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1、决定抗原免疫原性的因素一、抗原自身的因素(一)异物性凡是在胚胎期未与淋巴细胞接触过的物质，自身成分发生改变，都会被机体免疫系统视为异物。抗原与机体间的种系亲缘关系越远，组织结构差异越大，异物性越强， 其免疫原性就越强。(二)理化性质1.化学性质：蛋白质的免疫原性强于其他，糖蛋白，脂蛋白，脂多糖。胰岛素：芳香族氨基酸不易降解。2.分子质量：分子质量多大于1104。结构复杂，表位多；结构稳定，不易降解。3.结构复杂性：结构复杂，免疫原性强。4.分子构象 :天然构象失活，B 细胞表位（构象表位）丢失5.易接近性：抗原表位能被淋巴细胞抗原受体所接近的程度。易接近性越好，免疫原性相对越强。 B 细胞表位
2、6.物理性状：颗粒性，聚合态抗原强于可溶性，单体抗原。二 宿主因素(一)遗传因素 :MHC 基因多态性是控制免疫应答的关键因素，不同的人对同一抗原残生应答强度不一样。(二)年龄、性别与健康状态三 免疫方式1.抗原剂量：过高或过低可诱导免疫耐受2.进入机体的途径皮内 肌内 皮下 腹腔 静脉 口服3.免疫佐剂：弗氏佐剂IgG 明矾佐剂IgE 4.适时间隔注射抗原可诱导强应答，频繁注射诱导免疫耐受。精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 1 页，共 12 页非特异性免疫刺激剂超抗原（ superantigen，SAg） 在极低剂量水平就能活化大量
3、（2%20%）T 细胞或 B 细胞，并诱导强烈免疫反应的特殊抗原。佐剂：指与抗原同时或预先注入机体后，能增强该抗原的免疫原性或改变免疫应答类型的物质。作用机制:延长抗原滞留时间；增强免疫细胞激活所需要的协同刺激信号；促进吞噬细胞对抗原的加工处理形成局部炎症；刺激淋巴细胞的非特异性增殖等。丝裂原：与淋巴细胞表面丝裂原受体结合,刺激静止性淋巴细胞转化为淋巴母细胞,DNA 合成增加 ,出现有丝分裂。丝裂原PHA 、ConA、PWM 、LPS. （一）Ig 的基本结构由两条相同的重链和两条相同的轻链通过二硫键连接而成的四肽链分子 。1 重链 ：约 450 个氨基酸，根据其结构和免疫原性的差异而分为五类
4、： 、,相应 Ig：IgG、IgA 、IgM 、IgD 、IgE 轻链： 约 210 个氨基酸，根据轻链恒定区抗原性不同，分为和两型。一个天然Ig 分子两条轻链的型别是相同的。在不同种属的动物与链的比例不同。人：2：1，小鼠：20： 1 2 可变区（ variable region，v）重链和轻链近N 端约 110 个氨基酸序列的变化很大，其组成和排列有较大差异。占重链和轻链的1/4 和 1/2. 高变区（ hypervariable region ，HVR ） ，在 V 区中，某些特定位置的氨基酸残基的组成和排列顺序高度可变，此为HVR/CDR, 决定抗体的特异性,并负责识别和结合抗原;HV
5、R还是Ig分子独特型决定基主要存在的部位。骨架区（ framework region ，FR）V 区中非 HVR 部位的氨基酸组成和排列相对保守，此为FR,共 4 个。恒定区（ constant region， C）近 C 端的其余序列，在同一种属中其氨基酸的组成或排列比较恒定。占重链和轻链的3/4 和 1/2. 3 铰链区（hinge region）位于 CH1 和 CH2 之间可转动的区，含丰富的脯氨酸，因此易伸展弯曲，有利于Ig V 区与抗原互补性结合；有利于暴露补体结合位点；对蛋白酶敏感。IgG1,IgG2,IgG4和 IgA 的铰链区较短，而IgG3 和 IgD 的铰链区较长；IgM
