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1、抗焦虑药抗焦虑药和和镇静催眠药镇静催眠药Anxiolytics and Sedative-hypnotics1 1概述概述镇静催眠药镇静催眠药（sedative-hypnotics）能引起安静和近似生理性睡眠的药物能引起安静和近似生理性睡眠的药物对中枢神经系统具有剂量依赖性的抑制作用。对中枢神经系统具有剂量依赖性的抑制作用。 同一药物在小剂量时可引起安静或嗜睡状态，同一药物在小剂量时可引起安静或嗜睡状态，称为镇静作用；较大剂量时引起类似生理性睡眠的称为镇静作用；较大剂量时引起类似生理性睡眠的催眠作用。催眠作用。2 2概述概述抗焦虑药抗焦虑药（Anxiolytics）是指能缓解焦虑症的药物。是指
2、能缓解焦虑症的药物。 焦虑是指在缺乏相应的客观因素下出现的惶惶不安，坐焦虑是指在缺乏相应的客观因素下出现的惶惶不安，坐立不定，精神紧张的不愉快情绪状态。立不定，精神紧张的不愉快情绪状态。 有明显的躯体症征侯和精神状态，患者多有心率加快，有明显的躯体症征侯和精神状态，患者多有心率加快，呼吸改变，出汗，恐惧、紧张、忧虑、失眠等症状。呼吸改变，出汗，恐惧、紧张、忧虑、失眠等症状。3 3睡眠生理学睡眠生理学 人一生中有三分之一的人一生中有三分之一的时间是在睡眠中度过，五天时间是在睡眠中度过，五天不睡眠人就会死去，睡眠是人的生理需要。不睡眠人就会死去，睡眠是人的生理需要。 睡眠作为生命所必须的过程，是机
3、体复原、整睡眠作为生命所必须的过程，是机体复原、整合和巩固记忆的重要环节，是健康不可缺少的组成合和巩固记忆的重要环节，是健康不可缺少的组成部分。部分。 据世界卫生组织调查，据世界卫生组织调查，27%的人有睡眠问题。的人有睡眠问题。4 4睡眠生理学睡眠生理学正常生理性睡眠可分为三种时相：正常生理性睡眠可分为三种时相： 非快动眼睡眠期：非快动眼睡眠期：NREMS （non-rapid-eye movement sleep ） 快动眼睡眠期：快动眼睡眠期： REMS （rapid-eye movement sleep ） 慢波睡眠期：慢波睡眠期：SWS （slow wave sleep ）为）为NR
4、EMS的的3、4期期5 5非快动眼睡眠期：非快动眼睡眠期：NREMSn n循环系统，呼吸系统和交感神经系统的活动水平降低，且相当稳定n n全身肌张力明显下降n n血压下降、心率和呼吸频率减慢，脑血流减慢，脑代谢降低，机体总能量消耗减少，而垂体的促激素分泌增多6 6快动眼睡眠期：快动眼睡眠期： REMSn n全身肌紧张进一步下降全身肌紧张进一步下降全身肌紧张进一步下降全身肌紧张进一步下降n n交感神经和副交感神经功能失调：呼吸不均匀，交感神经和副交感神经功能失调：呼吸不均匀，交感神经和副交感神经功能失调：呼吸不均匀，交感神经和副交感神经功能失调：呼吸不均匀，心率和心输出量进一步减慢减少，血压下降
5、、脑心率和心输出量进一步减慢减少，血压下降、脑心率和心输出量进一步减慢减少，血压下降、脑心率和心输出量进一步减慢减少，血压下降、脑血流量增加，有助于儿童脑生长和成人脑修复血流量增加，有助于儿童脑生长和成人脑修复血流量增加，有助于儿童脑生长和成人脑修复血流量增加，有助于儿童脑生长和成人脑修复n n与近期的学习能力、记忆和理解尤为密切与近期的学习能力、记忆和理解尤为密切与近期的学习能力、记忆和理解尤为密切与近期的学习能力、记忆和理解尤为密切7 7慢波睡眠期：慢波睡眠期：SWSn n生长激素的分泌达到高峰，而肾上腺类固醇分泌达到最低n n有助于躯体休息和能量储备，与机体的合成代谢有关n n有利于机体
