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1、肿瘤遗传学郑州大学医学院郑州大学医学院 医学遗传学教研室医学遗传学教研室 徐朝阳徐朝阳了解肿瘤遗传机制及防治的科学了解肿瘤遗传机制及防治的科学2021年11月Page 2Please mute Your cell phone!Page 3当前，肿瘤的治疗效果已经差强人意Page 4但是，我们一直在追求更高的目标Page 5了解肿瘤发生机制能使其防治有的放矢Page 6因此，相关研究方兴未艾,并取得了许多成果Page 7跟着我，认识肿瘤的遗传性，了解肿瘤发生的机制，分享肿瘤研究的最新成果Page 8肿瘤发生的遗传现象Chapter 01Page 91.肿瘤病因中遗传因素的证实肿瘤发病存在种族和群
2、体差异肿瘤发病存在种族和群体差异肿瘤发病具有家族聚集现象肿瘤发病具有家族聚集现象Page 101.1肿瘤发病存在种族和群体差异Page 111.2肿瘤发病具有家族聚集现象癌家族癌家族家族性癌家族性癌Page 12指一个家系中某些恶性肿瘤的发病率高，发病年龄指一个家系中某些恶性肿瘤的发病率高，发病年龄较早，通常按常染色体显性方式遗传。较早，通常按常染色体显性方式遗传。A.A.癌家族癌家族Page 131913年年,Warthin报道的癌家族报道的癌家族,又称又称G家族家族. 1. 1.肿瘤发生率高；肿瘤发生率高；肿瘤发生率高；肿瘤发生率高；2.2.某种肿瘤发病率高；某种肿瘤发病率高；某种肿瘤发病
3、率高；某种肿瘤发病率高； 3.3.肿瘤有多发性；肿瘤有多发性；肿瘤有多发性；肿瘤有多发性；4.4.发病年龄早；发病年龄早；发病年龄早；发病年龄早； 5.5.符合常染色体显性遗传特点。符合常染色体显性遗传特点。符合常染色体显性遗传特点。符合常染色体显性遗传特点。Page 14Li-FraumeniLi-Fraumeni综合征综合征LFSLFS是以乳腺癌为主的癌家族综合征，呈是以乳腺癌为主的癌家族综合征，呈ADAD， 还患有脑瘤，骨肉瘤，横纹肌肉瘤，白血病，肺癌，结肠癌，还患有脑瘤，骨肉瘤，横纹肌肉瘤，白血病，肺癌，结肠癌，肾上腺皮质癌等。肾上腺皮质癌等。Page 15B.家族性癌是指一个家族中多
4、个成员患同一种癌是指一个家族中多个成员患同一种癌, ,通常是较常见通常是较常见的癌瘤的癌瘤, ,患者一级亲属发病率远高于一般人群。患者一级亲属发病率远高于一般人群。例：例：12%12%25%25%的结肠癌患者都有家族史。的结肠癌患者都有家族史。例：乳腺癌患者一级亲属发率高于一般群体例：乳腺癌患者一级亲属发率高于一般群体3 34 4倍。倍。Page 162.某些肿瘤或综合征是单基因遗传的方式常染色体显性遗传的恶性肿瘤常染色体显性遗传的恶性肿瘤常染色体隐性遗传的恶性肿瘤综合征常染色体隐性遗传的恶性肿瘤综合征 Page 172.1AD的恶性肿瘤综合征视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤(MIM 180200
5、)(MIM 180200)WilmsWilms瘤瘤MIM194070MIM194070Page 18A.视网膜母细胞瘤Page 19概述：概述：发病率发病率1/21000-1/10000,1/21000-1/10000,多在多在4 4岁以前发病，岁以前发病，20%20%的患的患者者2 2岁前就诊。岁前就诊。遗传机制：遗传机制：13q1413q14缺失缺失临床表现：临床表现：眼内期眼内期 继发青光眼期继发青光眼期 眼外蔓延期眼外蔓延期 全身转移全身转移期期分类：分类：遗传型遗传型 非遗传型非遗传型Page 20B.Wilms瘤Page 21概述：发病率为概述：发病率为1/100001/10000