6、 和 IgE 无铰链区。4 结构域（ domain） 功能区 免疫球蛋白的多肽链分子可折叠成若干个由链内二硫键连接的球状形结构。每个球状形结构约由110 个氨基酸组成，具有一定的生理功能,又叫功能区。（二）其他结构与有关功能J 链：是富含半胱氨酸的多肽链，由浆细胞合成，主要功能是将单体Ig 分子连接为多聚体。分泌片 ：含糖肽链，是多聚免疫球蛋白受体的胞外段，由黏膜上皮细胞合成和分泌。功能： 1 保护 sIgA 铰链区不被蛋白水解酶降解。2 介导 sIgA 从黏膜下通过黏膜细胞转运到黏膜表面。木瓜蛋白酶水解水解部位在重链链间二硫键的近N 端。 水解为 2 个抗原结合片段 （fragment of
7、 antigen binding ，Fab，单价）和1 个可结晶片段（fragment crystallizable ，Fc） 。Fab 单价结合表位,不能形成凝集反应或沉淀反应。Fc 与补体 , FcR 结合 ,发挥相应作用。胃蛋白酶水解水解部位在重链链间二硫键的近C 端。 水解为 1 个具有双价活性的抗原结合片段F(ab )2(双价结合表位 ,可发生凝集反应或沉淀反应)和多个没有功能的片段（pFc ） 。精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 2 页，共 12 页免疫球蛋白的生物学特性1.特异性识别和结合抗原:中和毒素 ,阻断病原体入侵
8、;进而通过其C 区而发挥作用2.激活补体3.结合靶细胞1 调理作用 ：IgG，促吞噬颗粒性抗原2ADCC: IgG 类抗体与靶细胞表面抗原特异性结合，效应细胞（NK 细胞、巨噬细胞、中性粒细胞）借助所表达的IgG FcR 与靶细胞表面IgG 的 Fc 段结合，从而杀伤靶细胞。3 介导型超敏反应4 穿过胎盘 :IgG 选择性与FcRn(特异性 IgG 输送蛋白 )结合，转移到滋养层细胞内，进入胎儿血液4.参与黏膜免疫:sIgA ，隔离、结合以及交联作用阻止病原体穿过上皮。补体经典途径精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 3 页，共 12 页
9、凝集素途径MASP2: 类似 C1s,裂解 C4 和 C2 MASP1: 直接裂解C3 形成旁路途径C3 转化酶 ,参与加强旁路途径正反馈环路旁路途经精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 4 页，共 12 页补体的生物学功能一 细胞毒作用：补体系统通过经典途径、旁路途径或MBL途径被活化后，可在靶细胞上形成膜攻击复合物，导致靶细胞的溶解，补体的这一功能在机体的免疫系统中起重要的防御和免疫监视作用，可以抵抗病原微生物的感染，消灭病变衰老的细胞。二 调理作用： 补体和抗体均具有调理作用。在吞噬细胞表面有多种补体受体，如 CR1， CR2，CR
10、3 等，结合了靶细胞或抗原的补体片段（C3b/C4b/iC3b) 可与吞噬细胞表面的补体受体特异结合，促进两者的接触，增强吞噬作用和胞内氧化作用，最终使机体的抗感染能力增强。三 清除免疫复合物机制一：免疫黏附:细菌或免疫复合物激活补体、产生C3b/C4b 后，若与表面具有相应补体受体（ CR1）的 RBC 和血小板结合，则可形成较大的聚合物，通过血液循环到达肝脏和脾脏，被巨噬细胞吞噬。清除循环免疫复合物的重要机制。机制二：补体与IgFc 段结合，一方面改变Ig 的空间构象，抑制其结合新的抗原表位，继而抑制新的IC 形成；另一方面,补体借此插入IC 的网格结构，在空间上干扰Fc 段之间的相互作用
