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1、多发性骨髓瘤治疗模式的演变多发性骨髓瘤治疗模式的演变多发性骨髓瘤治疗模式的变化多发性骨髓瘤治疗模式的变化vMM传统治疗模式传统治疗模式v新药的出现和对新药的出现和对CR价值的思考价值的思考vMM新兴治疗模式新兴治疗模式 1MM传统治疗模式传统治疗模式传统治疗模式传统治疗模式初治诱导治疗初治诱导治疗常规化疗常规化疗适合移植者适合移植者非烷化剂药物非烷化剂药物不适合移植者不适合移植者 烷化剂药物烷化剂药物初治患者诱导方案初治患者诱导方案适合移植者非烷化剂药物(HD-Dex, VAD)诱导不适合移植者烷化剂药物(MP, VBMCP, VMCP/VBAP)多发性骨髓瘤的常规化疗药物多发性骨髓瘤的常规化
2、疗药物Class I: 糖皮质激素糖皮质激素Class II: 细胞毒性药物细胞毒性药物 烷化剂药物 长期低剂量给药或大剂量蒽环类抗生素 短期使用 移植患者：短程诱导治疗后大剂量烷化剂治疗移植患者：短程诱导治疗后大剂量烷化剂治疗 非移植患者：长期烷化剂治疗非移植患者：长期烷化剂治疗12 -18个月个月移植患者移植患者短程诱导治疗短程诱导治疗（糖皮质激素）（糖皮质激素）大剂量化疗大剂量化疗（烷化剂）（烷化剂）非移植患者非移植患者长期低剂量长期低剂量 烷化剂烷化剂 + 糖皮质激素糖皮质激素传统治疗的目标和策略传统治疗的目标和策略治疗目标治疗目标获得缓解，达到本次治疗的平台期获得缓解，达到本次治疗的
3、平台期并不强调获得缓解的程度并不强调获得缓解的程度治疗策略治疗策略适合移植者适合移植者“干细胞移植支持下的大剂量化疗干细胞移植支持下的大剂量化疗”的地位在于：的地位在于：是获得缓解和延长缓解持续时间的重要手段是获得缓解和延长缓解持续时间的重要手段不适合移植者不适合移植者烷化剂治疗持续至疗效达到平台期，或者治疗至烷化剂治疗持续至疗效达到平台期，或者治疗至最长最长18个月个月疗效评价标准疗效评价标准11972年年SWOG （西南肿瘤工作组）疗效标准西南肿瘤工作组）疗效标准临床缓解临床缓解血清血清M蛋白下降蛋白下降75以上以上尿尿M蛋白下降蛋白下降90以上以上骨病稳定骨病稳定血钙正常血钙正常骨痛和体
4、力状态评分改善骨痛和体力状态评分改善1998年张之南年张之南MM国内疗效评价标准国内疗效评价标准直接指标:1血清或尿中M蛋白比治疗前减少50%以上；2浆细胞肿瘤两个最大直径之积缩小50%以上；3溶骨性损害再钙化。间接指标:1骨髓中浆细胞减少80%以上或降至5%；2血红蛋白上升20g/L，持续1个月以上；3高血钙降至正常；4血尿素氮降至正常；5日常生活自理状况改善两级以上。疗效评价标准疗效评价标准2q部分缓解：直接指标至少有一项达到要求，同时间接指标至少有二项达到要求；q进步：只有一项直接指标达到要求，或者只有两项间接指标达到要求，或者血清或尿中M蛋白减少20%至50%，或者浆细胞肿瘤缩小20%
5、至50%；q无效：未达到上述要求。q日常生活自理状况：1级：有症状，不影响正常生活；2级：可自理日常生活，但需卧床休息少于半天；3级:可自理日常生活，但需卧床休息多于半天；4级：卧床不起，不能自理生活。疗效评价标准疗效评价标准2研究研究病病例例方案方案CR/nCRCR+PR干细胞干细胞 采集采集参考文献参考文献Rajkumar100Dex0%50%YesJCO 2006Goldschmidt203VAD 3%63%YesASH 2005Rifkin97DVd3%43%YesCancer 2006IFM90100VMCP5%52%Yes/NoNEJM 1996Palumbo126MP7%48%N
6、oLancet 2006初治患者常规化疗的缓解率欠佳初治患者常规化疗的缓解率欠佳01020304050607080901000123456+预期存活患者比例预期存活患者比例24.4%23.0%19.4%18.0%1.4% SD 1.4 (log-rank 2P .1; NS) Allocated cct (% SD) Allocated MP (% SD)Myeloma Trialists Collaborative Group. J Clin Oncol. 1998;16;12:38326 年年MPVBMCPVMCPVBAPABCMMOCCA1234527 项随机试验项随机试验; 6633名