6、的发育和疲劳的消除8 8n巴巴比比妥妥类类显显著著缩缩短短REMS和和SWS，长长期期用用药药骤骤停停可可引引起起REMS反反跳跳，出出现现焦焦虑虑不不安安、失失眠眠和和多多梦；梦；n苯苯二二氮氮 类类则则延延长长NREMS第第2期期，缩缩短短SWS，反跳较轻；反跳较轻；n甲丙氨酯（甲丙氨酯（meprobamate）则抑制）则抑制REMS。药物对睡眠时相的影响各不相同药物对睡眠时相的影响各不相同9 919世纪世纪：水合氯醛，副醛，乌拉坦：水合氯醛，副醛，乌拉坦20世纪世纪： 1912年年 苯巴比妥苯巴比妥 1961年年 氯氮氯氮 （利眠宁）（利眠宁） 苯二氮苯二氮 类类21世纪世纪 从苯二氮从
7、苯二氮 类向非苯二氮类向非苯二氮 类发展类发展 绿色食品，中药绿色食品，中药 镇静催眠药的发展史镇静催眠药的发展史1010镇静催眠药的分类镇静催眠药的分类苯二氮苯二氮 类类：地西泮、氟西泮、氟胺西泮、氯氮卓、硝西地西泮、氟西泮、氟胺西泮、氯氮卓、硝西泮、奥沙西泮、三唑仑泮、奥沙西泮、三唑仑巴比妥类：巴比妥类：苯巴比妥、异戊巴比妥、司可巴比妥、硫喷苯巴比妥、异戊巴比妥、司可巴比妥、硫喷妥钠妥钠其他类：其他类：丁螺环酮、水合氯醛、甲丙氨酯丁螺环酮、水合氯醛、甲丙氨酯1111第一节第一节 苯二氮苯二氮类类n n长效类：长效类：长效类：长效类：地西泮、氟西泮、氟胺西泮地西泮、氟西泮、氟胺西泮地西泮、氟
8、西泮、氟胺西泮地西泮、氟西泮、氟胺西泮n n中效类：中效类：中效类：中效类：氯氮卓、硝西泮、奥沙西泮氯氮卓、硝西泮、奥沙西泮氯氮卓、硝西泮、奥沙西泮氯氮卓、硝西泮、奥沙西泮n n短效类：短效类：短效类：短效类：三唑仑三唑仑三唑仑三唑仑 具有镇静、催眠及抗焦虑等作用的药物，具有镇静、催眠及抗焦虑等作用的药物，是目前临床最常用的抗焦虑药。是目前临床最常用的抗焦虑药。 1212苯二氮苯二氮 类母核类母核1313地西泮地西泮 Diazepamn安定，为安定，为BZs类的代表药物，也是目前临类的代表药物，也是目前临床上常用的镇静、催眠及抗焦虑药。床上常用的镇静、催眠及抗焦虑药。1414药理作用与临床应用
9、n n1 1 抗焦虑作用抗焦虑作用焦虑症焦虑症（Anxiety）小剂量小剂量机理：选择性抑制边缘系统中海马和杏仁机理：选择性抑制边缘系统中海马和杏仁核神经元电活动的发放和传递核神经元电活动的发放和传递1515药理作用与临床应用n n2.2.镇静催眠作用镇静催眠作用 明显缩短入睡时间，显著延长睡眠持续时明显缩短入睡时间，显著延长睡眠持续时间，减少觉醒次数。间，减少觉醒次数。 主要延长主要延长NREMS的第的第2期，明显缩短期，明显缩短SWS期。期。机理：？机理：？ 1616药理作用与临床应用n n选择性高、安全范围大、无麻醉作用；选择性高、安全范围大、无麻醉作用；n n呼吸抑制小，不易致呼吸停止
10、；呼吸抑制小，不易致呼吸停止；n n长期应用致长期应用致耐受性耐受性和和依赖性依赖性发生率低。发生率低。催眠特点催眠特点1717药理作用与临床应用n3.3.抗惊厥、抗癫痫抗惊厥、抗癫痫n n对破伤风、子痫、小儿高热惊厥及药对破伤风、子痫、小儿高热惊厥及药物中毒性惊厥有效物中毒性惊厥有效n n对癫痫大发作能迅速缓解症状，对癫对癫痫大发作能迅速缓解症状，对癫痫持续状态疗效显著，痫持续状态疗效显著， 为首选药物。为首选药物。n n机理：机理： ？1818药理作用与临床应用n4.4.中枢性肌肉松弛中枢性肌肉松弛n n有有较强的肌肉松弛作用较强的肌肉松弛作用n可用于脑血管意外、脊髓损伤等引起的中可用于脑
