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1、GOLDGOLD变化解读及雾化吸入变化解读及雾化吸入糖皮质激素在糖皮质激素在AECOPDAECOPD中的应用中的应用1肺部疾病功能性损伤：COPDCOPD与与GOLDGOLD主要更新主要更新COPD急性加重期中令人关注的问题糖皮质激素在COPD加重期的应用2COPD的患病率全球范围4-10%1亚太地区6.3%2中国(40岁及以上人群)8.2%31.Halbert RJ et al. Chest 2003,123:1684-1692 2.Chan-Yeung et al. Int J Tuberc Lung Dis 2004. 3. Nanshan Zhong et al. AJRCCM 200
2、7 in press中国约有3000万 COPD患者3COPD是中国主要致死性疾病2005年城市居民主要疾病 死亡构成占总死亡数(%)农村居民主要疾病 死亡构成占总死亡数(%)1恶性肿瘤22.7呼吸系统疾病(主要是COPD)23.52脑血管病22.2脑血管病21.23心脏病17.9恶性肿瘤20.14呼吸系统疾病(主要是COPD)12.6心脏病11.85损伤和中毒8.3损伤和中毒8.5中国卫生统计年鉴2006. 4 中国COPD患者住院次数 过去12个月内因COPD住院治疗的次数Confronting COPD in China, Data on file43患者至少有1次住院治疗5 中国COP
3、D患者生活质量远差于健康人注：患者得分越高，其生活质量越差Confronting COPD in China, Data on fileSGRQ得分6从现状到未来如何缩小中国COPD控制现状与GOLD管理目标的差距？ 中国COPD控制现状相当多的患者存在呼吸症状疾病进展至重度及极重度的比例较高近半数患者因急性加重住院治疗COPD成为导致患者生活质量丧失的主要疾病COPD是中国主要致死性疾病 如何改善此现状？提高对疾病的认识早期诊断和及早治疗合理评估治疗的反应以症状改善和减少急性加重为主要临床指标改善COPD管理现状积极推广GOLD策略重视稳定期的长期规范治疗71.定义与概述2.诊断与评估 3.
4、治疗的选择4.稳定期 COPD的处理5.COPD急性加重的处理6.并发症的防治GOLD 20118GOLD2011GOLD2011： COPD COPD是一种常见的可以预是一种常见的可以预防和可以治疗的疾病，其防和可以治疗的疾病，其特征是特征是持续存在的气流受持续存在的气流受限限。气流受限呈进行性发。气流受限呈进行性发展，伴有气道和肺对有害展，伴有气道和肺对有害颗粒或气体所致慢性炎症颗粒或气体所致慢性炎症反应的增加。反应的增加。急性加重急性加重和和合并疾病合并疾病影响患者整体疾影响患者整体疾病的严重程度。病的严重程度。Global strategy for the diagnosis, man
5、agement, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Revised 2011.P2GOLD2006GOLD2006： COPD COPD是一种可预防和可治疗是一种可预防和可治疗的疾病，有一些明显的肺外的疾病，有一些明显的肺外作用（即全身效应），这些作用（即全身效应），这些肺外作用可能导致患者病情肺外作用可能导致患者病情加重。加重。COPDCOPD肺部表现的特征肺部表现的特征是气流受限，这种是气流受限，这种气流受限气流受限不完全可逆不完全可逆。气流受限通常。气流受限通常呈进行性加重，与肺脏对有呈进行性加重，与肺脏对有
