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1、他汀对心血管病患者的肾脏保护作用他汀对心血管病患者的肾脏保护作用肾科医生的视角肾科医生的视角 透析和移植透析和移植隐匿性匿性CKDCKD患者在增加患者在增加人口老人口老龄化化糖尿病糖尿病心血管疾病心血管疾病肾科看到的慢性肾病肾科看到的慢性肾病(CKD)冰山一角冰山一角Xie Y & Chen X; Am J Nephrol 2008;28:1767%CKD患者初患者初诊时SCr2mg防治防治CKD不仅仅是肾科医生的工作不仅仅是肾科医生的工作防治防治CKD已不仅仅是肾科医生的工作，已不仅仅是肾科医生的工作，而是扩展到整个内科领域。而是扩展到整个内科领域。CHD患者是患者是CKD的高危人群的高危人
2、群关注关注肾功能，保功能，保护肾脏从从冠心病等高危患者冠心病等高危患者开始开始动脉粥脉粥样硬化是硬化是CKD的重要的重要发病机制之一病机制之一危险因素危险因素氧化应激氧化应激炎症反应炎症反应早期组织早期组织/内皮损伤内皮损伤动脉粥样硬化动脉粥样硬化MI、卒中、卒中、肾功能不全、肾功能不全、外周动脉疾病外周动脉疾病病理性重构病理性重构靶器官受损靶器官受损器官衰竭（心衰、肾衰）器官衰竭（心衰、肾衰）死亡死亡 Circulation 2006;114;2850-2870CKD与心血管疾病有共同的与心血管疾病有共同的发病病“通路通路”Shepherd J et al. J Am Coll Cardio
3、l. 2008;51:1448-1454. CHD患者常合并患者常合并CKD合并合并CKD(N=3,107)不合并不合并CKD(N=6,894)TNT研究中，研究中，CHD合并合并CKD的患者高达的患者高达31%v 运用简化运用简化 MDRDMDRD方程对所有患者计算方程对所有患者计算估算肾小球滤过率（估算肾小球滤过率（eGRFeGRF），），eGFReGFR 60 60 ml/min/1.73 mml/min/1.73 m2 2视为视为CKDCKD患者患者ACS-PCI术后患者后患者肾功能不全功能不全发生率高达生率高达60%以上以上霍勇,何华. 北京大学学报;2007,39(6):624-6
4、29肾功能不全肾功能不全（以（以MDRD方程估算方程估算GRF）肾功能正常肾功能正常62.637.4v 回顾性分析，入选回顾性分析，入选3,5893,589名接受过介入治疗的名接受过介入治疗的ACSACS患者，根据患者入院时行造影患者，根据患者入院时行造影前血清肌酐水平，运用简化前血清肌酐水平，运用简化 MDRDMDRD方程对所有患者估算肾小球滤过率（方程对所有患者估算肾小球滤过率（eGRFeGRF）为何临床中感觉为何临床中感觉CKD患者没有那么多？患者没有那么多？常用的肾功能监测手段常用的肾功能监测手段n血清肌酐血清肌酐(SCr)n24小时肌酐清除率小时肌酐清除率n核素核素(DTPA)GFR
5、n基于基于SCr的公式法的公式法Cockcraft-Gault公式公式(140-age)x体重体重x0.85(女性女性)/72xSCr(mg/dl)MDRD公式公式1.86xScr-1.164x年龄年龄-0.203x0.74(女性女性)Circulation 2006;114:1083-1087; 估算估算 GFR(ml/min)估算估算 GFR血清肌酐血清肌酐血清肌酐血清肌酐(mmol/L)年龄年龄Kampmann J et al. Acta Med Scand 1974; 196: 517-20许多许多CKD患者未被正确检出患者未被正确检出eGFR是更敏感的肾功能评估指标是更敏感的肾功能评