11、血管意外、脊髓损伤等引起的中枢性肌肉强直，缓解局部关节病变、腰肌枢性肌肉强直，缓解局部关节病变、腰肌劳损及内镜检查所致的肌肉痉挛，以及加劳损及内镜检查所致的肌肉痉挛，以及加强全麻药的肌松作用。强全麻药的肌松作用。n n机理：？机理：？1919药理作用与临床应用n5.其他其他n较大剂量可致暂时性记忆缺失。较大剂量可致暂时性记忆缺失。n较大剂量可轻度抑制肺泡换气功能，有时较大剂量可轻度抑制肺泡换气功能，有时可致呼吸性酸中毒，对慢性阻塞性肺部疾可致呼吸性酸中毒，对慢性阻塞性肺部疾病患者，上述作用可加剧。病患者，上述作用可加剧。n较大剂量可降低血压、减慢心率。常用作较大剂量可降低血压、减慢心率。常用作
12、心脏电击复律及各种内窥镜检查前用药。心脏电击复律及各种内窥镜检查前用药。2020作用机制 BZ类的中类的中枢作用与药物枢作用与药物作用于不同部作用于不同部位的位的GABAA受受体密切相关。体密切相关。 GABAA是一个大分子复合体，为是一个大分子复合体，为配体配体-门控性氯通道。门控性氯通道。2121作用机制 我国学者颜我国学者颜光美的贡献光美的贡献22222323作用机制 在在Cl-通道周通道周围含有围含有5个结合个结合位点：位点：-氨基丁酸（氨基丁酸（GABA）、）、BZ类、类、巴比妥类（巴比妥类（barbiturates）印防己毒素（印防己毒素（picrotoxin）乙醇（乙醇（etha
13、nol） GABAA受体含有14个不同的亚单位 2424作用机制GABA作用于作用于GABAA受受体，使细胞膜对体，使细胞膜对Cl-通透通透性增加，性增加，Cl-大量进入细大量进入细胞膜内引起膜超级化，使胞膜内引起膜超级化，使神经元兴奋性降低。神经元兴奋性降低。 BZ类与类与GABAA受体结合，可以诱导受体发生受体结合，可以诱导受体发生构象变化，促进构象变化，促进GABA与与GABAA受体结合，受体结合，增加增加Cl-通道开放的频率而显示中枢抑制效应。通道开放的频率而显示中枢抑制效应。 2525作用机制Diazepam等药物与等药物与BZ类类位点的结合可被位点的结合可被GABA促进，促进，而被
14、而被GABA阻断药比库库林阻断药比库库林（bicuculine）阻断）阻断 杏仁核和海马等边缘系统结构中的杏仁核和海马等边缘系统结构中的GABAA受受体介导体介导BZ类药物的抗焦虑作用，而镇静催眠类药物的抗焦虑作用，而镇静催眠作用与脑干核内的受体有关。作用与脑干核内的受体有关。 2626作用机制BDZ+BDZBDZ+BDZ1 1-R-R BDZ+BDZBDZ+BDZ1 1-R-R复合物复合物复合物复合物 促促促促GABAGABA与与与与GABA RGABA R结合结合结合结合 ClCl通道开放通道开放通道开放通道开放频率频率频率频率 ClCl通道内流通道内流通道内流通道内流 细胞内超极化细胞内
15、超极化细胞内超极化细胞内超极化2727体内过程体内过程 口服吸收良好口服吸收良好 易透过血脑屏障与胎盘屏障易透过血脑屏障与胎盘屏障 与血浆蛋白结合率高达与血浆蛋白结合率高达95%95% 在肝代谢，在肝代谢，代谢产物有活性代谢产物有活性 由尿排出由尿排出2828氯氮氯氮卓卓去甲氯氮卓去甲氯氮卓*地莫西泮地莫西泮*去甲地西泮去甲地西泮*奥沙西泮奥沙西泮*结合物结合物三唑仑三唑仑-羟代谢物羟代谢物氟西泮氟西泮羟乙基羟乙基氟西泮氟西泮去烷基去烷基氟西泮氟西泮肾排泄肾排泄图图14-1 苯二氮苯二氮卓卓类的代谢类的代谢Diazepam地西泮地西泮2929不良反应不良反应 连续用药连续用药连续用药连续用药：