11、，从而溶解已沉积的IC。四 炎症介质作用：C3a,C4a, C5a，具有过敏毒素作用，可使表面具有相应受体的肥大细胞和嗜碱性粒细胞等脱颗粒，释放组胺等血管活性物质，引起血管扩张、通透性增强、平滑肌收缩和支气官痉挛等的作用。C5a 对中性粒细胞具有趋化作用，吸引具有相应受体的中性粒细胞和单核吞噬细胞向补体激活的炎症区域游走和聚集，增强炎症反应。细胞因子的共同特征1、 多样性 ：作用于多种细胞，多种生物学效应2、局部性 ：自分泌或旁分泌为主，内分泌3、高效性 ：细胞因子与其受体以高亲和力结合，微量pmol 即可发挥作用。4、短暂性 ：细胞因子的分泌是一个短时自限过程，没有前体储存，信号刺激后从基因
12、转录水平开始合成分泌，刺激停止后，分泌即停止，自我调控。5、作用的复杂性重叠性：不同的细胞因子可作用于同一种细胞，产生相同或相似的生物学效应。精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 5 页，共 12 页双向性：同一种细胞因子在不同微环境或针对不同靶细胞，可能显示相反的生物学效应。 网络性 :细胞因子调节网络诱导或抑制产生调节同一受体表达调节其他受体表达与激素、神经肽、神经递质共同组成细胞间信号分子系统一 经典 HLA 基因编码产物直接参与抗原提呈并决定组织相容性的基因群，分为类基因和类基因经典 I 类基因（ HLA Ia ）: HLA-A
13、、-B、 -C 三个座位，编码产物是HLA I类分子 链，参与内源性抗原的提呈，高度多态性，编码产物分布于所有有核细胞。经典 II 类基因 : HLA- DP 、-DQ、 - DR 三个亚区，每个亚区均有两个以上功能基因座位，分别编码 HLA II类分子 链和链，参与外源性抗原的提呈，高度多态性， 编码产物主要分布于专职抗原提呈细胞。二 免疫功能相关基因血清补体成分基因:经典的 HLA 类基因 ,C4B、C4A、Bf 、C2。抗原加工提呈相关基因:非经典的HLA II类基因 ，LMP 、TAP、TAP 相关蛋白 (Tapasin)、HLA-DM 、HLA-DO基因等。MHC 分子的生物学功能一
14、、加工提呈抗原抗原被 APC 加工处理成小分子抗原肽MHC 分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽形成 MHC 分子 -抗原肽复合物以 MHC 限制性的方式供T 细胞识别启动特异性免疫应答二、参与调节NK 细胞活性NK 细胞表面抑制性受体，结合自身MHC I 启动抑制信号， 抑制 NK 活性， 使正常组织细胞免遭杀伤。而肿瘤细胞，病毒感染细胞表面MHC I 减少或缺失，抑制信号被阻断，NK 被激活，发挥杀伤作用。三、参与对免疫应答的遗传控制1 不同型别 MHC 基因编码不同MHC 分子 ,其抗原肽结合槽的氨基酸组成和序列,结合槽与特定抗原肽结合的亲和力,抗原肽 -MHC 分子复合物的结构特征,特异
15、性 TCR 对抗原肽 -MHC 分子复合物的识别能力等均存在差异,从而决定个体对特定抗原是否产生应答以及应答强度。2. MHC 多态性在群体水平实现对免疫应答的调控。四、诱导自身或同种异体淋巴细胞反应参与免疫调节转运抗原肽到APC 表面 ,供 T 细胞识别结合 T 细胞表面的CD4,CD8 分子 ,细胞间黏附分子诱导免疫反应作为同种异型抗原,诱导同种异型排斥反应发生五、参与 T 细胞在胸腺的发育精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 6 页，共 12 页固有免疫的识别对象-分子模式1.PAMP（pathogenassociatedmolec
16、ularpattern ，病原相关分子模式） ：病原微生物产生，病原微生物及其产物共有的保守结构，如LPS， LTA，PGN，某些病毒和真菌成分及细菌 DNA ，双链 RNA 等。固有免疫系统区别自我和非我的结构标志之一。PAMP 特征：1.只为病源微生物所特有2.在分子组成和构型上保守且为微生物生存所必需，突变会致死或降低适应性。3.许多微生物所共有。4.某一类微生物的分子标志，感染信号。2 损伤相关的分子模式（damage associated molecular pattern, DAMP ）: 宿主体内因组织损伤而产生的内源性模式分子，感染、应激、无菌性炎症、坏死、凋亡、氧化糖基化修饰
