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1、下呼吸道感染的合理治疗内科医生对感染疾病的认识 So, Man-kitFRCP (Edinburgh) FHKAM (Medicine)Princess Margaret HospitalHong Kong感染疾病最新数据 (WHO) 全世界每年五千七百万的死亡中超过25%与感染直接相关继心血管疾病之后第二位死亡原因导致伤残调整生命年的首要原因呼吸道感染是主要的致死的感染性疾病抗生素的历史Alexander Fleming 在1940年代发现青霉素是对抗感染疾病的一次重要突破自此成为治疗细菌感染的强有力药物成为最常处方的药物种类抗生素的危机 (1)大多数抗生素在1950至1980年代之间涌现自
2、那时起只有2类新药被推出：脂肽类达托霉素和噁唑烷酮类利奈唑胺单个抗生素的研发呈下滑趋势： 1983-87 年有16种新药推出，而2003-04年只有3种新药推出抗生素的危机 (2)细菌耐药性的产生速度远超出我们研发新药的步伐抗生素从筛选期至投入临床使用平均需要1015年目前的药物靶点相对较少：细胞壁、细胞膜、核糖体、DNA抗生素的危机 (3)新药引入后几乎毫不例外的在数年间出现耐药许多常见细菌如金葡菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、淋病奈瑟菌、铜绿假单胞菌的多耐药株在世界各地不同程度地出现抗生素耐药:全球分布开展国家和开展中国家不同，社区获得感染和医院获得感染不同，同一国家不同医院不同，同一医院不同科
3、室亦不同不管在任何环境下，主要病原体都呈现耐药性增加的趋势后果治疗失败的发生率和死亡率增加MRSA菌血症死亡率是 MSSA 的2倍 CID 2003在贫穷、开展中国家，根底设施相对缺乏，耐药性增加将产生更加严重的社会经济影响亚洲目前的流行病学主要病原体耐药性的流行比西方国家更为严重肺炎球菌对青霉素和大环内酯耐药淋球菌对青霉素和四环素耐药MRSA产ESBL 革兰氏阴性杆菌多耐药沙门氏菌或志贺杆菌多耐药结核分支杆菌亚洲存在的主要问题抗生素的浪费主要来自抗生素不恰当的使用在许多亚洲国家抗生素常被滥用或错误使用，甚至没有医生的处方假药药物在肉禽、渔业及农业中使用目前的证据不恰当地处方抗生素导致耐药性的
4、产生及传播然而改善抗生素使用的策略远未能得出定论很难肯定哪些干预措施有效共识策略基于合理的抗生素策略制定清晰的本国及本机构水平的处方指南改善处方的方式限制应用某些抗生素 5th ISAAR 2005, Korea by Prof Victor Lim 临床医师的角色对每例病例认真作以下方面的评估抗菌治疗的需要抗生素的选择抗生素给药方案应基于PK/PD参数的关系给药途径监测治疗方案是否真正有效实验室诊断的缺乏标本收集不恰当污染细菌与致病病原体混淆药敏报告充其量只是作为治疗的指导临床医师必须依靠临床能力去找到最可能的感染部位和感染源，及最可能的病原体抗生素耐药数据地区及国家数据有利于了解耐药趋势小
5、的地区性的基于社区的细菌耐药性研究对指导经验性治疗更准确有用折点 (1)预测在根据每种抗生素的PK/PD特性治疗某种特定感染时是否有效根据美国临床实验室标准化委员会 (NCCLS), 治疗肺炎球菌脑膜炎时对青霉素敏感的水平是：S: MIC 0.06 mcg/ml, I: MIC =0.12-1 mcg/ml, R: MIC 2 mcg/ml折点 (2)香港的一项地区性研究显示肺炎球菌对头孢噻肟的总体耐药率是37% (MIC 2 mcg/ml)；而根据脑膜炎及非脑膜炎感染的折点解释，耐药率为 4% (MIC 4 mcg/ml) JAC 2001社区获得性肺炎CAP在获得病原体诊断之前抗生素常基于
6、经验而处方可用的CAP指南: ATS 1993, IDSA 2000, DRSP Therapeutic Working Group 2000亚洲国家的处方指南必须基于该地区主要呼吸道病原体的分布及抗生素耐药的流行病学信息2005CAP 指南的参考文献(155) Ho PL et al. Emergence of fluoroquinolone resistance among multiply resistant strains of Streptococcus pneumoniae in Hong Kong. AAC 1999(156) Ho PL et al. Target site m
7、odifications and efflux phenotype in clinical isolates of Streptococcus pneumoniae from Hong Kong with reduced susceptibility in fluoroquinolones. JAC 2001(157) Barlett JG et al. Practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults. IDSA. CID 2000 A每日单剂量阿奇霉素 500mg IV 至少2天