6、，3/43/4的肿瘤发生在的肿瘤发生在4 4岁以前，岁以前，90%90%在在2020岁前发生。岁前发生。遗传机制：遗传机制：11p11p中间缺失中间缺失 临床表现：常为无病症的上腹部肿块，向胁部鼓出。外表光临床表现：常为无病症的上腹部肿块，向胁部鼓出。外表光滑、实质性，较固定，大者可超越腹部中线。早期不伴有其滑、实质性，较固定，大者可超越腹部中线。早期不伴有其它病症，常在婴儿更衣或洗浴时被家长或幼保人员偶然发现。它病症，常在婴儿更衣或洗浴时被家长或幼保人员偶然发现。Page 222.2AR的恶性肿瘤综合征BloomBloom综合征综合征MIM210900MIM210900 着色性干皮病着色性干
7、皮病(MIM 278700) (MIM 278700) FanconiFanconi贫血贫血MIM227650MIM227650 Page 23A.Bloom综合征Page 24n遗传机制遗传机制基因定位于基因定位于15q26.115q26.1，编码产物是，编码产物是RecQRecQ DNA DNA解链酶家族成员。解链酶家族成员。n n好发人群好发人群好发人群好发人群 东欧犹太人东欧犹太人东欧犹太人东欧犹太人n n临床特征临床特征临床特征临床特征身材矮小，免疫功能缺陷，慢性感染，日光敏感性面部红斑，身材矮小，免疫功能缺陷，慢性感染，日光敏感性面部红斑，身材矮小，免疫功能缺陷，慢性感染，日光敏感
8、性面部红斑，身材矮小，免疫功能缺陷，慢性感染，日光敏感性面部红斑，轻度颜面畸形，多在轻度颜面畸形，多在轻度颜面畸形，多在轻度颜面畸形，多在30303030岁前发生各种肿瘤和白血病。岁前发生各种肿瘤和白血病。岁前发生各种肿瘤和白血病。岁前发生各种肿瘤和白血病。 Page 25B.着色性干皮病Page 26临床特点 罕见的、致死性常染色体隐性遗传病，发病率为罕见的、致死性常染色体隐性遗传病，发病率为罕见的、致死性常染色体隐性遗传病，发病率为罕见的、致死性常染色体隐性遗传病，发病率为1/2500001/2500001/2500001/250000 遗传性核苷酸切除修复系统缺陷遗传性核苷酸切除修复系统
9、缺陷遗传性核苷酸切除修复系统缺陷遗传性核苷酸切除修复系统缺陷 皮肤对紫外线敏感皮肤对紫外线敏感皮肤对紫外线敏感皮肤对紫外线敏感 异常皮肤色素沉着，早发性皮肤癌异常皮肤色素沉着，早发性皮肤癌异常皮肤色素沉着，早发性皮肤癌异常皮肤色素沉着，早发性皮肤癌Page 27C. Fanconi贫血Page 28Page 29Page 30分子遗传学根底：分子遗传学根底：FAFA基因指导核酸外切酶，缺乏时，不能切除基因指导核酸外切酶，缺乏时，不能切除因紫外线诱发的胸腺嘧啶二聚体因紫外线诱发的胸腺嘧啶二聚体T-T).T-T).实验室检查：实验室检查： 患者染色体自发断裂率增高，尤其以染色单体患者染色体自发断裂
10、率增高，尤其以染色单体畸变多见，双着丝粒染色体、断片、核内复制也较常见。畸变多见，双着丝粒染色体、断片、核内复制也较常见。Page 313.多数实体瘤呈现多基因遗传的方式 江苏启东地区肝癌的遗传度一级亲属达江苏启东地区肝癌的遗传度一级亲属达53.08%53.08% 乳腺癌：母亲和女儿均于绝经期前患双侧乳腺癌者，乳腺癌：母亲和女儿均于绝经期前患双侧乳腺癌者， 其一级亲属再发风险将高达其一级亲属再发风险将高达40-60%40-60%Page 32芳烃羟化酶与肺癌芳烃羟化酶与肺癌n芳烃羟化酶能在体内活化许多致癌的多环芳烃，芳烃羟化酶能在体内活化许多致癌的多环芳烃，包括从吸烟获得的各种芳烃，从而促进癌