6、害颗粒或气体产生害颗粒或气体产生异常炎症异常炎症反应有关反应有关。COPD定义920132013和和2014GOLD2014GOLD主要改变主要改变GOLD2013GOLD2013：诊断COPD需要肺功能：误诊，分组评估评估患者要包括四点：症状，气流受限，AE，合并疾病合并疾病治疗要同时进行；有合并疾病不用改变COPD的治疗；合并疾病治疗与无COPD者相同AE诊断和治疗增加姑息治疗章节2014GOLD2014GOLD：评估中危险因素更为具体明确增加章节：COPD和哮喘重叠综合征治疗：LABALAMALAMA？AE全身激素使用减量10Am J Respir Crit Care Med Vol 1
7、87, Iss. 4, pp 347365, Feb 15, 2013COPD的诊断-肺功能（ FEV1/FVC)使用支扩剂后 FEV1 /FVC 0. 70 定义为气流受限随着年龄的增长, 肺容积和气流可能受到影响-老年人诊断过度老年人诊断过度-小于小于4545岁人群岁人群 诊断诊断不足不足柳涛, 蔡柏蔷. 慢性阻塞性肺疾病诊断、处理和预防全球策略( 2011 年修订版) 介绍,中国呼吸与危重监护杂志,2012 ,11 (1): 1-12.11稳定期COPD的评估与分组危险因素(GOLD气流受限分级)(A)(B)(D)(C)1234012危险因素(每年急性加重次数)mMRC 0-1 mMRC
8、 2CAT10 CAT 10 症状评估(mMRC或CAT评分)GOLD 201112稳定期COPD的评估与分组危险因素(GOLD气流受限分级)(A)(B)(D)(C)1234012危险因素(每年急性加重次数)mMRC 0-1 mMRC 2CAT11314GOLD2013: 当评估风险时，按照GOLD分级或急性加重选择最高风险。（一次或多次因COPD急性加重住院应考虑为高风险）解释：解释：一次因急性加重住院足以表明存在以后急性加重的高风险。AECOPD风险评估的思考 AECOPD入院标准入院标准严重的基础COPD21症状强度显著增加，例如突发的静息呼吸困难3新出现的体征（e.g. 紫绀、周围性水
9、肿）初始药物治疗失败4反复急性发作65严重合并症（e.g. 心衰或新发的心律失常）7年龄更大家庭支持不充足8GOLD 20112481516GOLD20141 1 住院住院急性加重急性加重1 （未住院（未住院急性加重）急性加重）症状症状气促气促稳定期COPD的分组和治疗推荐组首选次选备选ASAMA or SABA prnLAMA or LABA or SAMA + SABA 茶碱BLAMA or LABALAMA + LABA茶碱， SABA +/or SAMA CICS+LABA orLAMALAMA + LABA茶碱， SABA +/or SAMA, 考虑PDE4DICS+LABA orL
10、AMAICS+ LAMA +LABA/ICS+LABA+PDE4/LAMA+PDE4/PDE4+LAMA/LAMA+LABA茶碱SABA +/or SAMA, 羧甲司坦GOLD 201117ICS LABA和和/或或LAMA ICS LABA+LAMA 或ICSLABAPDE4抑制剂或LAMA+LABA或LAMA+PDE4抑制剂ICS LABA或LAMA 2013年GOLD的患者分组和治疗选择18首选治疗首选治疗替代治疗替代治疗19GOLD2013:在FEV160%的COPD患者，规律使用吸入激素治疗改善症状、肺功能和生活质量，减少AE频率（证据A）。撤掉吸入激素治疗可在一些患者引起急性加重。
11、规律吸入激素治疗不能改变COPD患者的长期肺功能下降和死亡率（证据A)。GOLD 2013首次提出了晚期COPD患者姑息治疗和临终关怀姑息治疗: 对于慢性生命垂危的COPD患者，应该告知其和家属如果发生危急情况,则需面临以下情况并作出决定：RICU治疗可能会实现治疗目的；患者和家属是否愿意承受这种治疗负担。安宁养护治疗: 可能会对最晚期患者提供一些益处，主要集中在病人之家、专门的安养医院或者如医院、护士之家等其他机构的安养床位。20肺部疾病功能性损伤：COPD概述与GOLD主要更新COPD加重期中令人关注的问题糖皮质激素在COPD加重期的应用21COPD急性加重期定义在COPD自然病程当中的一