6、估指标及早及早发现CKD，临床中需早期通床中需早期通过估算估算肾小球小球滤过率率(eGRF)评估估肾功能功能霍勇,何华. 北京大学学报;2007,39(6):624-62962.64.01肾功能不全肾功能不全（通过测定血清肌酐）（通过测定血清肌酐）62.6%肾功能不全肾功能不全（通过（通过eGRF）4.01%目前临床中常通过测定目前临床中常通过测定血清肌酐血清肌酐评估肾功能，这使评估肾功能，这使肾功能肾功能不全的临床检出率极低不全的临床检出率极低。美国心脏协会美国心脏协会(AHA)和美国肾脏基金会和美国肾脏基金会(NKF)共同推荐共同推荐对成人心血管病患者，应使用对成人心血管病患者，应使用MD
7、RD公式计算公式计算eGFR作为评估作为评估CKD的指标。若的指标。若eGFR60ml/min/1.73m2，则视为异常。则视为异常。(LevelofEvidence:IB)Circulation 2006;114:1083-1087; CHD患者是患者是CKD的高危人群的高危人群关注关注肾功能，保功能，保护肾脏从从冠心病等高危患者冠心病等高危患者开始开始为何要尽早何要尽早发现CHD患者是否合并患者是否合并CKD？0123456时间时间(年年)0.200.100.050发生主要心血管事件的患者比例发生主要心血管事件的患者比例*0.15CKD患者患者(n=3,107)eGFR正常患者正常患者(n
8、=6,549)*冠心病死亡、非手术相关性非致死性心梗 心脏 骤停复苏、致死或非致死性卒中Data on file. Pfizer Inc, New York, NY. TNT-亚组分析：基分析：基线CHD合并合并CKD患者患者发生首次主要心血管事件的生首次主要心血管事件的风险升高升高35%35%P.0001肾功能不全增加肾功能不全增加ACS患者院内死亡和院内出血事件患者院内死亡和院内出血事件院内死亡率院内死亡率院内出血事件发生率院内出血事件发生率P=0.0013P=0.0509院内死亡率院内死亡率(%)院内出血率院内出血率(%)来自来自“关关爱于心，关注于行于心，关注于行”项目目调研研结果果M
9、ercado N, et al. Am J Cardiol 2008;102:11511155v入选入选5,8355,835名名PCIPCI术后患者，使用尿蛋白试纸评估尿蛋白与死亡和心血管事件的相术后患者，使用尿蛋白试纸评估尿蛋白与死亡和心血管事件的相关性，共随访关性，共随访210210天天/7/7个月。个月。蛋白尿蛋白尿无蛋白尿无蛋白尿死亡死亡风险增加增加蛋白尿与蛋白尿与PCI术后患者死亡风险增加密切相关术后患者死亡风险增加密切相关183%(P0.001)对对CHD合并合并CKD的患者，不恰当的临床干预会增加的患者，不恰当的临床干预会增加心血管并发症，同时加速心血管并发症，同时加速CKD进展
10、进展1n避免使用有潜在肾损害的药物，避免使用有潜在肾损害的药物，造成二次打击；造成二次打击；n指导临床调整药物剂量指导临床调整药物剂量；n尽量选择有肾脏保护作用的药物；尽量选择有肾脏保护作用的药物；n。1. Circulation 2006;114:1083-1087; 尽早发现尽早发现CKD优化临床干预优化临床干预保护肾功能保护肾功能National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(suppl 2):S1-S180.GFR20mg/d的剂量应谨慎使用的剂量应谨慎使用不需调整不需调整洛伐他汀洛伐他汀中轻度肾病者剂量不需调整中轻度肾病者剂量
11、不需调整;严重肾病者应谨慎严重肾病者应谨慎使用使用;在这些患者，超过在这些患者，超过40mg的剂量未有研究的剂量未有研究不需调整不需调整氟伐他汀氟伐他汀不需调整不需调整不需调整不需调整不需调整不需调整普伐他汀普伐他汀严重肾病患者初始剂量严重肾病患者初始剂量5mg/d不需调整不需调整辛伐他汀辛伐他汀GFR30的患者初始剂量的患者初始剂量5mg/d，但使用剂量不，但使用剂量不能超过能超过10mg/d不需调整不需调整瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀不需调整不需调整3090不需调整不需调整根据根据GFR降低值调整降低值调整(mL/min/1.73m2)不需调整不需调整阿托伐他汀阿托伐他汀1530CKD患者他汀治疗