17、，高迁移率族蛋白B1（HNGB1 ） ，HSP 等固有免疫识别方式:模式识别模式识别受体(pattern recognition receptor ,PRR)固有免疫细胞上介导模式识别的受体统称为 PRR。PRR 特征 :由胚系基因编码，多样性有限；非克隆表达；介导快速生物学反应。PRR 两型 ：膜型，可溶型（分泌型）DC 的生物学功能1、 提呈抗原及活化T 细胞皮肤中的郎罕细胞在摄取抗原后通过淋巴循环进入淋巴结，并逐渐成熟， 高表达 MHC 类分子及共刺激分子，活化初始T 细胞。2、 参与细胞发育、分化及激活外周淋巴器官细胞依赖区的FDC 不表达 MHC-II 类分子 ,而表达大量的FcR
18、和 CR,这些受体可结合免疫复合物但不发生内吞,免疫复合物可在FDC 表面长期保存， 并向 B 细胞提供抗原信号及共刺激信号,诱导 Ig 类别转换 ,亲和力成熟和免疫记忆。DC 还通过诱导Th 细胞活化间接激活B 细胞。3、 免 疫 调 节DC 可分泌多种细胞因子,调节免疫功能。人 DC：IL-1 、IL-1 、IL-8 、INF- 、 TNF-和 GM-CSF 等；DC 还可分泌多种趋化因子，介导其他免疫细胞的趋化作用。4、 参与诱导中枢与外周免疫耐受:5、 未成熟 DC 可诱导外周免疫耐受：不表达共刺激分子，不能激活T 细胞，诱导T 细胞失精选学习资料 - - - - - - - - -
19、名师归纳总结 - - - - - - -第 7 页，共 12 页能,引起自身耐受；6、 诱生调节性T 细胞，分泌IL-10 、TGF- ，抑制 T 细胞应答，促进外周耐受形成；7、 胸腺 DC 参与胸腺内T 细胞的阴性选择，清除自身反应性T 细胞，参与 T 细胞的中枢耐受。8、 参与 T 细胞分化成熟：阳性、阴性选择阳性选择：深皮质区，胸腺上皮细胞获得 MHC 限制阴性选择：皮质与髓质交界，胸腺DC，巨噬细胞建立中枢免疫耐受成熟 T 细胞特征：表达功能性TCR 单阳性细胞具有 MHC 限制性识别能力一般不针对自身抗原产生应答抗原来源内源性外源性降解抗原部位蛋白酶体内体 /溶酶体提成抗原肽MHC
20、I类分子MHCII类分子MHC 荷肽部位内质网腔MIIC 伴随蛋白钙联素、 TAP 、tapasin 钙联素、 Ii 链APC 所有有核细胞专职 APC 应答细胞CD8+T 细胞CD4+T 细胞精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 8 页，共 12 页Th1：促进细胞免疫应答增强吞噬细胞功能；参与细胞毒作用和迟发型超敏反应性炎症; IL-2 促进 CTL 活化；IFN- 促进 B 细胞成抗体向IgG2a 和 IgG3 转换；抗胞内病原体感染，尤其是胞内细菌感染，引发吞噬细胞介导的宿主防御应答。Th2：促进体液免疫应答诱导 B 细胞分化为浆
21、细胞并产生抗体；趋化 B 细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞；IL-4 促进 B 细胞合成抗体向IgE 和 IgG4 转换；参与机体对蠕虫感染和环境变应原的应答。天然调节性T 细胞CD4+CD25+Tr 细胞，高表达Foxp3，具有天然免疫抑制作用，抑制CD4+ 或 CD8+T 细胞的活化和增殖，负调节免疫应答。抑制作用：直接接触，CTLA-4 ，TGF- ；间接作用，抑制APC 抗原提呈功能。诱导调节性T 细胞抗原诱导下生成的。Tr1：IL-10 ，TGF-Th3:口服耐受，TGF-B-2 细胞的主要生物学功能参与体液免疫应答：在 Th 辅助下活化增殖分化浆细胞产生高亲和力抗体IgG 类- 抗
