第二十一页，共三十八页。结直肠癌的化疗 中 位 无 进 展 坐 标, p = 0.0001 无 进 展 生 存0204060801000102030405060% 周LV5FU2 : 26.4 周周 乐 沙 定 +LV5FU2: 37.9 周第二十二页，共三十八页。结直肠癌的化疗 乐 沙 定 ： 安 全、 耐 受 性 好轻 微 的 血 液 毒 性 无 肾 脏 毒 性 肾 功 能 不
11、全 的 病 人 能 用 全 量 胃 肠 道 毒 性 能 克 服 恶 心、 呕 吐、 腹 泻 无 耳 毒 性 可 逆 的 神 经 毒 性第二十三页，共三十八页。结直肠癌的化疗神 经 毒 性 无 耳 毒 性 急 性 肢 端 和 口 周 感 觉 迟 钝 寒 冷 可 加 重 23 天 内 消 退 累 积 性 感 觉 神 经 病 变 治 疗 停 止 后 可 逆第二十四页，共三十八页。结直肠癌的化疗 乐 沙 定 一 线 治 疗 转 移 性 结 直 肠 癌 的 主 要 有 效 药 物 与5FU 有 协 同 作 用能 与 许 多 已 确 定 的 和 新 的 药 物 联 合 应 用 安 全， 耐 受 性 好，
12、特 别 血 液 系 统 毒 性 极 轻 微第二十五页，共三十八页。结直肠癌的化疗开普拓: 开发(kif)过程 1966 : 发现喜树碱(CPT), 水溶性差, 毒性(d xn)大1970-72 : I 期临床1985 : 发现喜树碱特异性作用于DNA拓扑异 构酶I 开发研究喜树碱衍生物 CPT-11 / 伊立替康 第一个特异性DNA拓扑异构酶I 抑制剂喜树喜树第二十六页，共三十八页。结直肠癌的化疗转移性结直肠癌转移性结直肠癌: 开普拓出现前的治疗开普拓出现前的治疗(zhlio)策略策略晚期晚期CRC 1线治疗的要点线治疗的要点:l化疗比最佳支持治疗对生存期化疗比最佳支持治疗对生存期 (11 月
13、月 Vs 6 月月) 和生活质量有益和生活质量有益处被医生接受处被医生接受l5-FU/FA 为治疗之选择为治疗之选择 (20-25% ORR)l5-FU静脉滴注方案在欧洲静脉滴注方案在欧洲(u zhu)被认为是参照方案被认为是参照方案(但美国但美国为为5-FU静脉推注静脉推注) 晚期晚期CRC 2线治疗的要点线治疗的要点:l 5-FU 不同给药方案不同给药方案(fng n)l 无证据表明生存期延长无证据表明生存期延长第二十七页，共三十八页。结直肠癌的化疗目前适应症目前适应症: 1线与线与5-氟尿嘧啶和亚叶酸联合，治疗氟尿嘧啶和亚叶酸联合，治疗(zhlio)晚期结晚期结直肠癌患者直肠癌患者 (1
14、999年年7月月) 2线单一用药，治疗晚期结直肠癌线单一用药，治疗晚期结直肠癌 (1995/1996/1998)开普拓定位开普拓定位(dngwi)及适应症及适应症第二十八页，共三十八页。结直肠癌的化疗 美国美国 欧洲欧洲(u zhu)方案方案 100-125 mg/m2/wk 350 mg/m2 for 4 out of 6 wksq 3 wks研究数研究数 3 4病人数病人数 304 455缓解率缓解率 13% 13%稳定率稳定率 49% 42%PFS* 4 月月 4 月月生存期生存期 9 月月 9.5 月月开普拓用于结直肠癌二线化疗开普拓用于结直肠癌二线化疗(hu lio)的疗效的疗效 2
15、期临床研究期临床研究* PFS = 无进展(jnzhn)生存期第二十九页，共三十八页。结直肠癌的化疗开普拓用于结直肠癌二线化疗开普拓用于结直肠癌二线化疗(hu lio)的疗效的疗效 期临床研究期临床研究 设计设计(shj)V301 (1)V302 () CPT-11 vs BSC*CPT-11 vs 5FU滴注滴注病人数病人数189 90127 129中位生存期中位生存期(月月)9.2 6.510.8 8.5(p = 0.0001)(p = 0.0035)1年生存率年生存率36% 14%45% 32%x 2.6x 1.4(1) D. Cunningham et al, ASCO 98 and