11、的发生。包括从吸烟获得的各种芳烃，从而促进癌的发生。这种酶的可诱导性在人群中呈多态性。这种酶的可诱导性在人群中呈多态性。 nAHH诱导的多态性是肺癌易感性的重要遗传因素。诱导的多态性是肺癌易感性的重要遗传因素。 Page 334.染色体异常与肿瘤之间具有密切关系染色体异常是癌细胞遗传染色体异常是癌细胞遗传学的根本特征。学的根本特征。细胞内染色体的不稳定是细胞内染色体的不稳定是产生肿瘤的根本原因产生肿瘤的根本原因 Boveri 1914Boveri 1914Page 344.1肿瘤细胞的染色体数目异常瘤细胞中染色体的增多或减少并非随机，常见瘤细胞中染色体的增多或减少并非随机，常见8 8，9 9，
12、1212，2121增多或增多或7 7，2222，Y Y减少。减少。非整倍体非整倍体是恶性肿瘤的重要标志之一，但数目变化是恶性肿瘤的重要标志之一，但数目变化并不反映恶性程度。并不反映恶性程度。 。Page 35肿瘤细胞肿瘤细胞断裂断裂环状染色体环状染色体缺失缺失双着丝粒染色体双着丝粒染色体微小体微小体重复重复4.2肿瘤细胞的染色体结构异常Page 36特异性标记染色体特异性标记染色体经常出现于同一种肿经常出现于同一种肿瘤细胞中，对该肿瘤瘤细胞中，对该肿瘤具有代表性的异常染具有代表性的异常染色体。色体。非特异性标记染色体非特异性标记染色体标记染色体标记染色体Marker chromosome是指频
13、繁的出是指频繁的出现于某种肿瘤细胞中的结构异常染色体。现于某种肿瘤细胞中的结构异常染色体。Page 37CML患者的费城染色体Page 38 1. 1.作为作为CMLCML诊断依据，约诊断依据，约95%95%的的CMLCML病例中存在病例中存在Ph1 Ph1 染染色体；色体； 2. 2.用于预后判断用于预后判断 Ph1 Ph1阴性阴性CMLCML对治疗反响差，预对治疗反响差，预后不佳；后不佳； 3. 3.用于早期诊断用于早期诊断 Ph1 Ph1染色体先于临床病症出现。染色体先于临床病症出现。临床意义Page 39其他特异性标记染色体BurkittBurkitt淋巴瘤淋巴瘤(85%)(85%)肺
14、癌肺癌Page 40conclusion肿瘤是可以遗传的；肿瘤是可以遗传的；有些肿瘤是单基因遗传有些肿瘤是单基因遗传AD,ARAD,AR，有些是多基因遗传，有些是多基因遗传染色体畸变与肿瘤也有一定关系染色体畸变与肿瘤也有一定关系Page 41肿瘤发生的遗传机制Chapter 02原癌基因激活原癌基因激活+ +抑癌基因失活抑癌基因失活Page 42癌基因癌基因是指能引起细胞恶性转化的核苷酸片断，是由原癌是指能引起细胞恶性转化的核苷酸片断，是由原癌基因突变而来的。基因突变而来的。原癌基因原癌基因是人和动物细胞中固有的一类正常基因，通常不是人和动物细胞中固有的一类正常基因，通常不表达或低水平表达，在
15、细胞增殖、分化或胚胎发育中具有表达或低水平表达，在细胞增殖、分化或胚胎发育中具有重要功能。重要功能。1.原癌基因激活是肿瘤发生的始动因素Page 43癌基因与原癌基因的区别序列上高度同源；序列上高度同源；c-onc有内含子，有内含子，v-onc无内含子；无内含子；v-onc有致癌能力，而有致癌能力，而c-onc无，但突变后可能致癌；无，但突变后可能致癌；Page 44癌基因的发现19111911年年RousRous发现鸡肉瘤无细胞滤液能引起鸡产生新的肉发现鸡肉瘤无细胞滤液能引起鸡产生新的肉瘤，几十年后，他证实了病原体为罗氏病毒，为此获得瘤，几十年后，他证实了病原体为罗氏病毒，为此获得19661
