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1、天津大学生物化学课件Lecture14NucleotideMetabolism Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life, there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望第十一章第十一章 核苷酸代谢核苷酸代谢一、核酸的酶促降解一、核酸的酶促降解二、嘌呤和嘧啶的分解二、嘌呤和嘧啶的分解三、核苷酸的生物合成三、核苷酸的生物合成核酸的酶促降解核酸的酶促降解核酸内切酶核酸内切酶断裂核酸链内部断裂核酸链内部磷酸二酯键磷酸二酯键核酸外切酶核酸外切酶从核酸链的一端从核酸链的一端逐个水解下核苷酸逐个水解下核苷酸核苷酸受细
2、胞内磷酸单酯酶水核苷酸受细胞内磷酸单酯酶水解成为核苷和磷酸，核苷的进解成为核苷和磷酸，核苷的进一步分解生成嘌呤碱基和嘧啶一步分解生成嘌呤碱基和嘧啶碱基以及核糖碱基以及核糖-1-磷酸磷酸嘌呤的分解嘌呤的分解腺苷脱氨酶腺苷脱氨酶核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶核苷磷核苷磷酸化酶酸化酶鸟嘌呤酶鸟嘌呤酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶Pi 核糖核糖-1-磷酸磷酸Pi 核糖核糖-1-磷酸磷酸 腺苷腺苷 次黄苷次黄苷 鸟苷鸟苷 鸟嘌呤鸟嘌呤次黄嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤尿酸尿酸(醇式醇式)治痛风的药治痛风的药-别嘌呤醇别嘌呤醇嘌呤代谢的最终产物嘌呤代谢的最终产物尿酸尿酸氧化酶氧化酶尿囊素酶尿囊素酶尿囊酸酶尿囊酸酶尿素酶尿素
3、酶尿酸（酮式）尿酸（酮式） 尿囊素尿囊素尿囊酸尿囊酸尿素尿素 乙醛酸乙醛酸 灵长类灵长类 鸟类鸟类爬虫类爬虫类 昆虫昆虫哺乳动物（灵哺乳动物（灵长类除外）长类除外）腹足类腹足类硬骨鱼硬骨鱼大多数鱼类大多数鱼类 两栖类两栖类 淡水瓣鳃类淡水瓣鳃类甲壳类甲壳类咸水瓣鳃类咸水瓣鳃类嘌呤的分解嘌呤的分解腺苷脱氨酶腺苷脱氨酶核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶核苷磷核苷磷酸化酶酸化酶鸟嘌呤酶鸟嘌呤酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶Pi 核糖核糖-1-磷酸磷酸Pi 核糖核糖-1-磷酸磷酸 腺苷腺苷 次黄苷次黄苷 鸟苷鸟苷 鸟嘌呤鸟嘌呤次黄嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤尿酸尿酸(醇式醇式)嘌呤类在核苷酸、核苷和碱基三个嘌呤类在核苷酸
4、、核苷和碱基三个水平上的降解水平上的降解腺苷酸腺苷酸 次黄苷酸次黄苷酸 黄苷酸黄苷酸 鸟苷酸鸟苷酸 腺苷腺苷 次黄苷次黄苷 黄苷黄苷 鸟苷鸟苷腺嘌呤腺嘌呤 次黄嘌呤次黄嘌呤 黄嘌呤黄嘌呤 鸟嘌呤鸟嘌呤 尿酸尿酸嘧啶的分解代谢嘧啶的分解代谢尿嘧啶尿嘧啶二氢尿嘧啶二氢尿嘧啶胞嘧啶胞嘧啶-脲基脲基丙丙酸酸胸腺嘧啶胸腺嘧啶二氢二氢胸腺嘧啶胸腺嘧啶-脲基异丁酸脲基异丁酸-丙氨酸丙氨酸-氨基氨基异丁酸异丁酸核苷酸的生物合成核苷酸的生物合成核苷酸的从头合成途径核苷酸的从头合成途径核苷酸的补救合成途径核苷酸的补救合成途径核苷酸从头合成的抗代谢物核苷酸从头合成的抗代谢物核苷酸生物合成的基本途径核苷酸生物合成的基
5、本途径从头合成途径从头合成途径(De novo pathway): 利用核利用核糖磷酸、某些氨基酸、糖磷酸、某些氨基酸、CO2和和NH3等简单化等简单化合物为原料，经一系列酶促反应合成核苷合物为原料，经一系列酶促反应合成核苷酸酸补救途径补救途径(Salvage pathway)：利用体内游：利用体内游离的碱基或核苷合成核苷酸离的碱基或核苷合成核苷酸IMP（次黄苷酸）的合成（次黄苷酸）的合成核糖核糖-5-磷酸磷酸 5-磷酸核糖磷酸核糖-1-焦磷酸（焦磷酸（PRPP）PRPP 谷氨酰胺谷氨酰胺 核糖胺核糖胺-5-磷酸磷酸 谷氨酸谷氨酸Step 1Step 2IMP的合成的合成Step 3Step
