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1、迭力迭力 （加巴喷丁）（加巴喷丁）治疗神经病理性疼痛研究与进展治疗神经病理性疼痛研究与进展1加巴喷丁研究进程加巴喷丁研究进程1993199319941994年年先先后后在在英英国国美美国国等等2020多多个个国国家家作作为为治治疗疗癫癫痫痫药药物物上上市市，目目前前已已有有5050多多个个国家在使用该药物国家在使用该药物20022002年年加加巴巴喷喷丁丁成成为为第第一一个个被被美美国国FDAFDA批批准准治治疗疗PHNPHN的药物的药物20022002年年1111月月加加巴巴喷喷丁丁被被推推荐荐为为治治疗疗多多种种神神经经病理性疼痛的一线药物病理性疼痛的一线药物美美国国有有50%50%以以上
2、上的的神神经经病病理理性性疼疼痛痛患患者者（800800万人以上）在使用加巴喷丁万人以上）在使用加巴喷丁20042004年国产迭力年国产迭力（加巴喷丁胶囊）获准上市加巴喷丁胶囊）获准上市新药信息,中国医药网2002,06,06.2加巴喷丁化学特性加巴喷丁化学特性结构式：结构式：商品名：迭力商品名：迭力 英文名：英文名：gabapentin capsules gabapentin capsules 化学名：化学名：1-1-氨基甲基氨基甲基- -环已烷乙酸环已烷乙酸 性性 状：本品为硬胶囊，内容物为白色或状：本品为硬胶囊，内容物为白色或类白色粉状粉末类白色粉状粉末规格与剂型：胶囊，规格与剂型：胶囊
3、，100100mg/mg/粒粒生产企业：恩华药业生产企业：恩华药业100100mg*12S*4mg*12S*4板板3加巴喷丁药学研究加巴喷丁药学研究4加巴喷丁的作用机制加巴喷丁的作用机制不直接改变钠通道电流，也不改变神经元动作电位的稳定性放电结构与GABA同源，但对GABAA和GABAB受体均无亲和力，可影响GABA的合成和释放，但不影响内源性GABA的摄取和代谢特异性结合位点是电压依赖钙通道的2亚单位，与21亚型有高度亲和力5加巴喷丁的作用机制加巴喷丁的作用机制在培养的感觉神经元可抑制高阈值钙电流，并通过其与钙通道的反应抑制兴奋性氨基酸释放在甘氨酸的区位，加巴喷丁与NMDA受体复合物起反应疼
4、痛高敏与电压依赖钙通道相关，神经病理性疼痛有NMDA受体参与，但确切作用机制仍不清楚6加巴喷丁的作用机制加巴喷丁的作用机制神经病理性疼痛和癫痫均伴有与功能改变相关的钠和钙通道亚单位表达改变电压门控钠通道的分子和功能改变在癫痫模型上已被证明。在慢性神经损伤也已证明钠和钙通道亚单位改变，并可导致感觉途径的异位自主放电。故抗癫痫药和神经病理性疼痛的作用靶点可能类似7加巴喷丁的作用机制加巴喷丁的作用机制作用于电压门控钠通道的药物：phenytoin,carbamazepine,lamotrigine,topizamate,oxcarbazepine,zonisamide,felbamate不直接阻滞钠
5、通道，但最终作用于离子通道系统：GABAA激动药，苯巴比妥，苯安定，topizamate； GABAB转氨酶阻滞药，vigabatrinGABAA运载阻滞药（tiagabine）苯巴比妥和谷氨酸受体拮抗药:felbamate,topizamate8加巴喷丁的作用机制加巴喷丁的作用机制作用于高电压激活钙通道：拉莫三嗪T型钙通道：topizamate,ethosuximide改变2亚单位：gabapentin,pregabalin9加巴喷丁的作用机制加巴喷丁的作用机制抗惊厥药：NNT（number needed to treat） 卡马西平（三叉神经痛）2.5，（糖尿病痛）2.3 加巴喷丁（带状疱
