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1、合理使用(shyng)抗血小板药物，预防AIS患者发生消化道出血123AIS患者发生消化道出血(ch xi)后的诊疗策略消化道出血在中国(zhn u)AIS患者中的现状和疾病特点AIS：急性缺血性卒中目录第一页，共三十页。急性缺血性卒中消化道出血的防治策略-指南解读-陈湛愔目录目录(ml)合理使用抗血小板药物，预防AIS患者发生(fshng)消化道出血123AIS患者发生(fshng)消化道出血后的诊疗策略消化道出血在中国AIS患者中的现状和疾病特点AIS：急性缺血性卒中第二页，共三十页。2急性缺血性卒中消化道出血的防治策略-指南解读-陈湛愔消化道出血消化道出血是中国是中国(zhn u)急性缺
2、血性卒中急性缺血性卒中*患者的主要并发症之一患者的主要并发症之一中国国家卒中登记(dngj)数据（CNSR）：2007.9-2008.8 N=11,560急性(jxng)缺血性卒中*（AIS）患者住院期间的主要并发症排序并发症发生率1肺炎11.9%2尿路感染4.0%3消化道出血2.7%急性缺血性卒中*：由脑缺血导致的急性神经功能缺失，症状维持24h以上且症状发生时间在14d以内。Chinese Medical Journal 2012;125(14):2449-2454第三页，共三十页。急性缺血性卒中消化道出血的防治策略-指南解读-陈湛愔消化道出血的消化道出血的AIS患者患者(hunzh)以以
3、上消化道溃疡上消化道溃疡为主为主胃溃疡 43.5%胃溃疡 45.4%食管(shgun)溃疡26.1%十二指肠(sh rzhchng)球部溃疡26.1%十二指肠球部溃疡36.4%食管溃疡18.2%结肠溃疡 4.3%轻度消化道出血的AIS患者重度消化道出血的AIS患者一项台湾长庚医院的回顾性分析（按内镜检查结果分析）该项研究共纳入920例急性脑缺血患者，共有72例（7.8%）患者发生消化道出血，发生胃肠道出血的时间平均为卒中发病后8.83 7.54d；在72例消化道出血患者中，共有34例有可靠的内镜检查结果，其中轻度出血组23例，重度出血组11例。Eur Neurol 2009;62:212218
4、内镜检查结果提示，消化道出血的AIS患者一般至少有两处不同程度的黏膜损伤，最容易发生在胃的基底部。但这些黏膜损伤通常没有发生穿孔，而是浅表黏膜毛细血管的渗血。AIS：急性缺血性卒中第四页，共三十页。4急性缺血性卒中消化道出血的防治策略-指南解读-陈湛愔中国中国CNSR研究：发生消化道出血研究：发生消化道出血(ch xi)的的AIS患者患者短期或长期死亡风险短期或长期死亡风险均显著增加均显著增加AIS患者住院期间 发生(fshng) vs. 未发生消化道出血的经校正后*的死亡风险比OR （消化道出血(ch xi) 有 vs. 无）*按年龄、性别、NIHSS基线评分、高血压、糖尿病、血脂异常、房颤
5、病史、冠心病病史、卒中病史、卒中家族史、吸烟、嗜酒、抗凝治疗、抗血小板治疗校正后Chinese Medical Journal 2012;125(14):2449-2454AIS：急性缺血性卒中第五页，共三十页。5急性缺血性卒中消化道出血的防治策略-指南解读-陈湛愔抗血小板药物的使用是抗血小板药物的使用是AIS患者消化道出血的常见原因患者消化道出血的常见原因(yunyn)之一，之一，合理使用抗血小板药物合理使用抗血小板药物可可显著降低显著降低AIS患者消化道出血风险患者消化道出血风险AIS：急性(jxng)缺血性卒中第七页，共三十页。7急性缺血性卒中消化道出血的防治策略-指南解读-陈湛愔目录目
6、录(ml)合理(hl)使用抗血小板药物，预防AIS患者发生消化道出血123AIS患者发生消化道出血(ch xi)后的诊疗策略消化道出血在中国AIS患者中的现状和疾病特点AIS：急性缺血性卒中l选择低消化道损伤风险的抗血小板药物l长期使用，应将药物剂量调整至最低有效剂量l消化道出血的高危患者，抗血小板药物应与PPI或H2受体拮抗剂的联用第八页，共三十页。8急性缺血性卒中消化道出血的防治策略-指南解读-陈湛愔ASA相比其他相比其他(qt)抗血小板药物，对消化道损伤更直接抗血小板药物，对消化道损伤更直接. 1. Scand J Gastroenterol 2000;5:464-469; 2.中华(Z