8、，继以每日500mg PO，疗程共710天亚洲国家成年病人CAP的流行病学和临床特征2001-2003年多中心前瞻性研究， 评估了955名病人 (ANSORP*)349名病人中别离了390株病原菌: 肺炎链球菌 29.2%, 肺炎克雷伯杆菌 15.4%, 流感嗜血杆菌15.1%, 铜绿假单胞菌6.7%混合感染占 8.7%, 最常见为肺炎链球菌与肺炎衣原体或流感嗜血杆菌混合感染 *亚洲耐药病原体检测网CAP & 肺炎链球菌最常见的病原体，包括那些病原学未能确定的情况耐药肺炎链球菌患病率及危险因素的本地区数据对经验治疗指南药物的选择很重要关于耐药肺炎链球菌 1967年报道青霉素中介菌株1977年在
9、南非报道多耐药 (3类)菌株抗生素耐药性的流行影响抗生素治疗成功率越来越多的证据显示起始经验治疗药物选择不恰当会增加严重细菌感染的患病率及死亡率MIC在慢慢地增加Donald Low 5th ISAAR Abstract耐药链球菌 & CAP在对并发疾病进行调整后，大局部证据显示敏感病原体或中介敏感病原体感染死亡率没有差异只有在MIC 4 mcg/ml时死亡率才受到影响CDC建议的折点: 敏感为 4 mcg/ml，反映了体外耐药与体内有效性的差异香港与亚洲的耐药肺炎链球菌 (ANSORP Data)在香港 40%别离菌株在体外对青霉素不敏感，而其中的 60-90%同样对磺胺甲基异恶唑、红霉素及
10、四环素耐药在越南及南韩70%耐药，在中国及马来西亚过去几年内快速增长PFGE显示西班牙23F青霉素耐药克隆株传入亚洲国家，耐药菌株通常对其他药物也不敏感70%对红霉素耐药，由erm(B) 基因介导的耐药MIC水平很高(128 mcg/ml)肺炎链球菌: PMH数据青霉素: 敏感37.6% & 中介耐药50.6%氟喹诺酮: 耐药 3.4% (敏感性监测Jan-Jun 2006)大环内酯: (红霉素, 克拉霉素, 阿奇霉素) 70% 高水平耐药 64mg/L (ANSORP study Jan 2000-Jun 2001)香港耐药肺炎链球菌氟喹诺酮耐药情况左氧氟沙星耐药的流行率 (MIC 8 mc
11、g/ml): 0.5% in 1995, 5.5% in 199813% in 2000在世界大局部的其他地区 对其他药物过敏 确证对青霉素高水平耐药的感染(4mcg/ml) VAP的参考文献(154) Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2005(158) Brown EM. Empirical antimicrobial ther
12、apy of mechanically ventilated patients with nosocomial pneumonia. JAC 1997 经验性治疗证实感染的存在可能病原体与可能的药敏类型社区或卫生保健相关感染单药或联合治疗培养或药敏未有结果时病原体的治疗最窄抗菌谱药物从起始经验治疗降阶梯从静脉转换成口服PMH2004年呼吸道标本别离菌株前10位病原体病原体非ICU/HDU排名 (%) N=6303ICU排名(%)N= 1669 铜绿假单胞铜绿假单胞1 (12%)3 (8%)金葡菌金葡菌2 (8%)1 (9%)流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌3 (6%)-克雷白克雷白4 (4%)2 (9
13、%)肺炎链球菌肺炎链球菌5 (4%)-鲍曼氏不动杆菌鲍曼氏不动杆菌6 (4%)6 (4%)卡他莫拉氏菌卡他莫拉氏菌7 (3%)-大肠杆菌大肠杆菌8 (3%)7 (4%)肠球菌肠球菌9 (2%)5 (5%)嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌10 (2%)4 (5%)香港甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌全部医院金葡菌别离株中有30-50%为甲氧西林耐药, 而ICU别离株中有70-80%为甲氧西林耐药Infect Control Hosp Epidemiol 2004临床病例2006年1月，一名39岁的急性病毒性脑炎病人用阿昔洛维治疗，由于顽固的癫痫持续状态，需要气管切开和机械辅助通气MRSA VAP, 以万古霉素每12小时1g IV 输注2周，谷浓度15 mg/L，治疗效果相当好转换成利奈唑胺每12小时600mg IV输注，5天内产生治疗效果，完成2周疗程不同抗生素治疗MRSA肺炎的组织药物浓度及与蛋白结合水平 CID 2006MRSA 肺炎?利奈唑胺优于万古霉素更好的组织穿透力更少地与蛋白结合抑制毒素合成指南循证医学实践研究需要资源的最正确利用CAPVAP抗生素管理制度关键信息抗生素与其他种类的药物不同 医师处方抗生素的方式可影响其他病人将来用抗生素治疗的效果抗生素的恰当使用是医师的责任，以最正确的药物经济学方式获得最正确的临床治疗效果