7、患者名患者常规化疗常规化疗OS：联合化疗（联合化疗（cct） vs MP方案方案 2新药的出现和对新药的出现和对CR价值的思考价值的思考多发性骨髓瘤治疗的新型药物多发性骨髓瘤治疗的新型药物Class I: 糖皮质激素糖皮质激素Class II: 细胞毒性药物细胞毒性药物 烷化剂药物 长期低剂量给药 或 大剂量蒽环类抗生素 短期使用Class III: 蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂Class IV: 免疫调节药物免疫调节药物MM治疗的两类治疗的两类新型药物新型药物新型药物的应用显著提高了新型药物的应用显著提高了CR率和总缓解率率和总缓解率MM治疗获取治疗获取CR有价值吗？有价值吗？观点观点1：多
8、发性骨髓瘤在血液肿瘤中属于惰性一类；MM的每次治疗只要获得缓解，达到平台期，就可能继续延续生命，从而达到长生存的目的；医生在临床上遇到一些用传统治疗PR的患者，虽然没有达到CR，但带瘤生存也在5年以上（从诊断MM算起）；强化疗等方法可能提高总缓解率和CR率，但病人如果不耐受，反而有可能弊大于利；从国内治疗现状来看，移植的患者仍然是少数，而传统化疗很少能达到CR；即使获得CR，疾病迟早要复发。所以，不必追求所以，不必追求CR，MM治疗目标是治疗目标是获得缓解，达到平获得缓解，达到平台期！台期！MM治疗获取治疗获取CR有价值吗？有价值吗？观点观点2：多发性骨髓瘤的惰性是相对于某些疾病而言的，MM从
9、诊断算起中位生存期30个月，在不能治愈的情况下，使MM成为慢性病，尽量延长生存是治疗的目标；大样本统计数据表明MM常规化疗中位OS 30个月，25患者生存超过5年，5患者生存超过10年；临床遇到一些长生存的患者是少数幸运儿，总体生存仍不理想；随着复发次数增多，再次获得缓解更加困难，平台期越来越短，直至死亡；所以只有每次治疗都努力获得高质量的缓解和较长的TTP，才可能有较长的总生存期和较高的生存质量；多项研究表明：CR和长生存密切相关！所以，每次治疗的目标是所以，每次治疗的目标是获得高质量的缓解（获得高质量的缓解（CR），），从从而延长生存时间，提高生存质量！而延长生存时间，提高生存质量！争论的
10、关键在于：争论的关键在于：MM治疗中，治疗中，CR与长生存与长生存相关相关吗？吗？支持支持“相关相关”的证据的证据IFM 90: 移植移植 vs. 常规治疗常规治疗 获得获得CR + VGPR患者患者OS 更好更好- Attal NEJM1996IFM 94: 一次一次 vs. 双次移植双次移植 OS与患者获得最大疗效相关与患者获得最大疗效相关 - Attal NEJM 2003Total Therapy I & II: 获得获得CR患者患者OS更好更好 - Barlogie NEJM 2006 and Blood 2006ECOG 9486: VBMCP vs. VBMCP + IFN获得获
11、得CR患者患者OS更好更好- Kyle Cancer 2006 668 例病人接受Total Therapy 2 方案治疗以严格的CR判定标准，取得取得CR者有者有更更长长的的4年年OS及及EFS但是，PR与 PR之间的结果无显著差异Tricot, G et al. ASH Abstract 936, 2004.支持支持“相关相关”的证据的证据缓解类型缓解类型 % 患者患者 (12个月时个月时)Facon T et al. JCO. 2006;ASCO Annual Meeting Proceedings. Abstract 1IFM99-06: MP vs. MPT vs Mel100 x
12、2 治疗治疗6575岁岁MM患者患者MPN=191MP-TN=124MEL100x2N=121PCR21617.0001 90%85043.0001 50%408173.0001MP：6周一个疗程，共周一个疗程，共12个疗程个疗程 18个月的治疗个月的治疗MEL100x2 ：VADx2; 环磷酰胺环磷酰胺3 g/m2; SCT x2以马法兰以马法兰100 mg/m2预处理预处理 6个月的治疗个月的治疗支持支持“不相关不相关”的证据的证据Time from randomization (month)ProportionTreatmentO/NSurvival timemedian se (mon