16、Lancet 1998() E. Van Cutsem et al, ASCO 98 and Ph. Rougier, Lancet 1998 第三十页，共三十八页。结直肠癌的化疗结直肠癌 1线化疗(hu lio)的疗效PHASE II 实验实验 (1995)方案方案: 单药治疗单药治疗缓解缓解(hun ji)率率- 每每3周周 : 350mg / m2 / (Rougier)18%- 每周每周 125mg/m2 x 4 / 6 (Conti/ Pitot) 32% / 24% - 毒性分级：毒性分级： 3-4腹泻腹泻 22-56% 中性粒细胞减少中性粒细胞减少56%PHASE II 随机实验
17、随机实验 (1999)开普拓开普拓 vs FU-FA (Mayo)缓解率缓解率: 15.4% vs 9.9%中位进展期中位进展期: 6.4 vs 3.9 mths 第三十一页，共三十八页。结直肠癌的化疗随随机机化化开普拓开普拓 (350mg/m2) q 3 wks(N=82)5-FU推注 / FA (425mg/m2/20mg/m2) x 5 q 4 wks (N=77)OR开普拓开普拓 + 5-FU/FA: 一线化疗一线化疗(hu lio)新的标准选新的标准选择择 (1999)V239: 结直肠癌一线结直肠癌一线(yxin)化疗开普拓有效化疗开普拓有效第三十二页，共三十八页。结直肠癌的化疗此
18、研究确认开普拓单药为结直肠癌一线化疗有效和易处理的药物主要的毒副作用 开普拓为腹泻和发热性中性(zhngxng)粒细胞减少 5-FU推注 x5d /FA为粘膜炎开普拓单药与5-FU推注 x5d /FA相比，缓解时间和TTP 显著延长V239: 结结 论论开普拓用于结直肠癌一线化疗(hu lio)的疗效第三十三页，共三十八页。结直肠癌的化疗开普拓用于结直肠癌一线化疗的疗效(lioxio)欧洲 III期临床 (结论)治疗转移性结直肠癌治疗转移性结直肠癌, 开普拓联合用药与开普拓联合用药与5-FU/FA单用相比单用相比, 显著显著:u延长生存期和TTPu缓解率提高u保持生活质量(zhling)u防止
19、体能状态的快速恶化, 使二线化疗能够进行联合用药的副作用是可预见的，可控制的，可逆的联合用药的副作用是可预见的，可控制的，可逆的第三十四页，共三十八页。结直肠癌的化疗剂量(jling)及用法推荐用药剂量推荐用药剂量(jling)及时间：及时间： 静滴30至90分钟1) 单药单药 欧盟及美 - 350 mg/m, 30 to 90 分钟 IV 每 3 周 - 100-125 mg/m/周，连续4周，每6周重复 2) 与与 5FU/FA联合联合- CPT-11 (180 mg/m q 2 wk) - CPT-11 (80 mg/m q wk for 6 wk out of 7) - CPT-11
20、(125 mg/m q wk for 4 wk out of 6) 与 静推 5FU/FA 方案 (US)第三十五页，共三十八页。结直肠癌的化疗预后(yhu)因素病期 （94年美国癌症资料库） 5年生存率：I期 70； II期 60； III期 45病理分级(fn j) （管状腺癌） 淋巴结转移率：I、II级 33；III级 55 （注意HE与组化的差异）部位 5年生存率：结肠 5055；直肠 4553治疗 保肛治疗：根据病理类型、生长方式、浸润和转移情况而定多发原发癌：29第三十六页，共三十八页。结直肠癌的化疗随访(su fn)临床检查、CEA、B超、肠镜盆腔放疗副作用： 卵巢功能、放射性肠
21、炎多原发性肿瘤： 遗传性非息肉性大肠癌（Lynch综合征） 常染色体显性遗传、患者子女8085将发病(f bng) 发病年龄提早20年、近侧结肠癌占70、多原 发性（50在诊断10年患第二原发肠癌）第三十七页，共三十八页。结直肠癌的化疗内容(nirng)总结结直肠癌 (CRC)。提高5FU敏感性是提高结直肠癌疗效主要途径之一。PyNPase酶在肿瘤组织中的活力(hul)明显高于正常组织和血清。5Fu与Xeloda给药后在不同组织中5Fu平均浓度。2线单一用药，治疗晚期结直肠癌 (1995/1996/1998)。主要的毒副作用 开普拓为腹泻和发热性中性粒细胞减少。5-FU推注 x5d /FA为粘膜炎。淋巴结转移率：I、II级 33。5年生存率：结肠 5055第三十八页，共三十八页。结直肠癌的化疗