6、4核糖胺核糖胺-5-磷酸磷酸 甘氨酸甘氨酸 甘氨酰胺核苷酸甘氨酰胺核苷酸甘氨酰胺核苷酸甘氨酰胺核苷酸 甲酰基四氢叶酸甲酰基四氢叶酸 甲酰甘氨酸核苷酸甲酰甘氨酸核苷酸 四氢叶酸四氢叶酸IMP的合成的合成Step 5Step 6甲酰甘氨酰胺核苷酸甲酰甘氨酰胺核苷酸 谷氨酰胺谷氨酰胺 甲酰甘氨咪唑核苷酸甲酰甘氨咪唑核苷酸 谷氨酸谷氨酸甲酰甘氨咪唑核苷酸甲酰甘氨咪唑核苷酸 5-氨基咪唑核苷酸氨基咪唑核苷酸IMP的合成的合成Step 7Step 85-氨基咪唑核苷酸氨基咪唑核苷酸 5-氨基咪唑氨基咪唑-4-羧酸核苷酸羧酸核苷酸5-氨基咪唑氨基咪唑-4-羧酸核苷酸羧酸核苷酸 天冬氨酸天冬氨酸 5-氨基咪唑
7、氨基咪唑-4-(N-琥珀酸琥珀酸)甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸IMP的合成的合成Step9Step 105-氨基咪唑氨基咪唑-4-(N-琥珀酸琥珀酸) 5-氨基咪唑氨基咪唑-4- 延胡索酸延胡索酸甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸 甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸5-氨基咪唑氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸N10-甲酰甲酰四氢叶酸四氢叶酸四氢叶酸四氢叶酸IMP的合成的合成Step 115-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸次黄苷酸次黄苷酸(IMP)IMP的合成总览的合成总览谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酸谷氨酸甘氨酸甘氨酸天冬氨酸天冬氨酸谷氨
8、酰胺谷氨酰胺谷氨酸谷氨酸延胡索酸延胡索酸嘌呤核各原子的来源嘌呤核各原子的来源甘氨酸甘氨酸一碳单位一碳单位谷氨酰胺谷氨酰胺一碳单位一碳单位天冬氨酸天冬氨酸CO2AMP和和GMP的合成的合成天冬氨酸天冬氨酸腺苷酸琥珀酸腺苷酸琥珀酸XMP谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酸谷氨酸延胡索酸延胡索酸嘧啶核苷酸的合成嘧啶核苷酸的合成天冬氨酸天冬氨酸乳清酸的生物合成途径乳清酸的生物合成途径氨甲酰磷酸氨甲酰磷酸 天冬氨酸天冬氨酸氨甲酰天冬氨酸氨甲酰天冬氨酸-Pi转氨甲酰酶转氨甲酰酶-H2O二氢乳清酸酶二氢乳清酸酶二氢乳清酸脱氢酶二氢乳清酸脱氢酶氨甲酰磷酸合成酶氨甲酰磷酸合成酶乳清酸乳清酸 二氢乳清酸二氢乳清酸乳清酸转变成乳
9、清酸转变成UTP和和CTP乳清酸乳清酸乳清苷酸乳清苷酸谷氨谷氨酰胺酰胺谷氨酸谷氨酸乳清苷酸乳清苷酸焦磷酸化酶焦磷酸化酶乳清苷酸乳清苷酸脱羧酶脱羧酶尿苷酸激酶尿苷酸激酶核苷二磷酸激酶核苷二磷酸激酶CTP合成酶合成酶核苷酸转化成核苷三磷酸核苷酸转化成核苷三磷酸(d) AMP + ATP (d) ADP + ADP(d) NMP + ATP (d) NDP + ADP(d) NDP + ATP (d) NTP + ADP(脱氧脱氧)腺苷酸激酶腺苷酸激酶脱氧核苷酸的合成脱氧核苷酸的合成NDP还原酶还原酶硫氧还原蛋白硫氧还原蛋白还原酶还原酶硫氧还蛋白硫氧还蛋白硫氧还蛋白硫氧还蛋白碱基碱基碱基碱基NDP还
10、原酶还原酶NDP还原酶催化机理还原酶催化机理胸苷酸的生物合成途径（胸苷酸的生物合成途径（1）胸苷酸的生物合成途径（胸苷酸的生物合成途径（2）胸苷酸合成酶机理（胸苷酸合成酶机理（1）胸苷酸合成酶机理（胸苷酸合成酶机理（2）胸苷酸合成酶机理（胸苷酸合成酶机理（3）抗癌药抗癌药5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶药物用的是药物用的是5-氟尿嘧啶碱基，通过补救途径生成氟尿嘧啶碱基，通过补救途径生成FdUMP胸苷酸合成酶的抑制途径胸苷酸合成酶的抑制途径核苷酸从头合成的调节核苷酸从头合成的调节嘌呤核苷酸合成起始阶段的嘌呤核苷酸合成起始阶段的PRPP合成酶和合成酶和PRPP酰胺转移酶可被合成产物酰胺转移酶可被合成产物IMP