6、疹痛）3.2，(糖尿病痛）3.8 苯妥英钠（糖尿病痛）2.1 神经病理性疼痛的总效果： 卡马西平 3.7（2.4-7.8） 加巴喷丁 2.5（2.0-3.2） 苯妥英钠 3.2（2.1-6.3） Wiffen and colleagues10加巴喷丁药理学实验加巴喷丁药理学实验大大白白鼠鼠腹腹膜膜内内注注射射加加巴巴喷喷丁丁可可缓缓解解烫烫伤伤诱诱发发的的机机械性痛觉过敏械性痛觉过敏 在在一一项项由由福福尔尔马马林林诱诱发发的的疼疼痛痛试试验验中中, ,同同时时给给予予大大鼠鼠加加巴巴喷喷丁丁和和布布洛洛芬芬, ,发发现现两两者者治治疗疗疼疼痛痛过过敏敏均均有有效效, ,并且有相加作用并且有相
7、加作用 口口服服或或鞘鞘内内给给药药治治疗疗大大鼠鼠疼疼痛痛异异常常, ,结结果果显显示示加加巴巴喷丁的效果优于吗啡和阿米替林喷丁的效果优于吗啡和阿米替林 ChenChen的的研研究究发发现现大大鼠鼠鞘鞘内内给给予予加加巴巴喷喷丁丁可可增增加加疼疼痛刺激诱发的肢体回缩的阈值痛刺激诱发的肢体回缩的阈值, ,且呈剂量依赖性且呈剂量依赖性 加加巴巴喷喷丁丁可可抑抑制制福福尔尔马马林林和和角角叉叉菜菜胶胶诱诱发发的的伤伤害害性感受过程性感受过程中国临床药理学与治疗学中国临床药理学与治疗学2003 2003 Jun ; 8(3)Jun ; 8(3)11加巴喷丁药理作用加巴喷丁药理作用加加巴巴喷喷丁丁在在
8、结结构构上上与与神神经经递递质质GABAGABA相相关关，但不与但不与GABAGABA受体产生相互作用受体产生相互作用 对对许许多多常常见见受受体体位位点点无无亲亲和和力力，包包括括苯苯二二氮氮卓卓受受体体、谷谷氨氨酸酸受受体体、NMDANMDA受受体体、氨氨基基乙乙酸酸受受体体、多多巴巴胺胺受受体体、H1H1受受体体、5-5-羟羟色色胺胺受受体体、阿阿片片受受体体、尼尼群群地地平平或或地地尔尔硫硫卓卓标标记记的的电电压压敏敏感感钙钙通通道道位位点点、蛙蛙毒毒素素A20-A20-a-a-苯甲酸盐标记的电压敏感的钠通道位点苯甲酸盐标记的电压敏感的钠通道位点 迭力迭力 （加巴加巴喷丁胶囊丁胶囊）说
9、明书说明书12加巴喷丁有全新作用机制，加巴喷丁有全新作用机制，阻击病理性疼痛传导阻击病理性疼痛传导拮拮抗抗NMDANMDA受受体体，降降低低伤伤害害感感受受系系统统兴奋性兴奋性 具具有有中中枢枢神神经经系系统统钙钙离离子子通通道道拮拮抗抗和和外外周周神神经经抑抑制制作作用用，减减少少兴兴奋奋性性氨基酸释放氨基酸释放 阻阻断断GABAGABA介介导导的的传传入入通通路路，减减少少兴兴奋性传入信号奋性传入信号中国临床药理学与治疗学中国临床药理学与治疗学2003 2003 Jun ; 8(3)Jun ; 8(3)13加巴喷丁药代动力学特性加巴喷丁药代动力学特性吸吸收收：食食物物极极少少影影响响加加巴
10、巴喷喷丁丁的的吸吸收收速速度度和程度，达峰时间和程度，达峰时间T Tmaxmax为为2-42-4小时小时 分分布布：加加巴巴喷喷丁丁与与血血浆浆蛋蛋白白结结合合率率3%3%，平平均均分分布布容容积积达达50.4 50.4 (8.0) (8.0) 升升，可可以以迅迅速速通通过过血血脑脑屏屏障障，约约5%-35%5%-35%集集中中于于脑脑脊脊液液中中，80%80%分布于脑内分布于脑内 消消除除：加加巴巴喷喷丁丁的的消消除除半半衰衰期期是是5 57 7小小时时，90%90%以以上上以以原原形形通通过过肾肾脏脏排排泄泄，在在人人体体内内的的代谢不明显代谢不明显 迭力迭力 （加巴加巴喷丁胶囊丁胶囊）说
