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1、抗菌药物应用新观念及新进展1滥用抗菌药物表现种种：资料西方西方发达国家医院抗菌达国家医院抗菌药物的使用率物的使用率为30%，美国是，美国是20%、英国是、英国是22%，我国我国规定定为50以下。但是：以下。但是：我国医院抗菌我国医院抗菌药物的使用率，物的使用率，1997年年中国中国药学会的学会的统计是：是：三级医院三级医院70%70%；二级医院二级医院80%80%；一级医院一级医院90%90%。2滥用抗菌药物表现种种：资料WHO的的统计结果表明，中国有二分之一的果表明，中国有二分之一的儿童一旦出儿童一旦出现咳嗽、流鼻涕的症状，就使用咳嗽、流鼻涕的症状，就使用抗生素抗生素进行治行治疗。就整个国家
2、来。就整个国家来说，有，有50%的人生病的人生病时使用抗生素。使用抗生素。全国儿科哮喘全国儿科哮喘协作作组于于1998-1999年年对全全国国83万名万名0-13岁儿童支气管哮喘患病情况儿童支气管哮喘患病情况调查显示，示，94%以上的哮喘儿童以上的哮喘儿童应用抗菌用抗菌药物治物治疗。其中除部分哮喘患者合并感染。其中除部分哮喘患者合并感染为必必须用用药外，多数外，多数为盲用或盲用或滥用。用。3滥用抗菌药物表现种种：资料国内每年有国内每年有20万人死于药品不良反应万人死于药品不良反应 其中的其中的40死于抗生素滥用死于抗生素滥用4抗菌药物滥用的最主要领域内科抗菌内科抗菌药物使用物使用无指征无指征预
3、防使用：病毒性感染，无防使用：病毒性感染，无细菌感菌感染征象的染征象的预防用防用药，化、放，化、放疗病人的常病人的常规预防，免疫功能受防，免疫功能受损患者的常患者的常规预防防超广超广谱抗菌抗菌药物及不合理物及不合理联合用合用药外科抗菌外科抗菌药物使用（未物使用（未执行行围术期用期用药）手手术前常前常规预防用防用药手手术后使用率几达后使用率几达100%，且，且长期期预防用防用药为主主围术期使用广期使用广谱抗菌抗菌药物物5滥用抗菌药物后果：上海上海统计医院院内感染中医院院内感染中,耐甲氧西林的金黄色葡萄耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（球菌（MRSA）的）的发生率生率,70年代年代为5%,80年代年代为
4、24%, 90年代年代为60%。在在MRSA中：中： 90100的的对青霉素耐青霉素耐药 对氨基苷氨基苷类和和喹诺酮类耐耐药达到达到90以上以上 对四四环素耐素耐药率达率达90100%； 对氯霉素耐霉素耐药率达率达5080%； 对头孢噻吩耐吩耐药率率为2444%。医院感染的医院感染的问题越越趋严重，而更重，而更严重的是医院感染重的是医院感染造成的造成的严重后果。重后果。6抗感染治疗选择是临床上最困难的用药决策要不要要不要进行抗感染治行抗感染治疗？（是感染性疾病？（是感染性疾病吗）用那一用那一类抗感染抗感染药物？（是物？（是细菌、真菌或其他病原体感染）菌、真菌或其他病原体感染）用哪一种抗菌用哪一
5、种抗菌药物？（是什么物？（是什么细菌引起的感染）菌引起的感染）细菌菌对所所选药物敏感物敏感吗？（近期当地耐？（近期当地耐药性性监测结果如何）果如何）用用药剂量足量足够吗？每天一次？每天一次还是分次是分次给药？（？（药物物PK/PD）静脉用静脉用药还是口服治是口服治疗？（？（药物的生物利用度）物的生物利用度）药物能达到感染部位如肺物能达到感染部位如肺脓肿内部内部吗？（？（药物的物的组织浓度）度）药物作用物作用够强大大吗？（？（杀菌或抑菌，要菌或抑菌，要联合用合用药吗）病人的身体状况能承受病人的身体状况能承受这种种药物物吗？（肝？（肝肾功能等副作用）功能等副作用）没有更便宜但效果仍良好的没有更便宜
