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1、米格列醇米格列醇 奥恬苹TM 新一代葡萄糖苷酶抑制剂奥恬苹奥恬苹TM米格列醇米格列醇 新一代新一代葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂维奥生物科技维奥生物科技米格列醇是假单糖米格列醇是假单糖米格列醇构效篇米格列醇构效篇 酶抑制作用更强 BK Samulitis, T Goda, SM Lee, and O Koldovsky Inhibitory mechanism of acarbose and 1-deoxynojirimycin derivatives on carbohydrases in rat small intestine. Drugs Exp Clin Res, January 1
2、, 1987; 13(8): 517-24.米格列醇构效篇米格列醇构效篇酶抑制作用更广泛 分类药物双糖酶多糖酶麦芽糖酶 蔗糖酶海藻糖酶 乳糖酶异麦芽糖酶 葡萄糖淀粉酶胰淀粉酶米格列醇 阿卡波糖 _ :有抑制作用 :无抑制作用 BK Samulitis, T Goda, SM Lee, and OKoldovsky Inhibitory mechanism of acarbose and 1-deoxynojirimycin derivatives on carbohydrases in rat small intestine. Drugs Exp Clin Res, January 1, 19
3、87; 13(8): 517-24. 米格列醇构效篇米格列醇构效篇LJ Scott and CM Spencer Miglitol: a review of its therapeutic potential in type 2 diabetes mellitus. Drugs, Mar 2000; 59(3): 521-49. 米格列醇构效篇米格列醇构效篇主主要要抑抑制制双双糖糖酶酶第一代-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖主要抑制淀粉酶的活性,作用于大分子多糖的消化过程,易受饮食成分影响。新一代-葡萄糖苷酶抑制剂米格列醇主要抑制双糖酶的活性,作用于双糖分解为单糖的过程,直接控制葡萄糖的生成。 米格列
4、醇构效篇米格列醇构效篇 抑制支链淀粉的酶促降解抑制支链淀粉的酶促降解 阿卡波糖的抑制活性局限于水解-1,4-1,4糖苷键的葡萄糖苷酶，而米格列醇还可以抑制水解-1,6-1,6-糖苷键的葡萄糖苷酶米格列醇构效篇米格列醇构效篇竞争葡萄糖转运位点竞争葡萄糖转运位点 PH Joubert, HL Venter, and GN Foukaridis The effect of miglitol and acarbose after an oral glucose load: a novel hypoglycaemic mechanism Br J Clin Pharmacol, September 1,
5、 1990; 30(3): 391-6.米格列醇构效篇米格列醇构效篇延长餐后葡萄糖吸收窗米格列醇构效篇米格列醇构效篇BK Samulitis, T Goda, SM Lee, and O Koldovsky Inhibitory mechanism of acarbose and 1-deoxynojirimycin derivatives on carbohydrases in rat small intestine. Drugs Exp Clin Res, January 1, 1987; 13(8): 517-24. 抑制淀粉消化能力更强抑制淀粉消化能力更强 米格列醇构效篇米格列醇构效篇
6、回顾回顾餐后高血糖是心血管疾病发生和死亡的独立餐后高血糖是心血管疾病发生和死亡的独立危险因素危险因素2.52.01.51.00.50.0危危 险险 率率6.1 6.16.9 7.0空腹血糖空腹血糖 (mmol/l)11.17.811.07.8餐后餐后2h 血糖血糖(mmol/l) DECODE 研究：空腹血糖与餐后研究：空腹血糖与餐后) * 血糖与总死亡率的相对危险度关系血糖与总死亡率的相对危险度关系Adapted from DECODE Study Group. Lancet 1999;354:61721米格列醇疗效篇米格列醇疗效篇降低餐后血糖峰更有效降低餐后血糖峰更有效 2 2 2 2型糖
7、尿病患者服用米格列醇型糖尿病患者服用米格列醇100mg100mg100mg100mg每日三次剂量后，餐后血糖每日三次剂量后，餐后血糖浓度的降低程度优于相同剂量的阿卡波糖。浓度的降低程度优于相同剂量的阿卡波糖。米格列醇疗效篇米格列醇疗效篇Rybka J, Goke B, Sisamann J. European comparative study of 2-glucosidase inhibitor, miglitol and acarbose abstact. Diabetes, 1999, 48 Suppl. 1:101.6 Bayer vital GmbH and company K.G.