22、原提呈：Bcell 通过 BCR 摄取处理肽 +MHCII 提呈抗原给CD4+T 细胞，提供协同刺激信号- 免疫调节：活化 Bcell 产生多种细胞因子，参与免疫调节活化、增殖和分化阶段：CD4+T 细胞(1) 活化信号1 （抗原特异性信号）* TCR- 肽-MHCII * 共受体 :CD4-MHCII, * CD3传递特异性抗原识别信号(2) 活化信号2 (协同刺激信号 ) * 如 B7-CD28 分子等黏附分子结合(3) 细胞因子 (IL-1 、IL-12 等) 2、CD4+T 细胞的增殖和分化T 细胞活化表达多种细胞因子及受体(IL-2 及 IL-2R) T 细胞克隆增殖分化为效应T细胞
23、 (效应 Th1、 Th2) 活化、增殖和分化阶段：CD8+T 细胞(1) 活化信号1 （抗原特异性信号）* TCR- 肽-MHCI * 共受体 :CD8-MHCI, * CD3 传递特异性抗原识别信号(2) 活化信号2 (协同刺激信号 ) * 如 B7-CD28 分子等黏附分子结合（直接活化）精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 9 页，共 12 页* Th 促进 APC 表达 B7，向 CD8+T 提供共刺激信号（间接活化）(3) 细胞因子（ IL-1 等）2.T 细胞的增殖和分化T 细胞活化表达多种细胞因子受体如IL-2R ， 接受
24、自分泌IL-2 或 Th 细胞产生的IL-2 （ 间接激活） T 细胞克隆增殖分化为效应T 细胞效应阶段： Th1 细胞的效应机制活化 CD4+Th1 释放多种淋巴因子,引起单个核细胞向炎症部位的浸润。对 M的作用：激活M，清除慢性感染的M，诱生并募集M至感染部位对 T 细胞的作用对 B 细胞的作用对中性粒细胞的作用Th2 细胞的免疫效应分泌 IL-4,IL-5,IL-10等 ,表达 CD40L, 协助 B 细胞介导的体液免疫应答的发生。分泌IL-4, IL-10 等,激活肥大细胞,嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞,参与超敏反应和抗寄生虫感染。效应阶段：CTL 的胞毒效应（1）特异性识别与结合阶段：
25、* 黏附分子非特异结合* (CTL)TCR- 肽/MHCI( 靶细胞）特异结合(2) 细胞极化：* 细胞骨架蛋白、细胞器、分泌颗粒向与靶细胞接触方向重新排列和分布。（3）致死性打击阶段：脱颗粒机制* 释放穿孔素 (perforin) 靶细胞坏死* 释放颗粒酶靶细胞凋亡(apoptosis) 死亡受体介导的杀伤机制* Fas-FasL； * TNF-TNFR 靶细胞凋亡B 细胞对 TD 抗原的免疫应答(一) Th 细胞的活化、增殖和分化：（1）Th 细胞的活化：双信号和细胞因子（IL-1 等）（2）Th 细胞的增殖和分化：活化的 Th 细胞表达IL-2 及 IL-细胞增殖、分化成效应Th 细胞（
26、部分成为Tm) （二） B 细胞的活化、增殖和分化：（1）B 细胞的活化活化信号1 BCR 识别抗原的B 细胞决定基CD19/CD21/CD81 辅助受体提高B 细胞对抗原刺激的敏感性Ig 和 Ig 传递特异性识别信号活化信号2 B 细胞通过BCR 摄入抗原，加工、处理以抗原肽 /MHCII复合物提呈给Th 细胞细胞被诱导表达CD40L 与 B 细胞的 CD40 结合提供活化信号2 细胞因子精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 10 页，共 12 页活化 Th 细胞分泌(IL-4 、IL-5 、IL-6 等) 辅助 B 细胞的活化、增殖和