16、966年的诺贝尔奖。年的诺贝尔奖。19701970年年Temin Temin 和和BatimoreBatimore证实证实RSVRSV是一种反转录病毒，获是一种反转录病毒，获19751975年诺贝尔奖。年诺贝尔奖。19761976年年H. VarmusH. Varmus和和J. M. BishopJ. M. Bishop研究小组发现研究小组发现RSVRSV中的中的致瘤基因是致瘤基因是srcsrc基因。基因。Page 45通过转染实验证明人体细胞中的癌基因通过转染实验证明人体细胞中的癌基因H-ras。Page 46原癌基因原癌基因BBE EC CDDAA生长因子生长因子生长因子受体生长因子受体信
17、号转导因子信号转导因子细胞凋亡调控因子细胞凋亡调控因子转录因子转录因子1.1原癌基因按其产物功能可以分为五类Page 47A.生长因子 表皮生长因子表皮生长因子 转化生长因子转化生长因子-/ -/ 骨形成蛋白骨形成蛋白 神经生长因子神经生长因子 成纤维细胞生长因子成纤维细胞生长因子 粒细胞集落刺激因子粒细胞集落刺激因子 粒细胞粒细胞- -巨噬细胞集落刺激因子巨噬细胞集落刺激因子 血小板衍生生长因子血小板衍生生长因子 红细胞生成素红细胞生成素 血小板生成素血小板生成素 肝细胞生长因子肝细胞生长因子 .作用：激活作用：激活cylinDcylinD的表达的表达 Page 48cell受体受体受体受体
18、生长生长生长生长因子因子因子因子正正常常过过程程被修饰过的被修饰过的不完全受体不完全受体无需配体，持续无需配体，持续发出增殖信号发出增殖信号正正 常常 增增 值值异异 常常 增增 殖殖erb基因基因增殖信号增殖信号突变突变B.生长因子受体Page 49C.信号转导因子促进细胞分裂的信号传递体系促进细胞分裂的信号传递体系SrcPage 50D.转录因子转录因子转录因子(transcription factor)(transcription factor)是一群能与基因是一群能与基因55端上有端上有特定序列专一性结合，从而保证目的基因以特定的强度在特特定序列专一性结合，从而保证目的基因以特定的强度
19、在特定的时间与空间表达的蛋白质分子。定的时间与空间表达的蛋白质分子。RNARNA聚合酶自身无法启动基因转录，只有当转录因子与聚合酶自身无法启动基因转录，只有当转录因子与RNARNA聚聚合酶合酶形成转录起始复合物后，转录才能开始。形成转录起始复合物后，转录才能开始。 转录因子是细胞信号转导途径的最后一个环节，将细胞外信转录因子是细胞信号转导途径的最后一个环节，将细胞外信号转换为调节基因表达的效应。号转换为调节基因表达的效应。Page 51转录转录因子因子增殖基因增殖基因使其不断表使其不断表达达, ,引起细引起细胞增殖胞增殖CELLCELLCELLCELLmycmyc基因基因编编 码码刺刺 激激C
20、ELLCELLCELLPage 52E.细胞凋亡调控因子bcl-2bcl-2在多种肿瘤中的表达已得到证实。一般来说，在多种肿瘤中的表达已得到证实。一般来说，bcl-2bcl-2阳性的肿瘤要比阳性的肿瘤要比bcl-2bcl-2阴性的肿瘤预后好，但要除外某些前阴性的肿瘤预后好，但要除外某些前列腺癌。列腺癌。bcl-2bcl-2可能与某些癌基因和病毒产生协同作用。可能与某些癌基因和病毒产生协同作用。bcl-2bcl-2和和c-c-mycmyc的协同作用已经在这两种基因的转基因小鼠中得到证实，的协同作用已经在这两种基因的转基因小鼠中得到证实，这种包含这种包含bcl-2bcl-2和和c-mycc-myc