11、明书说明书Ojemann LM et.al, Epilepsia. 1988;29:694. Abstract. 14加巴喷丁药代动力学优异，加巴喷丁药代动力学优异，无药物间相互作用无药物间相互作用加巴喷丁加巴喷丁极少与血浆蛋白结合，不影极少与血浆蛋白结合，不影响其它镇痛药物的血药浓度响其它镇痛药物的血药浓度加巴喷丁加巴喷丁不诱导和抑制肝药酶，不影不诱导和抑制肝药酶，不影响其它镇痛药物在肝脏代谢响其它镇痛药物在肝脏代谢加巴喷丁加巴喷丁在体内极少代谢，不受其它在体内极少代谢，不受其它镇痛药物影响镇痛药物影响迭力迭力 （加巴加巴喷丁胶囊丁胶囊）说明书说明书15加巴喷丁临床研究加巴喷丁临床研究16加
12、加 巴巴 喷喷 丁丁 治治 疗疗 带带 状状 疱疱疹疹后后神神经经痛痛多多中中心心研研究究英英国国17加巴喷丁研究方案加巴喷丁研究方案研研究究方方法法：为为期期7 7周周的的双双盲盲、随随机机、安安慰慰剂剂对对照照、组组间间平平行的多中心研究行的多中心研究 入入选选标标准准：大大于于或或等等于于1818岁岁；在在急急性性带带状状疱疱疹疹发发作作后后有有大大于于3 3个个月月的的疼疼痛痛；在在随随机机分分组组前前的的一一周周内内平平均均的的疼疼痛痛评评分分至少达到至少达到4 4分分/10/10分分 用用药药方方法法：加加巴巴喷喷丁丁1800-24001800-2400mg/mg/天天，允允许许同
13、同时时继继续续口口服服其其它它治治疗疗药药物物如如抗抗抑抑郁郁药药物物、弱弱阿阿片片类类药药物物（可可待待因因）、乙乙酰酰水水杨杨酸酸（最最大大剂剂量量300300mg/mg/天天）或或其其他他非非甾甾体体来来抗抗炎炎药药物（物（NSAIDsNSAIDs）病病例例选选择择: :试试验验对对象象被被随随机机分分为为3 3组组, ,安安慰慰剂剂组组（n n = = 111111）、加加巴巴喷喷丁丁18001800mg/mg/天天组组（n n = = 115115）和和加加巴巴喷喷丁丁24002400mg/mg/天天组（组（n = 108n = 108） 评评估估标标准准：显显著著的的临临床床反反应
14、应的的定定义义是是与与基基础础值值比比较较, ,疼疼痛痛程程度度降降低低30%30%或或者者以以1010分分制制的的疼疼痛痛评评分分法法测测量量, ,治治疗疗后后疼疼痛痛评分下降评分下降2 2分分 18结论：加巴喷丁持续显著降结论：加巴喷丁持续显著降低低PHN患者疼痛分值患者疼痛分值u英国进行的334个病例为期7周的加巴喷丁治疗PHN双盲、随机、平行、对照多中心研究u评估疼痛改变为VAS疼痛评分法u显著临床评估标准是与基础值相比疼痛程度降低30%，或疼痛评分下降2分Rice AS, Maton S. Gabapentin in postherpetic neuralgia: A randomi
15、sed, double blind,placebo controlled study Pain. 2001;94:215-224 19* *P P.01; .01; P P .05. .05. PHN = PHN = 带状疱疹后神经痛带状疱疹后神经痛SF-36=SF-36=肖特表格肖特表格-36-36个健康调查，生活质量评分个健康调查，生活质量评分加巴喷丁显著改善加巴喷丁显著改善PHNPHN病人的生活质量病人的生活质量*Rice AS, Maton S. Gabapentin in postherpetic neuralgia: A randomised, double blind,place