6、但效果仍良好的药物？（物？（药物物经济学分析）学分析）用用1周就停周就停药感染会复感染会复发吗？（用？（用药疗程程问题）会引起二重感染会引起二重感染吗？（？（对正常菌群的影响）正常菌群的影响）会出会出现耐耐药菌菌吗？（防？（防细菌耐菌耐药突突变浓度）度）7优化抗菌治疗的概念优化抗菌治疗的概念20052005年年Owens RCOwens RC等主等主编和出版和出版抗生素抗生素优化：化：临床床实践的概念和策略践的概念和策略，同年，同年4 4月月新英格新英格兰医学医学杂志志发表表书评，予以推荐，予以推荐，标志着志着抗菌抗菌药物物优化治化治疗理理论和和实践的践的阶段性成果段性成果并得到公并得到公认。
7、定定义：“达到最佳达到最佳疗效而效而选择性耐性耐药压力最力最小的抗菌小的抗菌药物治物治疗”8优化抗菌治疗优点优化抗菌治疗优点与与“合理合理应用抗菌用抗菌药物物”的比的比较 不不仅疗效效好好，而而且且要要求求能能够防防止止耐耐药和更好的和更好的药物物经济学效果。学效果。与与“抗菌抗菌药物物监管管”的比的比较 将将控控制制抗抗菌菌药物物应用用及及将将药物物用用得更好得更好统一起来，更全面，更平衡。一起来，更全面，更平衡。9细细 菌菌人人 体体 RESISTANCEPHARMACODYNAMICSINFECTIONIMMUNITYADRPHARMACOKINETICS抗生素抗生素 抗菌药物与其他药物
8、不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物-人体人体-致病菌是致病菌是确定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学确定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学(PK)与药效动力学（与药效动力学（PD）是决定三要素相互关系的重要依据。）是决定三要素相互关系的重要依据。 过去对过去对PK与与PD多是分割看待，近年来国外关于多是分割看待，近年来国外关于PK/PD研究工作已得到许多学者的关注，抗菌药物研究工作已得到许多学者的关注，抗菌药物PKPD理论成为临床优化给药方案的重要依据。理论成为临床优化给药方案的重要依据。1
9、0理论基础理论基础-PK/PD* PK研究机体对药物的作用* PD研究药物对机体的作用,剂量对药物的影响,药物对临床疾病的效果* PK/PD将剂量时间浓度效应的关系联系在一起研究11根据PK/PD参数的特点将抗菌分为三大类3时间依赖杀菌剂时间依赖杀菌剂2浓度依赖性药物浓度依赖性药物1时间依赖性且时间依赖性且PAE较长较长12PK/PD参数与临床疗效关系n*时间依赖杀菌剂 * * -内内酰胺胺类. .克林和大克林和大环. .四四环. .链. .万古万古 * * 在在 MIC4-5 MIC4-5 倍倍时, ,杀菌率即菌率即处于于饱和和 * * 杀菌作用依菌作用依赖于接触于接触时间 * * TMIC
10、TMIC是与是与疗效相关的主要参数效相关的主要参数13抗菌药合理应用的药效学考虑时间依赖型的抗菌药物TMIC% =TMIC% =TMIC给药间隔给药间隔TMICTMIC给药间隔给药间隔时间时间浓度浓度* TMIC： 血药浓度超过MIC的维持时间* TMIC%：血浓度超过MIC时间与给药间隔的比值14抗菌药合理应用的药效学考虑时间依赖型抗菌药物* -内酰胺类* * 血血药浓度高于度高于 MIC MIC 的的时间是最主要参数是最主要参数* * 给药间期并不需要都超期并不需要都超过MICMIC* TMIC% 30-40% * TMIC% 30-40% 起效起效* * TMIC% 40-50% TMI
11、C% 40-50% 保保证有效的有效的细菌清除菌清除15临床合理給药间隔* T* T1/21/2大于大于2 2的的-内内酰胺胺1-2g,T1-2g,TMICMIC达达1212小小时的的有有头孢替坦替坦, ,头孢尼西尼西, ,2424小小时的有的有头孢曲松曲松* * T T1/21/2 为1-2h1-2h氨曲南氨曲南, ,头孢唑类需每日多次需每日多次给药* * 碳青霉素碳青霉素烯：亚胺培南胺培南, ,美美罗培南培南对繁殖和静繁殖和静止期止期细菌有菌有强大大杀菌活性菌活性, ,又有又有较长PAE,PAE,可适可适当延当延长给药间隔隔16PK/PD参数与临床疗效关系* 浓度依赖杀菌药物 * * 有持