12、剂量患者他汀治疗剂量调整建议调整建议CHD患者是患者是CKD的高危人群的高危人群关注关注肾功能，保功能，保护肾脏从从冠心病等高危患者冠心病等高危患者开始开始为何要尽早何要尽早发现CHD患者是否合并患者是否合并CKD？他汀的他汀的肾脏保保护作用作用JAmSocNephrol2006;17:20062016v27项研究，项研究，39,704名受试者名受试者阿托伐他汀阿托伐他汀普伐他汀普伐他汀辛伐他汀辛伐他汀其他其他汇总汇总荟萃分析：他汀显著减少荟萃分析：他汀显著减少eGFR降低降低1.22ml/min/年年白蛋白白蛋白(g/24h)蛋白蛋白(g/24h)白蛋白白蛋白/肌酐比肌酐比(mg/g)蛋白蛋
13、白/肌酐比肌酐比(mg/g)汇总汇总荟萃分析：荟萃分析：他汀显著减少白蛋白尿或蛋白尿他汀显著减少白蛋白尿或蛋白尿JAmSocNephrol2006;17:20062016v27项研究，项研究，39,704名受试者名受试者进行行肾功能分析的患者群功能分析的患者群n完整完整肾功能数据的患者才能入功能数据的患者才能入选n针对血肌血肌酐无排除无排除标准准n肾病病综合征患者除外合征患者除外阿托伐他汀阿托伐他汀10mg阿托伐他汀阿托伐他汀10mg(n=4,829)eGFR60：1,505例例eGFR60：3,324例例平均随平均随访时间59.5个月个月肾功能数据完整患者功能数据完整患者9,656例例阿托伐
14、他汀阿托伐他汀80mg(n=4,827)eGFR60：1,602例例eGFR60：3,225例例基线基线Shepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:1131-1139. 开放开放导入期入期n=15,464筛选和洗脱期和洗脱期n=18,469TNT-肾功能亚组分析：评价阿托伐他汀对大肾功能亚组分析：评价阿托伐他汀对大规模人群肾功能的影响规模人群肾功能的影响MDRD评估法评估法(mL/min/1.73m2)Cockcroft-Gault公式评估公式评估(mL/min)P0.0001( 5.6%)( 8.3%)P0.0001( 1.4%)( 3.
15、3%)02468与基线相比的变化与基线相比的变化阿托伐他汀阿托伐他汀10mg(n=3,977)阿托伐他汀阿托伐他汀80mg(n=3,988)10eGFRShepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:1131-1139. TNT-肾功能功能亚组：阿托伐他汀阿托伐他汀显著改善著改善肾功能，功能，强化治化治疗作用更作用更显著著Shepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:1131-1139. Collins R, et al. Lancet. 2003;361:2005-2016.6.7mL/mi
16、n/1.73m2冠心病患者冠心病患者eGFR每每5年减少年减少增龄性肾功能减退增龄性肾功能减退(Agingrenalhypofunction)5年随年随访中，中，eGFR改善改善的数的数值看上去看上去虽然不大，然不大，但考但考虑到随年到随年龄增加，增加，肾功能本身就会减退，功能本身就会减退，这种种改善仍具有重要改善仍具有重要临床意床意义正常人，正常人，30岁岁eGFR140mL/min/1.73m280岁岁eGFR97mL/min/1.73m2TNT-肾功能功能亚组：临床床实践意践意义?Dr. James Shepherd英国格拉斯哥大学教授WOSCOPS、TNT、JUPITER研究者 我们预