27、分化（2）B 细胞的增殖、分化及转归活化 B 细胞表达各种细胞因子的受体接受Th 细胞分泌的细胞因子B 细胞增殖、 分化浆细胞低亲和力IgM 生发中心：体细胞高频突变、抗体亲和力成熟、抗原受体编辑、抗体类别转换分化成浆细胞（再次应答）记忆B 细胞（三）效应阶段浆细胞产生IgG 为主的抗体而发挥作用抗体的作用 : 中和作用 Neutralization 激活补体 Complement activation 调理作用 Opsonization ADCC 介导过敏反应IgG 可以通过胎盘，为胎儿提供被动免疫保护TI-1 抗原诱导的B 细胞应答特点：高浓度 TI-1 抗原可诱导多克隆B 细胞增生和分化
28、，产生多样性抗体；而低浓度 只能活化表达特异性BCR 的 B 细胞克隆活化，产生特异性抗体。无需 Th 细胞预先致敏与克隆扩增，发生较早，抗某些胞外病原体感染。TI-2 抗原诱导的B 细胞应答特点TI-2 抗原多属细菌胞壁与荚膜多糖成分，具有高度重复的结构。与抗原特异性成熟B 细胞的 BCR 发生广泛交联，诱导产生IgM 类抗体。生理意义：多数胞外菌含有胞壁多糖成分，能抵抗吞噬；但作为TI-2 抗原的荚膜多糖可直接诱导抗体产生，抗体与细菌结合后易于被杀灭。初次应答和再次应答产生抗体的特征1.初次应答 ：抗原初次进入机体时引起的免疫应答2.（1）潜伏期长（1-2 周）3.（2）抗体效价低4.（3
29、）在体内维持时间短5.（4）抗体类型：IgM ，随后出现少量IgG 6.（5）低亲和力抗体7.再次应答： 机体再次接触相同抗原，由记忆淋巴细胞产生的迅速，强烈，持久的特异性免疫应答。8.（1）对抗原的敏感性显著增高：高亲和力BCR，MHC II 类分子及共刺激分子上调；9.（2）应答速度快：潜伏期只有13 天；（3）应答强度高：克隆频率高，增殖速度快，抗体水平高，维持时间3 个月以上；（4）主要产生IgG 类抗体：初期产生的IgM 含量与初次应答相似；（5）抗体亲和力高：只有表达高亲和力BCR 的 Bm 细胞才能与已存在的抗体有效竞争抗原，再次经历IgV 区基因的体细胞高频突变，进一步提高BC
30、R 亲和力随着抗原刺激次数增加，抗体亲和力进行性递增。精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 11 页，共 12 页免疫耐受的机制中枢免疫耐受1.克隆清除：胚胎期和新生期发育未成熟，接触抗原，相应特异性淋巴细胞克隆抑制为禁忌克隆或通过阴性选择发生凋亡。2.克隆流产：未成熟B 细胞表面mIgM 接触抗原，启动抑制信号，虽未死亡，但不再对相应抗原产生应答。外周免疫耐受1.克隆清除： AICD 2.克隆忽视 :免疫豁免部位，自身反应性淋巴细胞低亲和力3.克隆失能：信号转导通路关闭或共刺激信号缺乏4.克隆抑制： Treg T 细胞外周免疫耐受机制*
31、 克隆清除* 克隆失能* 克隆忽视* 调节性 T 细胞的作用B 细胞中枢免疫耐受1、克隆清除机制（阴性选择）自身反应性B 细胞，在骨髓发育过程中，其BCR 与微环境基质细胞表面表达的多价自身抗原结合，使SmIg 发生交联，导致未成熟B 细胞凋亡。2、B 细胞克隆无能骨髓中未成熟细胞之BCR 与可溶性自身抗原的亲和力低，不足以引起克隆清除，而转变为“无能”细胞，不表达SmIgM ，虽能表达正常水平SmIgD，但由于存在信号传导障碍，也不能诱导B 细胞激活。B 细胞外周免疫耐受1、 缺乏自身反应性T 细胞辅助2、 抗原受体编辑3、AICD 致 B 细胞凋亡4、成熟 B 细胞处于无能状态精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 12 页，共 12 页