8、 Efficacy and tolerability of miglitol (Bay M 1099) and acarbose (Bay g 5421) in type diabetes. Bayer Vital GmbH and Company K.G. (Germany), 1994. Report NO:R6245.UKPDS研究研究 HbA1c水平每减少水平每减少1,小血管并发症风险平均减少小血管并发症风险平均减少21-35%心肌梗塞和突然死亡的风险减少心肌梗塞和突然死亡的风险减少16米格列醇有效控制血糖米格列醇有效控制血糖,降低微血管病变风险降低微血管病变风险 米格列醇显著减少Hb
9、A1c绝对值0.181.6米格列醇疗效篇米格列醇疗效篇控制控制HbA1cHbA1c更显著更显著 2 2型糖尿病患者服用米格列醇型糖尿病患者服用米格列醇100mg100mg每日三次剂量后，糖化血每日三次剂量后，糖化血红蛋白水平的降低程度优于相同剂量的阿卡波糖；米格列红蛋白水平的降低程度优于相同剂量的阿卡波糖；米格列醇片醇片50mg(150mg(1片片) )与阿卡波糖片与阿卡波糖片100mg(2100mg(2片片) )在控制在控制2 2型糖尿病型糖尿病患者糖化血红蛋白指标上疗效相当患者糖化血红蛋白指标上疗效相当(P(P0.05)0.05)。米格列醇疗效篇米格列醇疗效篇Rybka J, Goke B
10、, Sisamann J. European comparative study of 2-glucosidase inhibitor, miglitol and acarbose abstact. Diabetes, 1999, 48 Suppl. 1:101.6 Bayer vital GmbH and company K.G. Efficacy and tolerability of miglitol (Bay M 1099) and acarbose (Bay g 5421) in type diabetes. Bayer Vital GmbH and Company K.G. (Ge
11、rmany), 1994. Report NO:R6245.显著减少心肌梗死尺寸显著减少心肌梗死尺寸米格列醇减少心肌梗塞尺寸的作用机制与抑制心肌糖米格列醇减少心肌梗塞尺寸的作用机制与抑制心肌糖米格列醇减少心肌梗塞尺寸的作用机制与抑制心肌糖米格列醇减少心肌梗塞尺寸的作用机制与抑制心肌糖元分解相关。元分解相关。元分解相关。元分解相关。心肌糖元中大约每心肌糖元中大约每心肌糖元中大约每心肌糖元中大约每10101010个个个个-1,4-1,4-1,4-1,4-糖苷键就有一个糖苷键就有一个糖苷键就有一个糖苷键就有一个-1,6-1,6-1,6-1,6-糖苷键，分支程度很高，与阿卡波糖不同，米格糖苷键，分支程
12、度很高，与阿卡波糖不同，米格糖苷键，分支程度很高，与阿卡波糖不同，米格糖苷键，分支程度很高，与阿卡波糖不同，米格列醇不仅能抑制列醇不仅能抑制列醇不仅能抑制列醇不仅能抑制-1,4-1,4-1,4-1,4糖苷酶，还能抑制糖苷酶，还能抑制糖苷酶，还能抑制糖苷酶，还能抑制-1,6-1,6-1,6-1,6糖苷糖苷糖苷糖苷酶（糖原脱支酶），从而降低心肌糖原分解率。酶（糖原脱支酶），从而降低心肌糖原分解率。酶（糖原脱支酶），从而降低心肌糖原分解率。酶（糖原脱支酶），从而降低心肌糖原分解率。在缺血在缺血在缺血在缺血30303030分钟的心肌区域，米格列醇以剂量依赖方式分钟的心肌区域，米格列醇以剂量依赖方式分钟
13、的心肌区域，米格列醇以剂量依赖方式分钟的心肌区域，米格列醇以剂量依赖方式显著保护心肌细胞糖元容量，显著削弱心肌细胞乳酸显著保护心肌细胞糖元容量，显著削弱心肌细胞乳酸显著保护心肌细胞糖元容量，显著削弱心肌细胞乳酸显著保护心肌细胞糖元容量，显著削弱心肌细胞乳酸盐的积聚，显著减少心肌梗塞尺寸，完全不影响血压盐的积聚，显著减少心肌梗塞尺寸，完全不影响血压盐的积聚，显著减少心肌梗塞尺寸，完全不影响血压盐的积聚，显著减少心肌梗塞尺寸，完全不影响血压和心率，米格列醇对合并冠心病的和心率，米格列醇对合并冠心病的和心率，米格列醇对合并冠心病的和心率，米格列醇对合并冠心病的2 2 2 2型糖尿病患者具型糖尿病患者