7、hnghu)内科杂志. 2013:52(3):264-70；3.Circulation 2008;118:1894-1909对已存在(cnzi)溃疡的患者其他：对既往无溃疡的患者局部+全身损伤促进溃疡形成无直接损伤作用阿司匹林（ASA）n直接刺激消化道黏膜n破坏胃黏膜的疏水保护屏障n抑制环氧化酶(COX)，减少前列腺素的合成，从而减少胃黏膜血流量，不利于胃黏膜修复肯定延缓愈合n抑制血小板聚集，可能抑制内皮生长因子，影响溃疡的愈合可能延缓愈合如氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛目前尚无泡腾片或肠溶片较平片明显降低阿司匹林消化道损伤危险的临床证据2第九页，共三十页。9急性缺血性卒中消化道出血的防治策略-指南
8、解读-陈湛愔而且，高剂量阿司匹林会而且，高剂量阿司匹林会显著显著(xinzh)增加出血风险增加出血风险P=0.009105%低剂量阿司匹林( s p ln)( 100mg/d)高剂量(jling)阿司匹林(200mg/d)PCI-CURE研究：高剂量vs.低剂量阿司匹林大出血风险显著增加105%大出血发生率一项随机、对照、双盲试验，共纳入2658例急性冠脉综合征行PCI手术的患者，旨在比较不同剂量阿司匹林治疗的疗效和安全性。其中低剂量组1056例，高剂量组1064例。Eur Heart J 2009;30(8):900-7.第十页，共三十页。10急性缺血性卒中消化道出血的防治策略-指南解读-陈
9、湛愔CAPRIE研究：平均随访研究：平均随访1.9年年，氯吡格雷较阿司匹林，氯吡格雷较阿司匹林消化道出血及消化道出血及胃肠道不适胃肠道不适(bsh)发生率发生率显著降低显著降低Lancet.1996;348:1329-39P=NSP0.05事件(shjin)发生率来自CAPRIE研究，采用前瞻性、随机、双盲设计，共纳入19185例近期(jnq)缺血性卒中、心梗或外周动脉病患者，随机接受氯吡格雷75mg/d和阿司匹林325mg/d，平均随访1.9年。P0.05事件发生率12%25%15%第十二页，共三十页。12急性缺血性卒中消化道出血的防治策略-指南解读-陈湛愔FDA Medical Revie
10、w：氯吡格雷消化道出血氯吡格雷消化道出血(ch xi)风险低于替格瑞洛风险低于替格瑞洛 Int J Cardiol. 2013;168(3):1739-44. 研究者为比较PLATO研究中氯吡格雷与替格瑞洛出血风险(fngxin)差异，对其FDAmedicalreview进行了深入分析，并得出结论：在出血问题上，氯吡格雷优于替格瑞洛。PLATO研究是一项随机对照、双盲、多中心的临床研究。消化道/肛门(gngmn)出血发生率RR：1.23 （95%CI：0.93,1.64）N=9,235N=9,186第十三页，共三十页。13急性缺血性卒中消化道出血的防治策略-指南解读-陈湛愔共识推荐：长期联合使
11、用抗栓药物共识推荐：长期联合使用抗栓药物(yow)，应将，应将药物药物(yow)剂量调整至剂量调整至最低有效剂量最低有效剂量中华内科(nik)杂志.2013:52(3):264-70抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家(zhunji)共识（2012更新版） 长期联合应用口服抗凝药物华法林及抗血小板药物时，应将药物剂量调整至最低有效剂量，即阿司匹林为75-100mg/d，氯吡格雷 75mg/d，华法林剂量将国际标准化比值（INR）目标定在2.0-2.5，但对于机械瓣膜置换术后的患者可能需要更高强度的抗凝治疗。第十四页，共三十页。14急性缺血性卒中消化道出血的防治策略-指南解读-陈湛愔缺血性
12、卒中患者服用氯吡格雷缺血性卒中患者服用氯吡格雷50mg/dvs.75mg/d，出血出血(chxi)风险并未降低风险并未降低Cerebrovasc Dis 2012;34；229-39.P=0.2274P=0.5035P=0.6496P=NS118个日本机构的1100例非心源性缺血性卒中（随机入组前发作至少8天）患者(hunzh)，随机接受50mg/天（n=558）或75mg/天氯吡格雷（n=552）治疗52周。事件(shjin)率COMPASS研究：氯吡格雷50mg/d vs. 75mg/d服用1年 出血风险无差异第十五页，共三十页。15急性缺血性卒中消化道出血的防治策略-指南解读-陈湛愔而且