21、两种基因的小鼠比缺少其中任何一两种基因的小鼠比缺少其中任何一种基因的小鼠能够更快地发生肿瘤。种基因的小鼠能够更快地发生肿瘤。 Page 53原癌基因原癌基因染色体重排染色体重排基因突变基因突变基因扩增1.2原癌基因转变为癌基因有三种机制Page 54A.基因突变(gene mutation)膀胱癌细胞系的膀胱癌细胞系的rasras1212位位 G GG GC GC GT TC C肺癌细胞系肺癌细胞系ras 61ras 61位位 C CA AG CG CT TG G结肠癌细胞系结肠癌细胞系ras 12ras 12位位 G GG GT GT GT TT T乳房癌细胞系乳房癌细胞系ras 12ras
22、 12位位 G GG GC C G GA AC C基因突变是癌发生的早期事基因突变是癌发生的早期事件，具有始动的作用，但缺件，具有始动的作用，但缺乏以引发肿瘤。乏以引发肿瘤。细胞癌基因中由于单个碱基细胞癌基因中由于单个碱基突变造成编码蛋白的功能改突变造成编码蛋白的功能改变，或使基因激活并出现功变，或使基因激活并出现功能变异。能变异。Page 55B.基因扩增u在某些造血系统恶性肿瘤中，癌基因扩增是一个极常见的在某些造血系统恶性肿瘤中，癌基因扩增是一个极常见的特征，如前髓细胞性白血病细胞系和这类病人的白血病细特征，如前髓细胞性白血病细胞系和这类病人的白血病细胞中，胞中，c-mycc-myc扩增扩
23、增832832倍。倍。u基因扩增使其表达过量，一般发生在肿瘤的进展阶段。扩基因扩增使其表达过量，一般发生在肿瘤的进展阶段。扩增的拷贝数与预后密切相关，扩增越多那么预后越差。增的拷贝数与预后密切相关，扩增越多那么预后越差。基因扩增：基因扩增：正常细胞中，细胞癌基因只有一对，其正常细胞中，细胞癌基因只有一对，其DNADNA不不断复制可使其拷贝数大量增加。断复制可使其拷贝数大量增加。Page 56基因扩增的细胞遗传学改变MycMyc基因扩增形成的均染区基因扩增形成的均染区MycMyc基因扩增形成的双微体基因扩增形成的双微体Page 57C.染色体重排原癌基因的转录激活：由于染色体断裂与重排导致细胞癌
24、基因原癌基因的转录激活：由于染色体断裂与重排导致细胞癌基因在染色体上的位置发生改变，使原来无活性或低表达的癌基因在染色体上的位置发生改变，使原来无活性或低表达的癌基因易位至一个强大的启动子、增强子或转录调控元件附近。易位至一个强大的启动子、增强子或转录调控元件附近。形成融合基因：由于易位而改变了细胞癌基因的结构并与其他形成融合基因：由于易位而改变了细胞癌基因的结构并与其他高表达的基因形成所谓的融合基因高表达的基因形成所谓的融合基因fusion genefusion gene，进而原，进而原癌基因的正常调控作用减弱，并使其激活及具有恶性转化的功癌基因的正常调控作用减弱，并使其激活及具有恶性转化的
25、功能。能。 Page 58a.原癌基因的转录激活8q24 8q24 转移至转移至14q32 14q32 c-myc与与IgH 结合结合c-myc 过量表达过量表达Page 59b.融合基因的产生Page 60CMLCML中的特异性标记染色体中的特异性标记染色体Ph1染色体染色体Page 61分类癌基因活化机制人类的肿瘤生长因子PDGF-链链sis过度表达过度表达 星形细胞，骨肉瘤，乳腺癌等星形细胞，骨肉瘤，乳腺癌等FGFhst-1过度表达过度表达 胃癌，胶质母细胞癌胃癌，胶质母细胞癌生长因子受体EGFR家族家族erb-B1过度表达过度表达肺鳞癌，脑膜瘤，卵巢癌等肺鳞癌，脑膜瘤，卵巢癌等erb-