14、具型糖尿病患者具型糖尿病患者具有额外的利益。有额外的利益。有额外的利益。有额外的利益。米格列醇疗效篇米格列醇疗效篇米格列醇疗效篇米格列醇疗效篇S Minatoguchi, M Arai, Y Uno, T Kariya, Y Nishida, K Hashimoto, M Kawasaki, G Takemura, T Fujiwara, and H Fujiwara A novel anti-diabetic drug, miglitol, markedly reduces myocardial infarct size in rabbits. Br J Pharmacol, Decembe
15、r 1, 1999; 128(8): 1667-72.米格列醇疗效篇米格列醇疗效篇阿卡波糖至少存在阿卡波糖至少存在阿卡波糖至少存在阿卡波糖至少存在1313种代谢产物并被人体大量吸收种代谢产物并被人体大量吸收种代谢产物并被人体大量吸收种代谢产物并被人体大量吸收 米格列醇安全性篇米格列醇安全性篇 米格列醇无代谢产物无代谢产物代谢产物与肝毒性中国糖尿病协会主席钱荣立教授认为：中国糖尿病协会主席钱荣立教授认为： 阿卡波糖诱导的肝毒性作用机制是代谢异阿卡波糖诱导的肝毒性作用机制是代谢异质性的，主要是通过代谢产物质性的，主要是通过代谢产物4甲基邻苯甲基邻苯三酚衍生物起作用三酚衍生物起作用10。米格列醇无肝
16、脏毒性阿卡波糖存在治疗阿卡波糖存在治疗阿卡波糖存在治疗阿卡波糖存在治疗- -突发性血清转氨酶异常升高突发性血清转氨酶异常升高突发性血清转氨酶异常升高突发性血清转氨酶异常升高FDA批准的阿卡波糖片法定说明书批准的阿卡波糖片法定说明书警惕警惕项中指出：项中指出：在美国进行的阿卡波糖片治疗在美国进行的阿卡波糖片治疗2型糖尿病患者型糖尿病患者12个月个月法定临床试验中，存在剂量相关，具有统计学显著意法定临床试验中，存在剂量相关，具有统计学显著意义的治疗义的治疗-突发性血清转氨酶（突发性血清转氨酶（AST和和/或或ALT）异常异常升高。升高。实验室检查实验室检查项中指出：只要服用阿卡波糖片的剂量项中指出
17、：只要服用阿卡波糖片的剂量超过超过50mg一日三次，就可能引起血清转氨酶升高和一日三次，就可能引起血清转氨酶升高和高胆红素血症。因此服用阿卡波糖片需要定期每三个高胆红素血症。因此服用阿卡波糖片需要定期每三个月检查一次肝脏功能，如果发现转氨酶升高，应立即月检查一次肝脏功能，如果发现转氨酶升高，应立即放弃使用阿卡波糖片的治疗。放弃使用阿卡波糖片的治疗。米格列醇安全性篇米格列醇安全性篇米格列醇安全性篇米格列醇安全性篇 阿卡波糖上市后肝脏毒性监测阿卡波糖上市后肝脏毒性监测 FDAFDA批准的阿卡波糖片法定说明书指出：在阿卡批准的阿卡波糖片法定说明书指出：在阿卡批准的阿卡波糖片法定说明书指出：在阿卡批准
18、的阿卡波糖片法定说明书指出：在阿卡波糖片上市后临床应用中，已确认波糖片上市后临床应用中，已确认波糖片上市后临床应用中，已确认波糖片上市后临床应用中，已确认6262例阿卡波糖例阿卡波糖例阿卡波糖例阿卡波糖片治疗片治疗片治疗片治疗2 2型糖尿病患者发生血清转氨酶升高型糖尿病患者发生血清转氨酶升高型糖尿病患者发生血清转氨酶升高型糖尿病患者发生血清转氨酶升高500IU/L500IU/L，其中其中其中其中2929例出现黄疸，例出现黄疸，例出现黄疸，例出现黄疸，6262例中的例中的例中的例中的4141例患例患例患例患者均接受阿卡波糖片者均接受阿卡波糖片者均接受阿卡波糖片者均接受阿卡波糖片100mg100m