13、，氯吡格雷而且，氯吡格雷50mg/dvs.75mg/d，缺血性卒中患者缺血性卒中患者(hunzh)的的缺血性事件缺血性事件累积发生率呈上升趋势累积发生率呈上升趋势氯吡格雷75mg/d（n=552）氯吡格雷50mg/d（n=558）P=0.4118心血管事件累积发生率随访时间（周）31%118个日本机构的1100例非心源性缺血性卒中（随机入组前发作至少8天）患者，随机接受50mg/天（n=558）或75mg/天氯吡格雷（n=552）治疗52周；主要(zhyo)终点：出血不良事件发生率；次要疗效终点：血管事件发生率，包括缺血性卒中/MI/外周动脉疾病；次要安全性终点：严重不良事件、严重出血不良事件
14、及其他预设的不良事件。Cerebrovasc Dis 2012;34; 229-39.第十六页，共三十页。16急性缺血性卒中消化道出血的防治策略-指南解读-陈湛愔各国指南均推荐各国指南均推荐(tujin)氯吡格雷氯吡格雷75mg用于卒中二级预防用于卒中二级预防1.Stroke. 2014;45:00-00. DOI: 10.1161/STR.0000000000000024； 2.中国(zhn u)医学前沿杂志（电子版）.2011;3(3):84-93 对于非心源性缺血性卒中或TIA患者，建议给予抗血小板药物预防缺血性脑卒中和TIA复发（级推荐，A级证据(zhngj)），抗血小板药物推荐阿司匹
15、林单药（50325mg/d）（级推荐，A级证据）、阿司匹林/缓释双嘧达莫（25/200mg/d bid） （级推荐，B级证据） 、氯吡格雷单药（75mg/d）（IIa级推荐，B级证据）1对于非心源性栓塞性缺血性脑卒中或TIA患者，建议给予抗血小板药物预防缺血性脑卒中和TIA复发（级推荐，A级证据），抗血小板药物的选择以单药治疗为主，氯吡格雷（75mg/d）、阿司匹林（50-325mg）都可以作为首选药物（级推荐，A级证据）22014年AHA/ASA 卒中/TIA 二级预防指南2010年中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血二级预防指南第十七页，共三十页。17急性缺血性卒中消化道出血的防治策略-指南解读
16、-陈湛愔长期联合使用抗血小板药物长期联合使用抗血小板药物(yow)会增加出血风险会增加出血风险Stroke. 2014;45:00-00. DOI: 10.1161/STR.0000000000000024AHA/ASA卒中/TIA二级预防(yfng)指南（2014）l对于轻型卒中/TIA患者，建议在发病(f bng)后24小时内联合使用阿司匹林和氯吡格雷，持续服用90天。（b，B）l对于轻型卒中/TIA患者，联合服用阿司匹林和氯吡格雷2-3年，较单药服用，会显著增加出血风险；因此，不推荐缺血性卒中/TIA患者常规长期使用联合抗血小板药物进行二级预防。（，A）AIS：急性缺血性卒中第十八页，共
17、三十页。18急性缺血性卒中消化道出血的防治策略-指南解读-陈湛愔AIS患者发生患者发生(fshng)消化道出血的危险因素消化道出血的危险因素据加拿大卒中登记数据1（RCSN，N=6,853， 2003.7-2006.6），卒中严重程度(chngd)、肿瘤和消化性溃疡病史是AIS患者消化道出血的独立影响因素；据台湾长庚医院的回顾性分析2（N=920，2001.1-2005.10），败血症，消化道出血史，因卒中导致的意识障碍，肝/肾功能不足是AIS患者消化道出血的独立危险因素；据Mayo Clinic医院研究中心（N=16,612，1976-1994）报道3：急性卒中患者患者消化道出血还与长时间使
18、用NSAIDs药物，长期大量使用抗凝药，HP（幽门螺杆菌）感染及使用激素有关据FOOD研究（N=3,012，1996.11-2001.11）报道4 ，营养不良也是急性卒中患者消化道出血的危险因素1. Neurology 2008; 71:650-655; 2. Eur Neurol 2009;62:212218; 3. stroke 1994; 25:2146-2148；4.Stroke 2003;34:1450-1456 AIS：急性(jxng)缺血性卒中第十九页，共三十页。19急性缺血性卒中消化道出血的防治策略-指南解读-陈湛愔发生发生(fshng)消化道出血的消化道出血的AIS患者患者常