11、、AMP及及GMP等抑制，从核糖胺等抑制，从核糖胺-5-磷酸到磷酸到IMP之之间未发现调节步骤间未发现调节步骤核苷酸的从头合成实际上是不可逆的核苷酸的从头合成实际上是不可逆的嘌呤和嘧啶两类核苷酸的合成有协调控制嘌呤和嘧啶两类核苷酸的合成有协调控制关系，二者的合成速度通常是平行的关系，二者的合成速度通常是平行的嘌呤核苷酸从头合成的调节嘌呤核苷酸从头合成的调节ATPGTP核苷酸从头合成的抗代谢物核苷酸从头合成的抗代谢物嘌呤类似物嘌呤类似物次黄嘌呤次黄嘌呤 6-巯基嘌呤巯基嘌呤核苷酸从头合成的抗代谢物核苷酸从头合成的抗代谢物谷氨酰胺和天冬氨酸类似物谷氨酰胺和天冬氨酸类似物谷氨酰胺谷氨酰胺重氮丝氨酸重
12、氮丝氨酸6-重氮重氮-5-氧正亮氨酸氧正亮氨酸核苷酸从头合成的抗代谢物核苷酸从头合成的抗代谢物叶酸类似物叶酸类似物叶酸：叶酸： R1 = OH， R2 = H氨基蝶呤：氨基蝶呤： R1 = NH2， R2 = H氨甲蝶呤：氨甲蝶呤： R1 = NH2， R2 = CH3核苷酸的补救合成核苷酸的补救合成嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸碱基碱基 + 核糖核糖-1-磷酸磷酸 核苷核苷 + Pi核苷核苷 + ATP 核苷酸核苷酸 + ADP腺嘌呤腺嘌呤 + PRPP AMP + PPi次黄嘌呤次黄嘌呤(鸟嘌呤鸟嘌呤) + PRPP IMP(GMP) + PPi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶核苷磷酸激酶核苷磷酸激酶腺嘌呤
13、核糖磷酸转移酶（腺嘌呤核糖磷酸转移酶（APRT）核糖磷酸转移酶核糖磷酸转移酶（HGPRT）核苷酸的补救合成核苷酸的补救合成嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸嘧啶嘧啶 + PRPP 嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸 + PPi尿嘧啶尿嘧啶 + 核糖核糖-1-磷酸磷酸 尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷 UMP胞嘧啶核苷胞嘧啶核苷 + ATP CMP + ADP嘧啶核糖磷酸转移酶嘧啶核糖磷酸转移酶尿苷磷酸化酶尿苷磷酸化酶-Pi尿苷激酶尿苷激酶+ATP，-ADP尿苷激酶尿苷激酶PRPP + 谷氨酰胺谷氨酰胺 甘氨酸甘氨酸 甲酸盐甲酸盐 谷氨酰胺谷氨酰胺 CO2 天冬氨酸天冬氨酸 甲酸盐甲酸盐 IMPAMP GMPADP GDP ATPdA
14、DP dGDPdATP dGTPCO2 + ATP + 谷氨酰胺谷氨酰胺 天冬氨酸天冬氨酸 乳清酸乳清酸 PRPP UMP CMP UDP CDP CTP dUMP dCMP dTMP dUDP dCDP dTDP dUTP dCTP dTTPRNADNAUTPGTP核苷酸生物合成与核酸生物合成的关系核苷酸生物合成与核酸生物合成的关系核苷酸代谢小结（核苷酸代谢小结（1）核苷酸在所有生物细胞中起着各种重要的核苷酸在所有生物细胞中起着各种重要的作用作用有两种途径合成核苷酸：有两种途径合成核苷酸：1）从头合成（）从头合成（de novo pathway）；）；2）补救途径（）补救途径（salvage
15、 pathway）核糖核糖-5-磷酸磷酸-1-焦磷酸是嘧啶和嘌呤从头合焦磷酸是嘧啶和嘌呤从头合成的共同起始物，谷氨酰胺、甘氨酸和天成的共同起始物，谷氨酰胺、甘氨酸和天冬氨酸提供了碱基上的氮原子。冬氨酸提供了碱基上的氮原子。核苷酸的代谢可以发生在不同水平上核苷酸的代谢可以发生在不同水平上核苷酸代谢小结（核苷酸代谢小结（2）嘌呤核苷酸的从头合成是在核糖上组装碱基，嘧嘌呤核苷酸的从头合成是在核糖上组装碱基，嘧啶核苷酸则是先组装碱基再接到核糖上啶核苷酸则是先组装碱基再接到核糖上核苷单磷酸可以通过酶催化磷酸化转变成核苷二核苷单磷酸可以通过酶催化磷酸化转变成核苷二磷酸或者三磷酸。脱氧核苷酸是由核苷酸通过脱磷酸或者三磷酸。脱氧核苷酸是由核苷酸通过脱除除2-氧而生成的。胸苷酸来自脱氧尿苷酸氧而生成的。胸苷酸来自脱氧尿苷酸除了除了ATP外的核苷酸库相当小，只有合成细外的核苷酸库相当小，只有合成细胞胞DNA所要求的总量的所要求的总量的1%。因此寻找合适的试剂来。因此寻找合适的试剂来抑制核苷酸合成在现代抑制核苷酸合成在现代药物药物学上十分重要学上十分重要