13、th)MP97/19632.2 4.2MP-T43/12553.6 5.2MEL10066/12638.6 3.4IFM 99-06: OSFacon T et al. JCO. 2006;ASCO Annual Meeting Proceedings. Abstract 1MP vs MP-Tp=0.0008MP vs Melp=0.55MP-T vs Melp=0.004支持支持“不相关不相关”的证据的证据如何理解以上证据？如何理解以上证据？MM治疗中，治疗中，CR与长生存与长生存相关相关吗？吗？影响生存的其他因素？影响生存的其他因素？加用万珂的加用万珂的TT3试验试验患者: 303 例新
14、诊断多发性骨髓瘤例新诊断多发性骨髓瘤；中位年龄：中位年龄：59 岁岁剂量和方案: 2个疗程个疗程 V-DTPACE，马法兰预处理的序贯马法兰预处理的序贯SCT，沙利度胺沙利度胺+地地塞米松和塞米松和V-DTPACE巩固治疗，第巩固治疗，第2年年VDT维持，第维持，第34年沙利度胺年沙利度胺+地塞米松地塞米松维持维持疗效:Barlogie B, et al. ASCO 2007, abstract # 802024个月存活率个月存活率%24个月时持续缓解的比例个月时持续缓解的比例%OS87%CR91%EFS84% nCR80%复发后生存复发后生存34% PR60%与TT2比较，TT3可以显著提高
15、CR率(p=0.003), CR持续时间(p=0.008), EFS(p=0.0003), 同时有改善OS的趋势(p=0.16)新诊断新诊断MM的的II期试验期试验目的目的: 与TT2相比，增加CR率和延长EFS/OS，促进序贯移植完成率和减少复发；明确特定基因改变是否预测生存的延长Newly Diagnosed 预后因素: 基线资料中与基线资料中与OS/EFS相关的单因素分析相关的单因素分析Barlogie B, et al. ASCO 2007, abstract # 8020变量变量(n=303)OSEFS%风险比风险比P风险比风险比P血红蛋白 10g/dL312.10 0.0262.8
16、0 = 2mg/dL83.08 0.0082.80 0.008LDH = 190U/L274.12 .0014.31 3.5mg/L452.61 0.0071.98 0.027b b2-MG 5.5 mg/L213.92 .0013.54 .001ISS3期期 213.92 .0013.54.001细胞遗传学异常细胞遗传学异常333.51 .0013.02.001Del13/ 低二倍体222.27 0.0192.36 0.006GEP* (91%)：高危高危153.79 .0015.29 .001*GEP: Gene Expression Profile（基因表达谱） 加用万珂的加用万珂的TT
17、3试验试验Newly Diagnosed VMPT疗效的预测因子疗效的预测因子 患者患者: 30例，例，12次既往治疗次既往治疗 (53% 有有2次既往治疗次既往治疗).中位年龄:66 岁; 剂量和方案剂量和方案: 6个疗程（个疗程（35天一个疗程）天一个疗程）万珂 1.0, 1.3, 和 1.6 mg/m2 静脉注射，第1, 4, 15和22天马法兰 6 mg/m2 口服和泼尼松 60 mg/m2 口服，第1-5天沙利度胺 50 mg 口服，第1-35 天天 疗效疗效Palumbo AP, et al. ASCO 2007, abstract # 8048缓解率缓解率 (%)所有病人所有病人
18、 (N=30)VMPT 作为作为2线治疗线治疗 (n=14)VMPT 作为作为3线治疗线治疗(n=16)CR5 (17%)5 (36%)0VGPR8 (27%)3 (21%)5 (31%)PR7 (23%)3 (21%)4 (25%)ORR67%78%56%1年年PFS: 61%1年年OS: 84%RRMM的的I期研究期研究终点: 寻找能预测VMPT疗效的基线参数；确定能够从VMPT获益的患者亚组。RRMM VMPT疗效的预测因子疗效的预测因子 单因素分析的预测因子单因素分析的预测因子Palumbo AP, et al. ASCO 2007, abstract # 8048较低的缓解率较低的缓