26、B2基因扩增基因扩增 乳腺癌，卵巢癌，肺癌，胃癌乳腺癌，卵巢癌，肺癌，胃癌等等erbB-3过度表达过度表达乳腺癌乳腺癌csf-1受体受体fms点点 突突 变变白血病白血病信号转导蛋白结合结合GTPH-ras基因突变基因突变 甲状腺癌，膀胱癌等甲状腺癌，膀胱癌等K-ras基因突变基因突变 结肠癌、肺癌、胰腺癌等结肠癌、肺癌、胰腺癌等N-ras基因突变基因突变 白血病，甲状腺癌白血病，甲状腺癌细胞核调节性蛋白质：转录活化物转录活化物c-myc易位易位 Burkitt淋巴瘤淋巴瘤N-nyc扩扩增增 神经母细胞瘤，肺小细胞神经母细胞瘤，肺小细胞癌癌L-myc扩增扩增 肺小细胞癌肺小细胞癌细胞凋亡调控因
27、子调节细胞凋亡调节细胞凋亡 bcl 原癌基因种类、活化机制及相关肿瘤Page 622.抑癌基因失活是导致肿瘤的二次打击抑癌基因抑癌基因tumor suppressor gene,TSG):tumor suppressor gene,TSG):通过抑制细胞过度通过抑制细胞过度生长而遏制肿瘤形成的基因。又称为抗癌基因，可诱导细胞生长而遏制肿瘤形成的基因。又称为抗癌基因，可诱导细胞分化，抑制细胞的异常生长和恶性转化。分化，抑制细胞的异常生长和恶性转化。1.1.该基因在与肿瘤相应的正常组织中表达，但在该肿瘤中缺陷。该基因在与肿瘤相应的正常组织中表达，但在该肿瘤中缺陷。2.2.该基因导入肿瘤时，肿瘤生长
28、受抑或局部受抑。该基因导入肿瘤时，肿瘤生长受抑或局部受抑。认定抑癌基因的条件认定抑癌基因的条件Page 63A.RB基因-第一个被克隆的抑癌基因RbRb蛋白还可与一些病毒蛋白结合，如腺病毒的蛋白还可与一些病毒蛋白结合，如腺病毒的EIAEIA蛋白、蛋白、HPV 16HPV 16的的E7 E7 蛋白、蛋白、SV 40SV 40的的T T抗原蛋白等，阻断其致癌抗原蛋白等，阻断其致癌效应。效应。Page 64DNADNA损伤损伤ATM/ATR激活Mdm2磷酸化不能结合p53，p53留在细胞核内被磷酸化P21表达B.p53基因-人体最重要的抑癌基因Page 65P53影响P21的表达Page 66p21
29、p21基因定位于基因定位于6p21.16p21.1，全长，全长 2.1kb2.1kb，编码，编码164164个氨基酸组成个氨基酸组成的蛋白质，相对分子质量为的蛋白质，相对分子质量为21 21 kDaakDaa，P21P21蛋白是蛋白是p53p53作用的靶作用的靶蛋白。蛋白。P21P21可以通过抑制多种细胞周可以通过抑制多种细胞周期蛋白与期蛋白与CDKCDK的复合物和增殖的复合物和增殖细胞核抗原细胞核抗原PCNAPCNA的活性而的活性而直接作用在直接作用在S S期前或期前或S S期，阻止期，阻止DNADNA的复制，抑制细胞增殖。的复制，抑制细胞增殖。 C.p21基因-p53的靶基因Page 67
30、D.p16基因-多种肿瘤抑制基因p16p16基因定位于基因定位于9p219p21，全长，全长8.5kb8.5kb，含有，含有3 3个外显子，编码个外显子，编码148148个氨基酸组成的相对分子质量为个氨基酸组成的相对分子质量为15.8 KDA15.8 KDA的蛋白质。的蛋白质。P16 P16 蛋白可与蛋白可与CDK4CDK4、CDK6CDK6结合，抑制结合，抑制cyclinDcyclinD与与CDKCDK形成形成具激酶活性的复合物，阻断该复合物对具激酶活性的复合物，阻断该复合物对RbRb蛋白磷酸化，蛋白磷酸化，使细胞停止于使细胞停止于G1G1期，对细胞周期进行调控。期，对细胞周期进行调控。如果
31、如果p16p16基因发生突变或缺失，就解除了对基因发生突变或缺失，就解除了对cyclinD-CDK4cyclinD-CDK4复合物的抑制，使其发挥抑制复合物的抑制，使其发挥抑制pRBpRB的功能，细胞周期中的的功能，细胞周期中的G1G1检控点出现异常，细胞获得无限增殖能力。检控点出现异常，细胞获得无限增殖能力。 Page 68Page 69E.nm23H1基因-肿瘤转移抑制基因产物为核苷二磷酸激酶产物为核苷二磷酸激酶A A，是合成三磷酸核苷酸的重要酶。，是合成三磷酸核苷酸的重要酶。该酶可与该酶可与G G蛋白结合，有调节信号传递和影响微管聚合生成的蛋白结合，有调节信号传递和影响微管聚合生成的功能