16、嗜睡、头晕、乏力和记忆力下降：嗜睡、头晕、乏力和记忆力下降：嗜睡、头晕、乏力和记忆力下降：嗜睡、头晕、乏力和记忆力下降 大剂量大剂量大剂量大剂量：偶致共济失调：偶致共济失调：偶致共济失调：偶致共济失调 长期用药长期用药长期用药长期用药：产生耐受性；甚至成瘾：产生耐受性；甚至成瘾：产生耐受性；甚至成瘾：产生耐受性；甚至成瘾 过量过量过量过量：致昏迷和呼吸抑制，解救用受体拮抗剂：致昏迷和呼吸抑制，解救用受体拮抗剂：致昏迷和呼吸抑制，解救用受体拮抗剂：致昏迷和呼吸抑制，解救用受体拮抗剂 氟马西尼氟马西尼氟马西尼氟马西尼 flumazenil。3030药物相互作用药物相互作用 与其他中枢抑制药、乙醇合
17、用时，中枢与其他中枢抑制药、乙醇合用时，中枢抑制作用增强，加重嗜睡、昏睡、呼吸抑抑制作用增强，加重嗜睡、昏睡、呼吸抑制、昏迷，严重者可致死。制、昏迷，严重者可致死。 肝药酶诱导剂合用可显著加快其代谢，肝药酶诱导剂合用可显著加快其代谢，增加清除率，增加清除率，t1/2缩短；应用肝药酶抑制缩短；应用肝药酶抑制剂可抑制其在肝脏的代谢，导致清除率降剂可抑制其在肝脏的代谢，导致清除率降低，低，t1/2延长。延长。 3131其他苯二氮其他苯二氮 类类氯氮氯氮 Chlordiazepoxide奥沙西泮奥沙西泮 Oxazepam硝西泮硝西泮 Nitrazepam艾司唑仑艾司唑仑 Estazolam氟西泮氟西泮
18、 Flurazepam三唑仑三唑仑 Triazolam劳拉西泮劳拉西泮 Lorazepam阿普唑仑阿普唑仑 Alprazolam特点？特点？3232苯二氮苯二氮 受体拮抗剂受体拮抗剂氟马西尼氟马西尼 flumazenil 能与能与BZ特异位点结合。特异位点结合。能竞争性拮抗能竞争性拮抗BZ受体激动剂和受体激动剂和反向激动剂的中枢效应。反向激动剂的中枢效应。3333苯二氮苯二氮 受体拮抗剂受体拮抗剂主要用途主要用途1、BZ类过量的治疗，能有效地催醒患者和改类过量的治疗，能有效地催醒患者和改善善BZ类中毒所致的呼吸和循环抑制。类中毒所致的呼吸和循环抑制。2、BZ类过量的诊断，如对怀疑类过量的诊断，
19、如对怀疑BZ类中毒的类中毒的患者使用患者使用flumazenil累积剂量达累积剂量达5mg而不起而不起反应者，则该患者的抑制状态并非由反应者，则该患者的抑制状态并非由BZ类所类所引起。引起。3、用于改善酒精性肝硬化患者的记忆缺失等、用于改善酒精性肝硬化患者的记忆缺失等症状。症状。3434第二节第二节 巴比妥类巴比妥类n n构效关系构效关系巴比妥酸的巴比妥巴比妥酸的巴比妥巴比妥酸的巴比妥巴比妥酸的巴比妥类衍生物类衍生物类衍生物类衍生物短链羟基取代，显效慢维持时间长短链羟基取代，显效慢维持时间长长链羟基取代，显效快维持时间短长链羟基取代，显效快维持时间短C2位的位的O被被S取代，立即生效维持时间更
20、取代，立即生效维持时间更短短3535亚类亚类 药物药物 显效时间显效时间 作用维持时间作用维持时间 主要用途主要用途 （小时）（小时） （小时）（小时） 长效长效 苯巴比妥苯巴比妥 0.51 68 抗惊厥抗惊厥 巴比妥巴比妥 0.51 68 镇静催眠镇静催眠中效中效 戊巴比妥戊巴比妥 0.25 0.5 3 6 抗惊厥抗惊厥 异戊巴比妥异戊巴比妥 0.25 0.5 3 6 镇静催眠镇静催眠短效短效 可可巴比妥可可巴比妥 0.25 2 3 抗惊厥镇静催眠抗惊厥镇静催眠超短效超短效 硫喷妥硫喷妥 iv立即立即 0.25 静脉麻醉静脉麻醉巴比妥类作用与用途比较巴比妥类作用与用途比较3636剂剂剂剂 量