19、解率较短的较短的PFS较长的较长的OS显著相关显著相关CRP 6 mg/L (P=0.02)3线治疗线治疗(P=0.009)疗效疗效 PR (P=0.02)松散相关松散相关血清白蛋白血清白蛋白 65岁岁+ 新型药物新型药物Bort + Dex, PADLen + DexTD, VTD治疗目标：治疗目标：CRSCT 作为巩固治疗的手段作为巩固治疗的手段+ 新型药物新型药物MPTMPVMPR治疗目标：治疗目标：CR注：Lenalidomide和硼替佐米尚未列为一线治疗用药多发性骨髓瘤的一线治疗多发性骨髓瘤的一线治疗:新型药物联合方案新型药物联合方案A=doxorubicin; D=dexameth
20、asone; M=melphalan; P=PS341 (硼替佐米); R=lenalidomide; T=thalidomide; V=硼替佐米.研究研究病例病例方案方案CR/nCRCR+PR干细胞采集干细胞采集参考文献参考文献Facon124MPT16%81%NoASCO 2006Palumbo129MPT16%76%NoLancet 2006Palumbo20MPR10%70%NoASH 2005Mateos60MPV32%89%NoBlood 2006Oakervee40PAD29%95%YesBrJH 2005Wang36VTD19%92%YesASH 2005研究研究病例病例方案方
21、案CR/nCRCR+PR干细胞采集干细胞采集参考文献参考文献Richardson60Bort10%38%YesASH 2005Jagannath49Bort +/- Dex18%88%YesASH 2006Harousseau48Bort + Dex 21%67%YesHematol 2006Rosinol40Bort/Dex13%60%YesASH 2006Orlowski29Bort/PLD28%80%YesASH 2006Oakervee21PAD29%95%YesBrJH 2005Jakubowiak28Bort/PLD/ Dex32%89%YesASH 2006多发性骨髓瘤的一线治疗
22、多发性骨髓瘤的一线治疗硼替佐米作为基础用药硼替佐米作为基础用药 (Phase II)研究研究病例病例方案方案CR/nCRCR+PR 参考文献参考文献IFM90100Autograft x 138%81%NEJM 1996Child200Autograft x 144%86%NEJM 2003IFM94200Autograft x 142%84%NEJM 2003200Autograft x 250%88%Oakervee21PAD/Autograft x 157%95%BrJH 2005Harousseau42Bort/Dex/Autograft x 154%90%ASCO 2005新药应用于
23、初治患者移植中的疗效新药应用于初治患者移植中的疗效硼替佐米一线治疗的生存数据硼替佐米一线治疗的生存数据2007 IMW (International Myeloma Workshop)的报道 VMP: 38个月时OS 85 PADSCT：2年时OS 95% VDD：16个月时OS 100 复发复发MM患者的治疗患者的治疗既往治疗既往治疗Dex / VADHD Mel + SCTMP / VBMCPTD or MPT硼替佐米硼替佐米LenalidomideChemotherapyASCTThalidomide复发或难治性复发或难治性Lenalidomide + Dex 治疗复发治疗复发MM适应症
24、为二线治疗适应症为二线治疗:基于其疗效较标准治疗有显著提高基于其疗效较标准治疗有显著提高 毒副作用：可以预期和控制毒副作用：可以预期和控制分析指标分析指标Len + DexN=692DexN=692p-valueORR (CR+PR) 60%22%0.001CR14%2%TTP (median, mo)1150.001OS (median, mo)30200.03Phase III MM-009 和和 -010 Stadtmauer EA et al. J Clin Oncol. 2006;24(suppl 18S):446s abstract 7600硼替佐米单药治疗复发硼替佐米单药治疗复发