32、作用，从而影响癌的转移。功能作用，从而影响癌的转移。Page 70G1aG1bG1cG1dSG2MG0PDGFREGFRp53p16,p15p21p27pRBp21p27CyclinDCDK4,6CyclinECDK2CyclinECDK2CyclinACDK2CyclinA,BCDK2E2F小结：肿瘤抑制基因及其作用时间Page 71抑癌基因机制抑癌基因机制衰老衰老抑癌基因是一把双刃剑Page 72肿瘤发生的相关基因Page 73单克隆起源单克隆起源二次突变二次突变多步骤损伤多步骤损伤 肿瘤是突变细胞肿瘤是突变细胞的单克隆增殖细的单克隆增殖细胞群胞群 一个正常的体细一个正常的体细胞需要经过两
33、次胞需要经过两次或以上的突变才或以上的突变才能转化为恶性细能转化为恶性细胞。胞。 肿瘤的发生是一肿瘤的发生是一个多因素，多阶个多因素，多阶段的过程段的过程SCENE3.目前流行的肿瘤发生的三种遗传学说Page 743.1单克隆起源学说致癌因子引起体细胞基因突变，使正常体细胞转化为致癌因子引起体细胞基因突变，使正常体细胞转化为前癌细胞，然后在一些促癌因子的作用下，开展成肿前癌细胞，然后在一些促癌因子的作用下，开展成肿瘤细胞。肿瘤是突变细胞的单克隆增殖细胞群。瘤细胞。肿瘤是突变细胞的单克隆增殖细胞群。正常组织细胞正常组织细胞 肿瘤细胞肿瘤细胞 例：例：慢性粒细胞性白血病病人恶变细胞均带有特异慢性粒
34、细胞性白血病病人恶变细胞均带有特异 的的PhPh1 1染色体染色体例：例：Page 753.2二次突变学说一个正常的体细胞需要经一个正常的体细胞需要经过两次或以上的突变才能过两次或以上的突变才能转化为恶性细胞。转化为恶性细胞。Page 76Comparison + 遗传遗传型型占全部患儿的占全部患儿的8%-40% 双双亲亲之一是患者之一是患者 AD)发发病早病早 13个月个月 多多为为双双侧侧影响后代影响后代- 非非遗传遗传型型家族聚集家族聚集现现象不明象不明显显双双亲亲正常正常发发病病较较晚晚 30个月个月 多多为单侧为单侧影响当代影响当代+ 遗传型- 非遗传型Page 77Page 783
35、.3多步骤损伤学说正常细胞正常细胞过度增生的过度增生的结肠上皮细胞结肠上皮细胞早期早期腺瘤腺瘤中期腺瘤中期腺瘤晚期腺瘤晚期腺瘤腺腺癌癌转移转移5q丢失丢失APCLOHDNA去甲基化去甲基化12qKRAS2激活激活18q丢失丢失DCC17q丢失丢失p53LOHnm23H1LOHPage 79Page 80肿瘤防治的新成果Chapter 03Page 811.肿瘤的基因治疗Page 82彭朝晖彭朝晖深圳赛百诺制药深圳赛百诺制药20042004年年3 3月月 ，世界上第一个基，世界上第一个基因治疗产品上市：重组人因治疗产品上市：重组人p53p53腺病毒注射液今又生。腺病毒注射液今又生。1.1在体治疗Page 83美国癌症研究所美国癌症研究所Steven A. Rosenberg 2006年年9月月1号号?Science? 两个黑色素瘤患者经过两个黑色素瘤患者经过18个个月的基因治疗得到治愈。月的基因治疗得到治愈。1.2离体治疗Page 842.预防措施主动健康主动健康肿瘤疫苗肿瘤疫苗Page 85Thank you for your attention!Any Questions?Page 86徐朝阳 :/g