16、bo controlled study Pain. 2001;94:215-224 20加加巴巴喷喷丁丁治治疗疗带带状状疱疱疹疹后后神神经经痛痛多多中中心心研研究究美美国国21加巴喷丁研究方案加巴喷丁研究方案研研究究方方法法：为为期期8 8周周，随随机机、双双盲盲、安安慰慰剂剂- -对对照照、组组间间平平行、多中心研究行、多中心研究入入选选标标准准：带带状状疱疱疹疹急急性性发发作作后后出出现现疼疼痛痛症症状状大大于于3 3个个月月；患患者者的的年年龄龄大大于于或或等等于于1818岁岁；在在随随机机分分组组前前一一周周患患者者平平均均的疼痛评分至少达到的疼痛评分至少达到4 4分分/10/10分分
17、用用药药方方法法：加加巴巴喷喷丁丁初初始始剂剂量量为为每每日日300300mgmg，之之后后在在4 4周周之之内内按按阶阶梯梯式式递递增增到到每每日日900900mgmg、1800mg1800mg、2400mg2400mg最最后后达达到到每日每日36003600mg ;mg ;合并三环类抗抑郁药物和合并三环类抗抑郁药物和/ /或阿片类药物或阿片类药物 病病例例选选择择: :229229个个参参试试患患者者被被随随机机分分为为两两组组：安安慰慰剂剂组组( (n n = = 116),116),加巴喷丁组加巴喷丁组( (n =113) n =113) 评评估估标标准准：与与基基础础疼疼痛痛评评分分
18、均均值值比比较较至至少少降降低低1.51.5分分被被认认为有统计学显著性差异为有统计学显著性差异 22Rowbotham M. Harden N. Stacey B.etal. Gabapentin for the treatment of postherpetit neuralgia: A randomized controlled trial. JAMA.1998;280u美国进行229个病例，为期8周的加巴喷丁治疗PHN双盲、随机、平行对照多中心研究u评估疼痛改变为VAS疼痛评分法u显著性差异是与基础值相比疼痛评分均值至少下降1.5分结论：加巴喷丁持续显著结论：加巴喷丁持续显著降低降低P
19、HN患者疼痛分值患者疼痛分值23大致情绪紊乱大致情绪紊乱大致情绪紊乱大致情绪紊乱抑郁抑郁抑郁抑郁/ / / /沮丧沮丧沮丧沮丧愤怒愤怒愤怒愤怒/ / / /敌意敌意敌意敌意疲倦疲倦/ /懒惰懒惰紧张紧张紧张紧张/ / / /焦虑焦虑焦虑焦虑精神混乱精神混乱/ /迷惑迷惑活力活力r/r/灵活性灵活性* *加巴喷丁有效缓解带状疱疹加巴喷丁有效缓解带状疱疹后疼痛病人情绪的变化后疼痛病人情绪的变化* * POMSPOMS评分增加只说明该亚表测试项目的情况好转评分增加只说明该亚表测试项目的情况好转. .P P=.01; =.01; P P.001. .001. POMS =POMS =情绪状态简表情绪状
20、态简表. .Gabapentin (n=109)安慰剂 (n=116)Rowbotham M. Harden N. Stacey B.etal. Gabapentin for the treatment of postherpetit neuralgia: A randomized controlled trial. JAMA.1998;280实验结束时实验结束时, , PMOSPMOS评分与基础值的平均差值评分与基础值的平均差值24加巴喷丁治疗糖尿病性神经痛加巴喷丁治疗糖尿病性神经痛25加巴喷丁治疗糖尿病性神经痛加巴喷丁治疗糖尿病性神经痛26加巴喷丁治疗复合性局加巴喷丁治疗复合性局部疼痛综合