12、个事件,其特征为COPD患者的呼吸困难、咳嗽或/和咳痰等基础症状发生变化,这种变化超出正常情况下的每日变异,急骤发生,可能需要改变常规的治疗。 GOLD Version 2006 以呼吸症状恶化为特征的急性事件，其症状变化程度超过逐日变化范围并导致治疗措施改变。GOLD Version 201122COPD急性加重的严重危害Wedzicha JA, Seemungal TA.Lancet. 2007 Sep 1;370(9589):786-96.细菌病毒污染作用COPD气道发炎气流受限支气管收缩气道发炎加剧动态性过度充气症状加重心血管并发症全身炎症23COPD急性加重的后果COPD急性加重生活
13、质量的不利影响影响症状和肺功能加速肺功能的下降增加死亡率增加经济负担24一项随访超过5年的前瞻性、队列研究，共纳入304例男性COPD患者，评估患者住院治疗的急性加重次数时间 (月)0.00.20.40.60.81.00102030405060生存可能性P0.0002P=0.0693-4次急性加重1-2次急性加重无急性加重COPD反复急性加重降低生存可能性Soler-Catalua JJ et al. Thorax, 2005;64:925-31 25FEV1 (L)0.750.800.850.900.9501234非频繁急性发作频繁急性发作年109例COPD患者为期4年研究，急性发作对肺功能
14、的影响平均 FEV1 = 1.00 L非非频发加重，每年下频发加重，每年下将将4.22%4.22%频发加重，每年下降频发加重，每年下降 3.59%3.59%AECOPD频发严重损害患者肺功能Donaldson GC et al. Thorax .2002;57:847-852 26治疗方法 药物治疗：药物治疗：支气管扩张剂：短效支气管扩张剂 （证据C）甲基黄嘌呤 （证据B）糖皮质激素（证据糖皮质激素（证据A A） 抗生素（证据B） 呼吸支持：呼吸支持：控制性氧疗(证据A)机械系通气（证据A）（非创伤性）（创伤性）27肺部疾病功能性损伤：COPD概述与GOLD主要更新COPD加重期中令人关注的问
15、题糖皮质激素在COPD加重期的应用28糖皮质激素改善肺功能 (FEV1) 和动脉血氧不足(PaO2) (证据A)可降低早期复发风险，改善肺功能并缩短住院时间 不能显著减低死亡率建议口服泼尼松治疗 30-40mg/d,使用10-14d(由7-10d,改为10-14d)（证据D）Gunen H et al. Current Opinion in Pulmonary Medicine 2009,15:13313729全身激素治疗的主要不良反应代谢：肥胖、糖代谢紊乱循环系统：高血压眼：白内障和青光眼皮肤：痤疮、多毛、紫纹、色素沉着内分泌系统：库欣综合征、抑制HPA轴骨：骨质疏松和骨折性功能异常易发感染
16、失眠精神症状电解质紊乱30高血糖可显著影响需住院AECOPD患者预后31E H Baker， Thorax 2006;61:284289Histogram showing the highest blood glucose concentrationrecorded during inpatient stay for each of the 284 participants with AECOPD高血糖可显著影响需住院AECOPD患者预后在调整年龄、性别和既往有糖尿病史，血糖每增加1mmol/L, 预后差的风险增加15（ 95 Cl 427）死亡率：死亡率：血糖血糖6.09.09.0，3131