17、期阿托伐他汀可能具有保我们预期阿托伐他汀可能具有保护肾功能、延缓冠心病患者肾功能减护肾功能、延缓冠心病患者肾功能减退的作用，但没有想到的是，退的作用，但没有想到的是，阿托伐阿托伐他汀改善肾功能的作用如此显著他汀改善肾功能的作用如此显著！2006年年ACC年会年会TNT-肾功能功能亚组结果公布，果公布，他汀他汀对改善改善肾功能的作用功能的作用进一步引起广泛关注一步引起广泛关注VG Athyros, et al. J Clin Pathol.2004;57: 728-734.GREACE研究中有完整肾功能数据的稳定性冠心病患者研究中有完整肾功能数据的稳定性冠心病患者(n=1,586)，随访随访4年
18、立普妥年立普妥(平均平均24mg)vs.常规治疗常规治疗(可能使用其他他汀可能使用其他他汀)。未使用他汀未使用他汀（n=704）其他他汀其他他汀（n=97）立普妥立普妥（n=783）-5.2%12%P0.0001vs.基线基线P0.0001vs.基线基线P=0.003vs.基线基线肌酐清除率变化百分比肌酐清除率变化百分比(）4.9%129063-3-6GREACE-肾功能亚组同样证实：肾功能亚组同样证实：立普妥治疗能显著延缓肾功能减退立普妥治疗能显著延缓肾功能减退N = 56 N = 56 例慢性肾病患者例慢性肾病患者 ( (平均年龄平均年龄55.655.6岁岁) ) 基线基线LDL-CLDL
19、-C 198mg/dL198mg/dL； 基线基线UPE 2.2g/24hUPE 2.2g/24h；CrClCrCl 50.4ml/min 50.4ml/min 1年年优化治化治疗ACEI,ARB,或二者均用或二者均用 BP140/90mmHg(随随访1年年BP:133/84mmHg)饮食食低低钠低蛋白低蛋白低胆固醇低胆固醇低脂肪低脂肪优化治化治疗不加阿托伐他汀不加阿托伐他汀(n=28)优化治化治疗加阿托伐他汀加阿托伐他汀*(n=28)优化治疗优化治疗1年年主要主要终点：点：尿蛋白排泄率尿蛋白排泄率(UPE)改改变肌肌酐清除率清除率(CrCl)改改变Bianchi et al. Am Jour
20、nal Kid Dis. 2003;41(3):565-570.*阿托伐他汀最大剂量可增阿托伐他汀最大剂量可增至至40mg，使得，使得LDL-C水平水平降至降至3月月瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 20 mg20 mg立普妥立普妥 40 mg40 mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀10 mg10 mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 40 mg40 mg立普妥立普妥 80 mg80 mg周次 0452阶段阶段1阶段阶段2主要终点：自基线到主要终点：自基线到52周的尿蛋白周的尿蛋白/肌酐比值改变肌酐比值改变次要终点：次要终点：自基线到自基线到26、52周的肾功能和血脂变化的关系评估周的肾功能和血脂变化的关系评估自基线到自基线到
21、26周和周和52周的周的GFR改变改变2010年年6月月第第47届欧洲透析和移植大会报告届欧洲透析和移植大会报告http:/ 1年左右的差异年左右的差异对尿蛋白排泄尿蛋白排泄的影响：立普妥的影响：立普妥显著减少蛋白尿著减少蛋白尿瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀10/40mg有不良影响的有不良影响的趋势2010年年6月月第第47届欧洲透析和移植大会报告届欧洲透析和移植大会报告http:/ 0.03-2.71-3.30-1.74P=NSP=NS立普妥立普妥40/80mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀20/40mg仅治疗仅治疗1 1年左右的差异年左右的差异对对肾功能肾功能的影响：立普妥延缓的影