21、征部疼痛综合征27加巴喷丁治疗脊髓损加巴喷丁治疗脊髓损伤后神经痛伤后神经痛 一一项项为为期期1818周周的的临临床床试试验验对对加加巴巴喷喷丁丁治治疗疗脊脊髓髓损损伤伤后后神神经经痛痛和和安安慰慰剂剂之之间间进进行行了了对对照照研研究究。结结果果发发现现迭迭力力不不仅仅可可以以缓缓解解疼疼痛痛的的程程度度，还还可可减减少少疼疼痛痛发发作作的的频频率率和和改改善善生生活活质量。质量。28加巴喷丁治疗脊髓损伤后神经痛加巴喷丁治疗脊髓损伤后神经痛29加巴喷丁安全性研究加巴喷丁安全性研究30加巴喷丁不良反应轻微加巴喷丁不良反应轻微患者依从性好患者依从性好发生率（ % ）联合治疗中迭力组不良反应发生率与
22、安慰剂组无明显差异联合治疗中迭力组不良反应发生率与安慰剂组无明显差异（P P0.050.05）P P0.050.05迭力（加巴喷丁胶囊）国内期临床验证报告31加巴喷丁不良反应轻微加巴喷丁不良反应轻微患者依从性好患者依从性好32加巴喷丁不良反应发生率加巴喷丁不良反应发生率与剂量相关性不明显与剂量相关性不明显加巴喷丁添加治疗癫痫时发生中枢神经系统副反应与剂量的关系Neurology 1994; 44 (suppl 5): S23-S3033ICNeP ICNeP 医师论坛医师论坛: :治疗方案治疗方案糖尿病性痛性周围神经病变糖尿病性痛性周围神经病变带状疱疹后神经痛带状疱疹后神经痛三叉神经痛三叉神经
23、痛中枢性中风后疼痛中枢性中风后疼痛脊髓损伤脊髓损伤复杂的局部疼痛综合征复杂的局部疼痛综合征IIII型型20022002年年1111月月15-1715-17日在西班牙巴塞罗那举行日在西班牙巴塞罗那举行ICNePICNeP医师论坛，许多疼痛和非疼痛科医师讨论了以下医师论坛，许多疼痛和非疼痛科医师讨论了以下疾病的药物治疗方案疾病的药物治疗方案34带状疱疹后神经带状疱疹后神经痛治疗方案痛治疗方案 TCA :TCA :三环类抗抑郁药物三环类抗抑郁药物 5%5%利多卡利多卡因贴剂因贴剂( (单独使用单独使用或联合用或联合用药的一部药的一部分分) )Gabapentin Gabapentin ( (根据不良
24、反应调整根据不良反应调整剂量剂量, , 直至直至3600 3600 mg) mg) 若有疗效若有疗效 加用小剂加用小剂量量TCATCA若无效若无效, , 换成小换成小剂量剂量TCATCA阿片阿片类药类药物物阿片阿片类药类药物物根据经济情况选用根据经济情况选用TCA TCA 10-75 mg,10-75 mg,根据不良反根据不良反应调整剂量应调整剂量) )若有疗效若有疗效, , 加用加用gabapentingabapentin若无效若无效, , 则换成则换成gabapentingabapentin阿片类阿片类药物药物阿片类阿片类药物药物一线一线二线二线三线三线35糖尿病性周围神经糖尿病性周围神经
25、病变治疗方案病变治疗方案 三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药; ;如如amitriptylineamitriptyline10-75 mg10-75 mgGabapentinGabapentin300-3600 mg300-3600 mg曲马多曲马多150-300 150-300 mgmg三种一线药物联合应用三种一线药物联合应用选择性选择性5-5-HTHT再再摄取抑制剂摄取抑制剂阿片类药物阿片类药物全方位治疗全方位治疗一线一线二线二线三线三线LamotrigineLamotrigine200-400 mg200-400 mg36三叉神经痛治疗方案三叉神经痛治疗方案酰胺咪嗪酰胺咪嗪最大剂量为最大剂量为