17、；使用全身激素发生高血糖机率：使用全身激素发生高血糖机率：血糖血糖699， 14.114.1如何减少副作用？如何减少副作用？减少全身使用激素的剂量；使用雾化吸入32GOLD2014:GOLD2014:关于急性加重时激素的使用关于急性加重时激素的使用33使使用用理理由由剂剂量量和和疗疗程程雾雾化化激激素素的的地地位位解读解读GOLDGOLD证据证据1 1：全身使用激素全身使用激素问题：问题：剂量，疗程，安全性剂量，疗程，安全性34JAMA, June 5, 2013Vol 309, No. 21 222335REDUCE (Reduction in the Use of Corticostero
18、ids in Exacerbated COPD)两组基线数据相同36瑞士，5个医院，20062011，314例.研究分组研究分组：基础治疗传统治疗组基础治疗传统治疗组（全身激素714天）：基础治疗短期治疗组基础治疗短期治疗组（全身激素5天）基础治疗：吸入激素（2次/天）和支气管扩张剂（SABA, SAMA）两组全身激素平均使用量显著减少了显著减少了6565：传统治疗组 793mg；短期治疗组 379mg375天治疗住院时间天治疗住院时间8天天；传统治疗组住院时间；传统治疗组住院时间9天天38无无急急性性加加重重患患者者的的比比例例患患者者生生存存率率综综合合预预后后情情况况短期疗程组短期疗程组
19、传统疗程组传统疗程组两组患者预后（死亡和再发急性加重）没有显著差异两组间FEV1的恢复没有显著差异39出院后30至180天的随访住院评估讨论：本文中是重症和危重患者，GOLD和期患者更不可能从长期使用全身使用激素获益Eur Respir J 2014; 43: 717724 40原因：没有足够证据确定最佳剂量、方法及疗程；全身激素不改善死亡率，且5倍增加高血糖发生率；过去meta研究常除外严重AECOPD。设计：机械通气患者217例：常规治疗组 106例，强的松治疗组（10天）111组强的松没有改善ICU患者的死亡率，但是显著增加发生高血糖的风险41仍需回答问题：适于全身使用激素的AECOPD
20、的患者亚群，比如痰和外周血嗜酸细胞数量？重叠综合征患者？解读解读GOLDGOLD证据证据2 2：雾化使用激素雾化使用激素替代口服激素问题替代口服激素问题42全身激素治疗雾化吸入激素治疗采用糖皮质激素治疗AECOPD，可以缩短康复时间，提高肺功能（FEV1）和改善低氧血症(PaO2) 。但全身用药的不良反应较常见。雾化吸入激素是治疗AECOPD有效、安全的方法。其疗效与全身用药相近，可替代全身激素治疗或减少全身激素的剂量；并显著减轻全身用糖皮质激素的不良反应。疗效相当，安全性更佳43雾化吸入糖皮质激素的优势雾化吸入糖皮质激素作用迅速，安全性高效 使其成为治疗AECOPD的理想选择直接进入 支气管
21、和肺部减少了全身药物的用量使用安全使用安全可靠可靠迅速发挥迅速发挥作用作用副作用小副作用小无需特殊吸入技巧雾化吸入糖皮质激素雾化吸入糖皮质激素44布地奈德是唯一雾化糖皮质激素2013、2014GOLD 推荐雾化吸入布地奈德可以替代口服糖皮质激素1循证医学支持，雾化吸入糖皮质激素和全身性激素一样，能有效减少急性加重, 减缓肺功能的下降21.GOLD 20112.Yang IA,et al.Cochrane Database Syst Rev. 2007 Apr 18;(2):CD002991.45疗效不良反应全身激素治疗AECOPD雾化吸入激素是否可替代全身激素治疗AECOPD？如何权衡激素治疗
22、AECOPD的利弊？46组组1：单用支气管扩张剂单用支气管扩张剂雾化吸入沙丁胺醇雾化吸入沙丁胺醇雾化吸入溴化异丙托品雾化吸入溴化异丙托品2.5 mg qid 0.5 mg qid组组2：支气管扩张剂支气管扩张剂 + 全身皮质激素全身皮质激素雾化吸入沙丁胺醇雾化吸入沙丁胺醇雾化吸入溴化异丙托品雾化吸入溴化异丙托品静脉注射泼尼松龙静脉注射泼尼松龙2.5 mg qid0.5 mg qid40 mg qd组组3：支气管扩张剂支气管扩张剂 + 吸入皮质激素吸入皮质激素雾化吸入沙丁胺醇雾化吸入沙丁胺醇雾化吸入溴化异丙托品雾化吸入溴化异丙托品雾化吸入布地奈德雾化吸入布地奈德2.5 mg qid0.5 mg