22、响：立普妥延缓eGFR下降下降瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀10/40mg组组eGFR显著下降显著下降http:/ de Zeeuw进一步指出他汀对肾脏的影他汀对肾脏的影响不是响不是“类效应类效应”，研究结果表明，阿托伐，研究结果表明，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀确实对保护肾脏及肾功能他汀和瑞舒伐他汀确实对保护肾脏及肾功能方面有不同的影响方面有不同的影响基于目前的研究结果，基于目前的研究结果，PLANET研究者研究者Dr.deZeeuw建议建议“如果你考虑给这类患者如果你考虑给这类患者使用他汀，你就不应给予瑞舒伐他汀治疗使用他汀，你就不应给予瑞舒伐他汀治疗”http:/ “ “ 瑞舒伐他汀是一种会使部分患者瑞
23、舒伐他汀是一种会使部分患者出现蛋白尿出现蛋白尿的药物，有可能在的药物，有可能在1 1年年或两年后引起肾小管疾病，可能有或两年后引起肾小管疾病，可能有2%2%或或4%4%的患者最终会损害肾小球。的患者最终会损害肾小球。 许多许多肾小管毒性作用肾小管毒性作用需要数年即可出现损害，锂就是一个有慢性肾需要数年即可出现损害，锂就是一个有慢性肾毒性作用的例子毒性作用的例子.”.”瑞舒伐他汀的化学分类瑞舒伐他汀的化学分类http:/ Discovery Today 2006; 11(9):458-464阿托伐他汀（阿托伐他汀（(IC50=8nM)瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀(IC50=5nM)磺酰胺磺酰胺基团基团瑞
24、舒伐他汀在尿中溶解度瑞舒伐他汀在尿中溶解度较低、形成低、形成结晶，晶，导致致药物在物在肾小小管蓄管蓄积，及，及远端端肾小管上皮小管上皮细胞内涵体酸化障碍胞内涵体酸化障碍他汀他汀对肾脏影响的异影响的异质性机制？性机制？分子分子结构不同可能是重要原因之一构不同可能是重要原因之一用法用量：用法用量：肾脏疾病肾脏疾病无需调整剂量无需调整剂量禁忌症：无肾脏禁忌症提示禁忌症：无肾脏禁忌症提示立普妥立普妥用法用量：重度肾功能损害的患者用法用量：重度肾功能损害的患者禁用本品的所有剂量禁用本品的所有剂量不良反应：在接受本品的患者中观察到不良反应：在接受本品的患者中观察到蛋白尿蛋白尿（试纸法检测），（试纸法检测）
25、，不不到到1%的患者在的患者在10mg和和20mg治疗期间的某些时段，治疗期间的某些时段，蛋白尿蛋白尿从无或微量从无或微量升高至升高至+或更多或更多，在接受，在接受40mg治疗的患者中，这个比例约为治疗的患者中，这个比例约为3%禁忌禁忌：严重的肾功能损害的患者（肌酐清除率严重的肾功能损害的患者（肌酐清除率30ml/min）注意事项：在高剂量特别是注意事项：在高剂量特别是40mg的患者中，的患者中，观察到蛋白尿观察到蛋白尿（试纸法）（试纸法）药代动力学：与健康志愿者相比，药代动力学：与健康志愿者相比，严重肾功能损害严重肾功能损害（肌酐清除率（肌酐清除率30ml/min）患者的血药浓度增加）患者的
26、血药浓度增加3倍，倍，代谢物浓度增加代谢物浓度增加9倍。倍。瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀(5处肾脏处肾脏提示信息提示信息)依据说明书：审慎权衡依据说明书：审慎权衡给患者、给医生提供更多保护给患者、给医生提供更多保护美国心脏协会美国心脏协会(AHA)和美国肾脏基金会和美国肾脏基金会(NKF)共同推荐共同推荐所有所有CHD患者都应该评估是否合并患者都应该评估是否合并CKD，以此，以此作为预防保健和选择治疗策略的重要参考。作为预防保健和选择治疗策略的重要参考。Circulation 2006;114:1083-1087; 瑞舒伐他汀大样本研究：瑞舒伐他汀大样本研究：96周随访中，蛋白尿发生率达周随访中，蛋白