19、合并多个危险因素常合并多个危险因素占胃肠道出血AIS患者(hunzh)的比例台湾长庚医院回顾性分析研究：消化道出血的AIS患者的危险因素(yn s)*数量的统计Eur Neurol 2009;62:212218* 危险因素：为该项研究中经过多元logistic回归分析后确定的影响AIS患者消化道出血的独立危险因素，包括：败血症，消化道出血史，因卒中导致的意识障碍，肝/肾功能不足AIS：急性缺血性卒中第二十页，共三十页。20急性缺血性卒中消化道出血的防治策略-指南解读-陈湛愔在我国，在我国，消化道出血史消化道出血史是医生是医生(yshng)对非心源性卒中患者对非心源性卒中患者不不处方处方抗血小板
20、药物的主要原因之一抗血小板药物的主要原因之一2011.3.1-3.31在全国7个城市的29家（三级医院27家）医院神经内科同时进行的一项研究，共连续纳入非心源性卒中患者994例。研究还提示，女性、脑出血病史、消化道出血史是医生不处方(chfng)抗血小板药物的主要原因。中国29家医院研究：超过1/3有消化道出血史的非心源性卒中患者出院(ch yun)未应用抗血小板药物P0.0001所占比例中国实用神经疾病杂志 2013;16(23):29-31 我们肯定的是，对于卒中患者，无论是否有消化道出血史，不服用抗血小板药物肯定会增加缺血性事件的再发风险； 但是对于此类消化道出血的高危患者，应如何合理使
21、用抗血小板药物？ 第二十一页，共三十页。21急性缺血性卒中消化道出血的防治策略-指南解读-陈湛愔中国专家共识建议：对于消化道出血的高危患者中国专家共识建议：对于消化道出血的高危患者(hunzh)，抗血小板药物应与抗血小板药物应与PPI或或H2受体拮抗剂受体拮抗剂联用联用评估抗血小板治疗适应症评估消化道出血的风险（符合下列1项）l消化道溃疡及并发症病史l消化道出血史l双联抗血小板治疗或联合抗凝治疗预防性使用PPI或H2受体拮抗剂检测(jinc)HP,如阳性则给予治疗下列(xili)2项危险因素：l年龄65岁l使用糖皮质激素l消化不良或胃食管反流病是否HP: 幽门螺杆菌PPI： 质子泵抑制剂中华内
22、科杂志. 2013:52(3):264-270抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识（2012更新版）第二十二页，共三十页。22急性缺血性卒中消化道出血的防治策略-指南解读-陈湛愔BMC 2014：氯吡格雷与：氯吡格雷与PPI联用，联用，显著显著降低有胃肠道出血病史的心血管疾病患者降低有胃肠道出血病史的心血管疾病患者(hunzh)的死亡风的死亡风险险瑞典处方药药物登记研究：90天死亡风险比（ 其他(qt)治疗组vs. 氯吡格雷+PPI ）90天死亡(swng)风险比（OR）自2006.1.1-2008.12.31，瑞典病人登记数据中共有98,725例消化道溃疡出血的患者，该研究纳入其中
23、2,285例首次发生心血管事件（急性心梗、卒中和心绞痛）患者，其中80%为既往消化道出血病史，20%为入组后随访90天新发生的出血事件患者。按照患者接受的治疗方案分为4组，分别是氯吡格雷+PPI组，氯吡格雷和PPI均不用组，仅用PPI组合，仅用氯吡格雷组。比较各组的死亡事件和心血管事件发生风险。PPI包括奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑，雷贝拉唑，埃索美拉唑。N=1,7791.BMC Pharmacology and Toxicology2014;15(22):1-8; 2. NHS. Clopidogrel / PPI interaction Dec 20133. Current Vascula