23、qid 1.5 mg qidGunen H, et al. Eur Respir J. 2007, 29: 660-667.研究分组（n159）:雾化吸入激素治疗雾化吸入激素治疗AECOPD与与静脉静脉用泼尼松龙比较用泼尼松龙比较47雾化吸入激素治疗雾化吸入激素治疗AECOPD与与静脉静脉用泼尼松龙比较用泼尼松龙比较Gunen H, et al. Eur Respir J. 2007, 29: 660-667.组组1：单用支气管单用支气管扩张剂扩张剂 (n=39)组组2：支气管扩张剂支气管扩张剂 + 泼尼松龙泼尼松龙 (n=40)组组3：支气管扩张剂支气管扩张剂 + 普米克令舒普米克令舒(n=
24、42)急性加重人数急性加重人数（出院（出院1月内）月内）1489急性加重再入院人数急性加重再入院人数（出院（出院1月内）月内）845组组2与组与组3比较均无统计学意义；组比较均无统计学意义；组2、组、组3与组与组1比比较均有统计学意义较均有统计学意义48雾化吸入糖皮质激素有效治疗雾化吸入糖皮质激素有效治疗COPD急性加重（改善肺功能）急性加重（改善肺功能）Eur Respir J 2007; 29: 660667一项为期10天包括159例COPD急性加重患者的随机、对照研究，比较了标准支气管扩张剂治疗联合雾化吸入布地奈德或全身激素治疗的疗效。支气管扩张剂组支气管扩张剂 强的松龙组强的松龙组支气
25、管扩张剂 布地奈德组布地奈德组60504030FEV1% predBaseline 24h 72h 7days 10days住院时间*与支气管扩张剂组相比P=0.00449FIGURE 2. Time course of arterial oxygen tension (Pa,O2) for the three different groups after hospitalisation支扩剂布地奈德组布地奈德组 支扩剂支扩剂强的松龙组强的松龙组支气管扩张剂组雾化吸入糖皮质激素有效治疗雾化吸入糖皮质激素有效治疗雾化吸入糖皮质激素有效治疗雾化吸入糖皮质激素有效治疗COPDCOPD急性加重（改善呼
26、吸衰竭）急性加重（改善呼吸衰竭）急性加重（改善呼吸衰竭）急性加重（改善呼吸衰竭）50雾化吸入糖皮质激素治疗COPD急性加重安全性更好Eur Respir J 2007; 29: 660667一项为期10天包括159例COPD急性加重患者的随机、对照研究，比较了标准支气管扩张剂治疗联合雾化吸入布地奈德或全身激素治疗的疗效。支气管扩张剂组支气管扩张剂 强的松龙组强的松龙组支气管扩张剂 布地奈德组布地奈德组130120110100Baseline 24h 72h 7days 10days住院时间血糖 mgdL-1*与其余两组相比，P0.0551全身用激素与雾化吸入激素等效剂量换算一项随机对照研究随机
27、分组和给药方案*研究结果：静脉用激素和雾化吸入激素均能显著改善患者的肺功能，且两者之间无统计学差异Mirici et al. Clin Drug Invest. 2003;23:55-62.静脉激素治疗组（PS组） 泼尼松龙40mg静脉用qd 10d雾化激素治疗组（NS组） 布地奈德混悬液4mg 雾化吸入 bid 10d*该研究比较了静脉用激素和雾化吸入激素的治疗44例AECOPD患者的疗效雾化吸入布地奈德雾化吸入布地奈德8mg/d8mg/d8mg/d8mg/d静脉应用泼尼松龙静脉应用泼尼松龙40mg/d40mg/d40mg/d40mg/d52雾化吸入激素治疗AECOPD的研究1.BUD 4m