19、g一日三次治疗，随访一日三次治疗，随访一日三次治疗，随访一日三次治疗，随访5959例中的例中的例中的例中的5555例患者在放弃使用阿卡波糖片后肝脏例患者在放弃使用阿卡波糖片后肝脏例患者在放弃使用阿卡波糖片后肝脏例患者在放弃使用阿卡波糖片后肝脏异常得到一定程度的改善，而其中异常得到一定程度的改善，而其中异常得到一定程度的改善，而其中异常得到一定程度的改善，而其中2 2例的肝脏异常例的肝脏异常例的肝脏异常例的肝脏异常未得到任何改善。此外，还有少数病例服用阿卡未得到任何改善。此外，还有少数病例服用阿卡未得到任何改善。此外，还有少数病例服用阿卡未得到任何改善。此外，还有少数病例服用阿卡波糖片后发生致命
20、性爆发性肝炎的报告。波糖片后发生致命性爆发性肝炎的报告。波糖片后发生致命性爆发性肝炎的报告。波糖片后发生致命性爆发性肝炎的报告。米格列醇安全性篇米格列醇安全性篇 与阿卡波糖不同，与阿卡波糖不同，米格列醇无肝脏毒性米格列醇无肝脏毒性FDA批准的米格列醇片法定说明书批准的米格列醇片法定说明书肝损害肝损害项中指出：项中指出：与健康受试者对照，米格列醇与健康受试者对照，米格列醇药代动力学在肝硬化患者中无任何改变。药代动力学在肝硬化患者中无任何改变。因为米格列醇不被代谢，米格列醇对肝脏因为米格列醇不被代谢，米格列醇对肝脏功能无预期影响。功能无预期影响。米格列醇安全性篇米格列醇安全性篇 胃肠道反应低于阿卡
21、波糖胃肠道反应低于阿卡波糖米格列醇安全性篇米格列醇安全性篇奥恬苹TM与国外制剂生物等效性研究米格列醇等效性篇米格列醇等效性篇-糖苷酶抑制剂的治疗成本及风险评价糖苷酶抑制剂的治疗成本及风险评价日处方量日处方量日处方量日处方量日消费日消费日消费日消费价格价格价格价格( ( ( (元）元）元）元） 8 8 8 8周消费价周消费价周消费价周消费价格（元）格（元）格（元）格（元）疗效疗效疗效疗效 风险风险风险风险 奥恬苹奥恬苹奥恬苹奥恬苹TMTMTMTM150mg30150mg300mg0mg9.29.2515.21030.515.21030.4 4HbA1cHbA1c：- -0.54% 0.54% 没
22、有任何转氨酶升高没有任何转氨酶升高没有任何转氨酶升高没有任何转氨酶升高阿卡波糖阿卡波糖150mg300150mg300mgmg91891850410085041008HbA1cHbA1c：- -0.43% 0.43% ALTALTALTALT、ASTASTASTAST升高升高升高升高（反映肝实质损伤的（反映肝实质损伤的（反映肝实质损伤的（反映肝实质损伤的最好指标）最好指标）最好指标）最好指标）伏格列波糖伏格列波糖0.6mg0.9m0.6mg0.9mg g7.210.7.210.8 8403.2604.8403.2604.8HbA1cHbA1c：- -0.28% 0.28% GOTGOTGOTG
23、OT升高（肝细胞线粒体升高（肝细胞线粒体升高（肝细胞线粒体升高（肝细胞线粒体损伤）损伤）损伤）损伤）GPTGPTGPTGPT升高（肝细胞膜的损升高（肝细胞膜的损升高（肝细胞膜的损升高（肝细胞膜的损伤）伤）伤）伤）奥恬苹TM 新一代葡萄糖苷酶抑制剂的优势唯一的假单糖唯一的假单糖-葡萄糖苷酶抑制剂，葡萄糖苷酶抑制剂，不仅抑制不仅抑制1 1，4 4糖酶，同时抑制糖酶，同时抑制1 1，6 6糖苷酶糖苷酶, ,抑制淀粉消化作用更强；抑制淀粉消化作用更强；餐后血糖降低更显著，血糖控制效果更餐后血糖降低更显著，血糖控制效果更明确；对明确；对H H控制更显著控制更显著无代谢产物，无肝脏毒性；无代谢产物，无肝脏
24、毒性；项目阿卡米格属性第一代-糖苷酶抑制剂最新一代-糖苷酶抑制剂结构假四糖假单糖代谢寡糖酶抑制剂双糖酶抑制剂易受饮食成分影响不易受饮食成分影响不能作用于极限糊精能作用于极限糊精抑制酶谱窄抑制酶谱广要产生代谢产物不产生代谢产物吸收少量吸收，同时产生其代谢产物大量吸收，但不被代谢，原型排泄不能竞争葡萄糖转运位点能竞争葡萄糖转运位点疗效降低餐后血糖峰更有效降低HBA1C更有效不能抑制心肌糖元分解，不能减少心肌梗死尺寸能抑制心肌糖元分解，显著减少心肌梗死尺寸肝毒性FDA批准的说明书，明确指出其肝毒性FDA批准的说明书，明确指出其无肝毒性有代谢产物4-甲基邻苯三酚无长期服用有显著的血清转氨酶升高无服用期间需定期检测肝功不需要胃肠副作用高低