21、量量量 小剂量小剂量小剂量小剂量 中剂量中剂量中剂量中剂量 大剂量大剂量大剂量大剂量 中毒量中毒量中毒量中毒量 中枢抑制中枢抑制中枢抑制中枢抑制 作用部位作用部位作用部位作用部位 抑制网状抑制网状抑制网状抑制网状结构上行结构上行结构上行结构上行激活系统激活系统激活系统激活系统 左、右大脑左、右大脑左、右大脑左、右大脑皮层皮层皮层皮层 中枢广泛中枢广泛中枢广泛中枢广泛抑制抑制抑制抑制 中枢广泛中枢广泛中枢广泛中枢广泛深度抑制深度抑制深度抑制深度抑制、致延脑、致延脑、致延脑、致延脑麻痹麻痹麻痹麻痹 作用作用作用作用/ / / /应用应用应用应用 镇静镇静 催眠、抗癫催眠、抗癫催眠、抗癫催眠、抗癫痫
22、、抗惊厥、痫、抗惊厥、痫、抗惊厥、痫、抗惊厥、麻醉前给药麻醉前给药麻醉前给药麻醉前给药 基础麻醉基础麻醉基础麻醉基础麻醉 麻痹麻痹 巴比妥类药的作用、应用巴比妥类药的作用、应用浅浅深深3737药理作用和临床应用药理作用和临床应用n n镇静催眠镇静催眠小剂量镇静，中等剂量催眠，缩短小剂量镇静，中等剂量催眠，缩短小剂量镇静，中等剂量催眠，缩短小剂量镇静，中等剂量催眠，缩短REMREMn n抗惊厥、抗癫痫抗惊厥、抗癫痫苯巴比妥苯巴比妥苯巴比妥苯巴比妥n n麻醉前给药及麻醉麻醉前给药及麻醉n n增强中枢抑制药作用增强中枢抑制药作用3838作用机制作用机制1 1、增强增强GABAGABA作用：作用： （
23、非麻醉剂量）（非麻醉剂量）（非麻醉剂量）（非麻醉剂量） 延长延长ClCl- -通道通道开放时间开放时间2 2、拟拟GABAGABA作用：作用：（较高浓度）（较高浓度）即在无即在无GABAGABA时也能直接增加时也能直接增加ClCl- -内流。内流。3939不良反应不良反应n n后遗效应后遗效应（宿醉现象）（宿醉现象）n n耐受性耐受性n n依赖性（习惯性、成瘾性）依赖性（习惯性、成瘾性）n n急性中毒急性中毒n n诱导肝药酶诱导肝药酶4040巴比妥类药物中毒的抢救巴比妥类药物中毒的抢救对因治疗对因治疗上吐（高锰酸钾洗胃）上吐（高锰酸钾洗胃）下泻（硫酸钠导泻）下泻（硫酸钠导泻） 碱化尿液（碳酸氢
24、钠碱化尿液（碳酸氢钠/乳酸钠）乳酸钠） 强迫利尿（饮水强迫利尿（饮水/输液输液/利尿药）利尿药） 血液透析血液透析 对症治疗对症治疗 维维持持呼呼吸吸及及血血循循环环的的功功能能（如如人人工工呼呼吸吸、吸吸氧氧、输输液液、升升压压药药、保温等）。保温等）。 4141禁忌证禁忌证n支气管哮喘和颅脑损伤所致的呼吸抑制支气管哮喘和颅脑损伤所致的呼吸抑制n严重肝功能不全严重肝功能不全n过敏和未控制的糖尿病过敏和未控制的糖尿病4242药物相互作用药物相互作用 nBarbiturates药物是肝药酶诱导剂，提高药酶药物是肝药酶诱导剂，提高药酶活性。加速自身代谢的同时，还可加速其他药物活性。加速自身代谢的同
25、时，还可加速其他药物经肝代谢，经肝代谢，nBarbiturates与某些药物合用可加速某些药物与某些药物合用可加速某些药物的代谢速度，缩短其作用时间，减弱其作用强度，的代谢速度，缩短其作用时间，减弱其作用强度，往往需加大剂量才能奏效。往往需加大剂量才能奏效。n而当停用而当停用barbiturates药物以前，又必须适当药物以前，又必须适当减少某些药物的剂量，以防发生中毒反应。减少某些药物的剂量，以防发生中毒反应。 4343两类镇静催眠药的比较两类镇静催眠药的比较 巴比妥类巴比妥类 苯二氮苯二氮 类类 抗焦虑抗焦虑 镇静镇静 催眠催眠 抗惊厥抗惊厥 中枢肌松作用中枢肌松作用中枢肌松作用中枢肌松作用 麻醉麻醉 安全度安全度较小较小 大大4444第三节第三节 其他镇静催眠药其他镇静催眠药丁螺环酮丁螺环酮 Buspironen水合氯醛水合氯醛 Chloral hydraten甲丙氨酯甲丙氨酯Meprobamate 4545展展 望望4747