28、g/d（2mg bid 雾化吸入）vs 口服口服泼尼松龙泼尼松龙 30mg/d（30mg qd po） Morice AH et al, Clinical Pharmacology & Therapeutics.1996,60,675-678.2.BUD 8mg/d（2mg q6h 雾化吸入）vs 口服口服泼尼松龙泼尼松龙 60mg/d（30mg q12h po） Maltais et al. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165:698-703.3.BUD 8mg/d（4mg bid 雾化吸入） vs 静脉静脉泼尼松龙泼尼松龙 40mg/d（40mg iv
29、qd） Mirici et al. Clin Drug Invest. 2003;23:55-62.4.BUD 6mg/d（1500ug qid 雾化吸入） vs 静脉静脉泼尼松龙泼尼松龙 40mg/d（40mg iv qd） Gunen H, et al. Eur Respir J. 2007, 29: 660-667.53多项临床研究表明雾化吸入布地奈德 8mg 全身泼尼松龙40mg布地奈德8mg雾化吸入可以替代全身激素治疗?54Higenbottam TW,et al. Eur J Clin Res 1994;5: 110.雾化吸入糖皮质激素可减少口服激素用量基线值的百分比1201101
30、00908070605040123456789101112清晨 PEF夜间 PEF 口服激素用量(周)55（口服激素依赖哮喘病人用雾化布地奈德治疗）布地奈德不增加糖尿病/高血糖风险主要研究数据（安慰剂对照）补充分析数据（非安慰剂对照）26 项研究60项研究年龄4 岁年龄4 岁布地奈德使用组：n=9067布地奈德使用组：n=33496安慰剂对照组：n= 5926氟替卡松使用组：n=2773 Cox 相对危险回归模型分析糖尿病发生风险或者高血糖相关不良事件(AE)和严重不良事件(SAE)Paul OByrne etc. Abstract of ERS 201156布地奈德不增加糖尿病/高血糖风险主
31、要研究数据主要研究数据糖尿病或高血糖相关糖尿病或高血糖相关AEs比较比较糖尿病或高血糖相关糖尿病或高血糖相关SAEs比较比较补充研究数据：补充研究数据：整体患者群中糖尿病或高血糖相关AEs 和 SAEs发生率分别为0.19% 和 0.03%，和主要研究数据中的安慰剂组没有统计学差异。在更高剂量的布地奈德使用患者中也并没有发现相关风险的增加。发生率（发生率（%）发生率（发生率（%）相对风险 (HR) 0.98 95% CI: 0.382.50 p=0.96Paul OByrne etc. Abstract of ERS 201157AECOPD处理流程给予或增加支气管舒张剂，并考虑应用抗生素 数
32、小时内进行评估病情没有缓解或改善症状、体征缓解或改善继续治疗，如有可能，药物减量考虑长期药物治疗加用口服糖皮质激素数小时内再评估症状、体征继续恶化住院治疗院外治疗院外治疗GOLD 201158AECOPD处理方案根据症状、血气、X线胸片等评估病情的严重程度控制性氧疗并于30-60分钟后复查血气应用支气管舒张剂加用口服或静脉糖皮质激素加用口服或静脉糖皮质激素考虑使用抗生素（口服或静脉）：当有细菌感染的临床表现时整个治疗过程中应注意-监测液体平衡和营养状况-考虑使用皮下肝素注射-识别和处理相关的疾病（如心力衰竭、心律失常）-对患者情况进行密切监测考虑应用无创机械通气急诊或住院的治疗方案酸中毒的患者酸中毒的患者非酸中毒的患者非酸中毒的患者使用雾化吸入激素治疗使用雾化吸入激素治疗雾化吸入激素部分替代雾化吸入激素部分替代或联合全身激素或联合全身激素GOLD 201159小结糖皮质激素是COPD急性加重的重要治疗药物之一；剂量和疗程：5天每日40mg激素对大部分患者是合适的；雾化吸入布地奈德可以部份替代全身性激素治疗COPD急性加重；安全性好，减少激素不良反应；仍需要认真审视全身激素使用问题，包括合适的患者亚群，使用激素的生物学指标。60THANK THANK YOUYOU61