25、MM分析指标分析指标VELCADEN=333Dexn-=336p-valueORR (CR+PR) 43%18%0.0035CR9%0.6%0.0842/ NATTP, months6.23.52.5但 5.5, 5.5) 2. 缓解 vs. 疾病进展治疗至治疗至:- 疾病进展疾病进展 - 无法耐受毒性无法耐受毒性 - 最多给药最多给药8疗程疗程 (疾病仍处于持续疾病仍处于持续疗效反应除外疗效反应除外)Orlowski R, et al. Proceedings Amer Society of Hematology 2006疗效疗效硼替佐米硼替佐米(N = 310) PLD + 硼替佐米硼替佐
26、米(N = 303) p value总缓解率(CR + nCR + PR)43%48%0.251CR + nCR11%14%PR32%34%缓解持续时间缓解持续时间7.0 月(5.9-8.3)10.2 月(10.2-12.9)0.0008Orlowski R, et al. Proceedings Amer Society of Hematology 2006疾病进展时间疾病进展时间PLD + 硼替佐米硼替佐米9.3 months硼替佐米硼替佐米6.5 months统计学分析：统计学分析：HR (95% CI) 1.82 (1.41-2.35)p = 0.000004Days无疾病进展患者比例
27、 01002003004005000204060801002007年年5月，万珂联合楷莱治疗复发月，万珂联合楷莱治疗复发MM已获已获FDA审批通过审批通过Orlowski R, et al. Proceedings Amer Society of Hematology 2006长征医院治疗长征医院治疗RRMM的疗效总结的疗效总结TTP: 万珂组万珂组vs.沙利度胺组沙利度胺组*万万 珂珂 组组 中中 位位TTP和和 1年年 TTP率率分分别别为为15个个月月（95CI 9.720.3个个 月月 ） 和和55.7。*沙沙利利度度胺胺组组中中位位 TTP和和 1年年TTP率率 分分 别别 为为 7
28、个个 月月 （ 95 CI 4.7 9.3个个 月月 ）和和37.8%。至至新药的出现促进了疗效标准的进步新药的出现促进了疗效标准的进步vEBMT（欧洲血液与骨髓移植协作组）疗效欧洲血液与骨髓移植协作组）疗效标准：标准：CR血清血清M蛋白下降蛋白下降100免疫固免疫固定电泳阴性，并且持续定电泳阴性，并且持续6周以上周以上vInternational Uniform Response Criteria 2006（国际统一疗效标准国际统一疗效标准）: stringent CR（严格的严格的CR）CRFLC比率正常，免比率正常，免疫组化、免疫荧光证实骨髓中无单克隆浆细疫组化、免疫荧光证实骨髓中无单克
29、隆浆细胞胞注：注：EBMTCR（完全缓解）完全缓解）符合以下全部：符合以下全部：1.免疫固定电泳检测血清和尿中免疫固定电泳检测血清和尿中M蛋白消失，持续蛋白消失，持续6周。周。2.骨髓涂片和骨髓活检（如果进行活检）浆细胞骨髓涂片和骨髓活检（如果进行活检）浆细胞5%, 如果如果M蛋白消失持续蛋白消失持续6周，周，则无需重复骨髓活检则无需重复骨髓活检*。3.溶骨性病变的数量和大小没有增加。溶骨性病变的数量和大小没有增加。4.软组织浆细胞瘤消失。软组织浆细胞瘤消失。结结 论论MM传统治疗模式只强调获得缓解和到达平台期传统治疗模式只强调获得缓解和到达平台期随着新药的出现，治疗可能获得更高随着新药的出现，治疗可能获得更高CR，从而获得长生存从而获得长生存CR是生存的重要预测因素；此外，患者的危险因素（遗传是生存的重要预测因素；此外，患者的危险因素（遗传异常、异常、b b2-MG、CRP、LDH等）、巩固和维持治疗等对等）、巩固和维持治疗等对TTP和和OS的影响值得研究探讨的影响值得研究探讨新兴治疗模式强调治疗中引入新药，不同类别药物联合以提新兴治疗模式强调治疗中引入新药，不同类别药物联合以提高疗效和克服耐药，追求高的高疗效和克服耐药，追求高的CR率和长生存率和长生存