24、r Pharmacology 2013;11:1-7; 4. Current Gastroenterology Reports 2013;15(6):329 P0.05P0.05l药理学研究证实氯吡格雷与部分PPI存在相互作用，但目前仅局限于奥美拉唑和埃索美拉唑2；l临床研究结果有些不统一，证实氯吡格雷与部分PPI不能联用的研究均非高级别的临床证据，且有各样的不足，因此其结果充满争议3,4；l专家建议：依旧按照指南，对需要的患者处方抗血小板药物和PPI；对于奥美拉唑，目前尚无足够证据对其给出推荐意见3。第二十三页，共三十页。23急性缺血性卒中消化道出血的防治策略-指南解读-陈湛愔目录目录(ml
25、)合理使用抗血小板药物，预防AIS患者发生(fshng)消化道出血123AIS患者发生消化道出血(ch xi)后的诊疗策略消化道出血在中国AIS患者中的现状和疾病特点AIS：急性缺血性卒中第二十四页，共三十页。24急性缺血性卒中消化道出血的防治策略-指南解读-陈湛愔非静脉曲张上消化道出血诊治非静脉曲张上消化道出血诊治(zhnzh)流程流程中国实用(shyng)乡村医生杂志 2012;19(24):6-9中国急性非静脉曲张性上消化道出血(ch xi)诊治指南 2012中华内科杂志编委会中华消化杂志编委会中华消化内镜杂志编委会第二十五页，共三十页。25急性缺血性卒中消化道出血的防治策略-指南解读-
26、陈湛愔l是否必须停用抗血小板药物呢？l如果停用抗血小板药物，多久可以再次恢复(huf)使用呢？如果AIS患者(hunzh)服用抗血小板药物的同时发生消化道出血，那么AIS：急性(jxng)缺血性卒中第二十六页，共三十页。26急性缺血性卒中消化道出血的防治策略-指南解读-陈湛愔药理学研究提示药理学研究提示(tsh)：心血管病患者停用抗血小板药物（氯吡格雷）后，：心血管病患者停用抗血小板药物（氯吡格雷）后，血小板功能血小板功能在第在第7天就可回复到基线水平天就可回复到基线水平共纳入171例长期接受阿司匹林稳定(wndng)治疗的心血管疾病患者，随机改为服用氯吡格雷 75mg/d或安慰剂，28天后，
27、停用氯吡格雷。在停药后第7天，14天和28天测定ADP活化的血小板功能指标。研究提示：血小板功能在氯吡格雷停药7天后就回到基线水平。血小板活化(huhu)百分比J Am Coll Cardiol. 2014;63(3):233-239. 第二十七页，共三十页。27急性缺血性卒中消化道出血的防治策略-指南解读-陈湛愔临床研究也提示：缺血性卒中患者临床研究也提示：缺血性卒中患者停用抗血小板药物（氯吡格雷）停用抗血小板药物（氯吡格雷）后，后，卒中再发及心血管事件风险卒中再发及心血管事件风险(fngxin)显著增高显著增高Cerebrovasc Dis 2013;35:538543卒中再发率（氯吡格雷
28、停药组停药7天）卒中再发率（氯吡格雷停药组停药30天）卒中、心梗和心血管死亡(swng)发生率（氯吡格雷停药组停药30天）P0.001P=0.002P0.001事件(shjin)发生率（单位：每1000患者日）在PRoFESS事后分析研究中，坚持服用氯吡格雷的患者脑卒中发生率为0.11/1000患者日；氯吡格雷停药后，停药7天卒中再发风险是坚持服药组的5倍，停药30天卒中再发风险是坚持服药组的2倍多，卒中、心梗及心血管死亡发生风险是坚持服药组的5.3倍，且均具有统计学意义。N=7,864N=2,176一项随机、双盲、22 析因试验，总计纳入20332例90天内发生缺血性卒中的患者，随机接受阿司
29、匹林25mg+双嘧达莫200mg bid或氯吡格雷75mg/天。该事后分析研究旨在评价停用抗血小板药物后卒中和心血管事件的再发风险。注：在氯吡格雷停药组中，不包括因发生终点事件而停药的患者，49%因不良反应终止，34.2%因依从性差终止，其他原因占26.8%第二十八页，共三十页。28急性缺血性卒中消化道出血的防治策略-指南解读-陈湛愔内容(nirng)总结合理使用抗血小板药物，预防AIS患者发生消化道出血。急性(jxng)缺血性卒中*：由脑缺血导致的急性(jxng)神经功能缺失，症状维持24h以上且症状发生时间在14d以内。一项台湾长庚医院的回顾性分析（按内镜检查结果分析）。但这些黏膜损伤通常没有发生穿孔，而是浅表黏膜毛细血管的渗血。长期使用，应将药物剂量调整至最低有效剂量。双联抗血小板治疗或联合抗凝治疗。在停药后第7天，14天和28天测定ADP活化的血小板功能指标。29第三十页，共三十页。急性缺血性卒中消化道出血的防治策略-指南解读-陈湛愔