27、尿发生率达5.3%入组入组1,382例严重高胆固醇血症患者，其中例严重高胆固醇血症患者，其中1,241接受瑞伐接受瑞伐40mg/d，108例瑞伐例瑞伐40/20mg，31例瑞伐例瑞伐40mg/d联合其他调脂药，随访联合其他调脂药，随访96周。周。Am J Cardiol. 2007;100:1387-13965.3%（96周期间蛋白尿发生率）周期间蛋白尿发生率）瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀40mg未未被批准在中国使用被批准在中国使用FDA官网官网因显著增加因显著增加蛋白尿蛋白尿，瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀80mg未被未被FDA批准上市批准上市NLA(美国脂质协会美国脂质协会)的他汀肾脏安全性综述：需要更多的
28、、的他汀肾脏安全性综述：需要更多的、详细的试验来观察服用瑞舒伐他汀详细的试验来观察服用瑞舒伐他汀40mg患者的患者的蛋白尿蛋白尿和和血血尿尿发生率发生率AmJCardiol2006;97suppl:82C85C瑞舒伐他汀因为显著增加瑞舒伐他汀因为显著增加蛋白尿蛋白尿等等肾脏不良反应，上市前后曾屡遭肾脏不良反应，上市前后曾屡遭“限制限制”瑞舒伐他汀不良事件发生率（横纹肌溶解、蛋白尿瑞舒伐他汀不良事件发生率（横纹肌溶解、蛋白尿/肾病、肾病、或肾衰）均显著高于其他他汀（或肾衰）均显著高于其他他汀（P0.001）。62%瑞舒伐他汀相关的不良反应发生在瑞舒伐他汀相关的不良反应发生在10mg/日剂量。日剂
29、量。Circulation 2005;111;3051-3057FDA上市后分析：瑞舒伐他汀不良事件显著上市后分析：瑞舒伐他汀不良事件显著高于其他他汀（除外西立伐他汀）高于其他他汀（除外西立伐他汀）指定时间内（指定时间内（2003.10.1-2004.9.30）向向FDA报告的所有不良事件报告的所有不良事件上市后一年上市后一年向向FDA报告的所有不良事件报告的所有不良事件+P0.001瑞舒伐瑞舒伐辛伐辛伐普伐普伐阿托伐阿托伐瑞舒伐瑞舒伐辛伐辛伐普伐普伐阿托伐阿托伐西立伐西立伐不良事件不良事件/百万百万Rx不良事件不良事件/百万百万Rx医生的首要职责是做好患者的守护神，医生的首要职责是做好患者的
30、守护神，除了为患者开出各种化验、检查、药品外，除了为患者开出各种化验、检查、药品外，更要审慎的权衡每种治疗手段的获益与风险，更要审慎的权衡每种治疗手段的获益与风险，特别是一种治疗措施的有效性和安全特别是一种治疗措施的有效性和安全性尚缺乏足够证据时性尚缺乏足够证据时。前前ACC主席主席JamesT.Dove从保从保护肾脏的角度的角度临床床实践践应选择证据更充分据更充分的他汀的他汀总结总结nCHD患者应患者应尽早尽早、正确正确评估是否合并评估是否合并CKD。众多研究显示，。众多研究显示，阿托伐他汀具有肾脏保护作用阿托伐他汀具有肾脏保护作用nPLANET研究提示，他汀肾脏保护存在异质性。瑞舒伐他汀研
31、究提示，他汀肾脏保护存在异质性。瑞舒伐他汀说明书提示其有严重肾功能损害患者说明书提示其有严重肾功能损害患者禁忌症，增加肾小管禁忌症，增加肾小管蛋白尿蛋白尿的现象。的现象。n他汀对肝酶的影响大都是一过性和可逆的，类磺胺基团药物他汀对肝酶的影响大都是一过性和可逆的，类磺胺基团药物一旦一旦引发肾小管的损伤引发肾小管的损伤，其性质不同于常见肝酶升高。，其性质不同于常见肝酶升高。n临床实践中：临床实践中：应关注不同应关注不同他汀说明书肾脏影响他汀说明书肾脏影响提示信息的差异提示信息的差异考虑到他汀治疗需维持终身，尤其是合并考虑到他汀治疗需维持终身，尤其是合并CKD、糖尿病时，应特别、糖尿病时，应特别审慎的选择他汀审慎的选择他汀尽量选择临床使用经验丰富、证据充分、安全性可靠的他汀尽量选择临床使用经验丰富、证据充分、安全性可靠的他汀