26、1200 1200 mg mg GabapentinGabapentin最大剂量为最大剂量为2400-3600 2400-3600 mg mg OxcarbazepiOxcarbazepinene最大剂量为最大剂量为1600 1600 mgmg各种组合各种组合: :如酰胺咪嗪如酰胺咪嗪/ /gabapentingabapentin或或gabapentin/oxcarbazepinegabapentin/oxcarbazepine一线一线二线二线三线三线BaclofenBaclofen最大剂量为最大剂量为 30-80 30-80 mg mg LamotrigineLamotrigine最大剂量为
27、最大剂量为 25-500 25-500 mgmg37脊髓损伤治疗方案脊髓损伤治疗方案TCAs TCAs 平均剂量为平均剂量为7575mg mg 逐渐调整剂量逐渐调整剂量 GabapentinGabapentin逐渐调整剂量逐渐调整剂量 直至直至 3600 3600 mgmgGabapentinGabapentin可达可达3600 3600 mgmgLamotrigineLamotrigine可达可达400 400 mgmg阿片类药阿片类药物逐渐调物逐渐调整剂量整剂量阿片类药阿片类药物逐渐调物逐渐调整剂量整剂量AmitriptylineAmitriptyline平均剂量为平均剂量为 75 75
28、mgmgLamotrigineLamotrigine可达可达400 400 mgmg联合用药联合用药 建议并考虑鞘内治疗和建议并考虑鞘内治疗和/ /或手术治疗或手术治疗一线一线二线二线三线三线38中风后中枢性疼痛治疗方案中风后中枢性疼痛治疗方案阿米替林阿米替林75-100 75-100 mgmgGabapentinGabapentin可达可达3600 3600 mgmgLamotrigine200 mgLamotrigine200 mgAmitriptyline and Amitriptyline and gabapentingabapentin酰胺咪嗪酰胺咪嗪400-1200 400-120
29、0 mgmg神经阻滞神经阻滞工作疗法工作疗法/ /物理治疗物理治疗透皮电神经刺激治疗透皮电神经刺激治疗建议建议 ( (如如, ,鞘内注射鞘内注射 1 1 mL baclofen 50 mcg )mL baclofen 50 mcg )一线一线二线二线39复杂的局部疼痛综合复杂的局部疼痛综合征征IIII型治疗方案型治疗方案应始终考虑局部用药, 透皮电神经刺激和物理治疗.尽可能手术复位尽可能手术复位抗惊厥药物抗惊厥药物( (gabapentingabapentin,酰胺咪嗪, phenytoin等)或抗抑郁药物 (如, amitriptyline)联合用药联合用药( (抗惊厥药物抗惊厥药物+ +抗
30、抑郁药物抗抑郁药物) )替换抗惊厥药物替换抗惊厥药物, , 维持原来的抗抑郁药物维持原来的抗抑郁药物有创治疗有创治疗( (如脊髓刺激如脊髓刺激) )一线一线二线二线三线三线四线四线五线五线40时间时间起始期（起始期（mgmg）增量期（增量期（mgmg） 维持期维持期（mgmg） 第第1 1天天 第天第天 第天第天 4-64-6天天 7-107-10天天 11-1411-14天天 早早 300300300300300300600600600-1200600-1200中中300300300300300300600600600600600-1200600-1200晚晚300300300300300300600600600600600600600-1200600-1200、 摘自：卒中与神经疾病2005年2月第12卷第1期、特别提示：表中参考剂量为国外使用剂量，请考虑人种差异。、特别提示：表中参考剂量为国外使用剂量，请考虑人种差异。 GBPGBP治疗神经痛参考剂量表治疗神经痛参考剂量表 加巴喷丁推荐用法用量加巴喷丁推荐用法用量4142