12、有持续的后效的后效应 * * 氨基糖苷氨基糖苷类. .喹诺酮类. .甲硝甲硝唑 * * 投投药目目标达到最大达到最大药物接触物接触, ,药物物浓 度越高度越高杀菌率及菌率及杀菌范菌范围也越大也越大 * * 2424小小时AUC/MIC.AUC/MIC.峰峰浓度度/MIC/MIC是是疗效效 相关的主要参数相关的主要参数17浓度依赖性药物及评价参数主要评价参数：AUC0-24/MIC (AUIC) Cmax/MIC血浓度MICCmaxAUC（effect）AUC024Cmax/MIcAUC/ MIC18临床合理給药间隔氨基糖苷氨基糖苷类日日剂量量单次次给药： 提高抗菌提高抗菌活性活性 氨基糖苷氨基
13、糖苷类属属浓度依度依赖型抗生素，其型抗生素，其Cmax/MIC与与临床床疗效呈正相关效呈正相关在日在日剂量不量不变情况下情况下,单次次给药可可获得比得比多次多次给药更高的更高的Cmax,使使Cmax/MIC值增大，明增大，明显提高抗菌活性和提高抗菌活性和临床床疗但注意但注意Cmax不得超不得超过最低毒性最低毒性剂量量19临床合理給药间隔喹诺酮类喹诺酮类属浓度依赖性抗菌药,评价疗效的主要参数为Cmax / MIC、AUC / MIC, 给药间隔可参考Cmax / MIC , AUC / MIC, T1/2和PAE 20时间依赖性且抗菌作用时间时间依赖性且抗菌作用时间PAE较长的抗菌药物较长的抗菌
14、药物* 阿奇霉素等新一代大阿奇霉素等新一代大环内内酯类、链阳阳菌素菌素类、碳青霉、碳青霉烯类、糖、糖肽类、唑类抗抗真菌真菌药等等* 头孢曲松T1/2 8h,因此在临床设计给药方案时,是非常重要的依据21衡量各种各抗菌药物 PK/PD 的指标血中浓度時間MIC氨基糖苷类的安全性月刊薬事2003.5vol.458森田邦彦（慶応大） Time above MICTime above MICTime above MICTime above MIC内酰胺类内酰胺类, ,大环大环内脂类内脂类, ,糖肽类的糖肽类的治疗效果治疗效果谷浓度AUCAUCAUCAUC / / / / MICMICMICMIC喹喏酮
15、类的喹喏酮类的治疗效果治疗效果峰值峰值峰值峰值氨基糖苷类氨基糖苷类的治疗效果的治疗效果22 优化抗菌治化抗菌治疗策略策略23旧观念旧观念新观念新观念初始选用青霉素初始选用青霉素正确的初始治疗，然后正确的初始治疗，然后降阶梯治疗降阶梯治疗小剂量小剂量高性价比高性价比重拳猛击重拳猛击低剂量低剂量=更少的副反应更少的副反应低给药剂量低给药剂量耐药耐药长疗程长疗程2周周很少超过很少超过7天天恶化恶化痊愈痊愈临床用药观念临床用药观念24优化抗菌治疗策略优化抗菌治疗策略可以借鉴可以借鉴和研究的和研究的策略策略抗菌药物干预抗菌药物干预1234转换治疗转换治疗转换治疗转换治疗循环治疗循环治疗循环治疗循环治疗降
16、阶梯策略降阶梯策略降阶梯策略降阶梯策略5短程治疗短程治疗短程治疗短程治疗25治治疗反反应分分组 临床有效床有效组：转为口服、出院口服、出院 缺乏缺乏临床反床反应：需在治：需在治疗3d3d才能判断才能判断 临床床恶化化组：最早可：最早可发生在生在242448h48h内内处理原理原则 2 2组和和3 3组病病人人需需重重新新评估估起起初初的的治治疗和和进一步完善一步完善诊断断 原原则上上72h72h不不更更换抗抗生生素素，除除非非有有明明确确的的临床床恶化化证据和据和细菌学的依据菌学的依据转换治疗转换治疗疗效评估疗效评估26转换治疗转换治疗 静脉静脉口服口服降降级治治疗血清血清浓度降低度降低 内内
17、酰胺胺类，如，如头孢呋辛辛酯片片( (空腹空腹 36%36%，餐后，餐后52%)52%)序序贯治治疗血清血清浓度不度不变 氟氟喹诺酮类，如左氧氟沙星片，如左氧氟沙星片 99%99%、莫西沙星片、莫西沙星片 91%91% 优点：点：节约费用用 保保证疗效效 减少医院感染减少医院感染 早日回早日回归家庭和社会家庭和社会27口服吸收达60%-90%药物多西环素、米诺环素、利福平、克林霉素、头孢氨芐、头孢拉定、阿莫西林、甲硝唑、左氧氟沙星、氟康唑28循环治疗循环治疗 2003 2003年法国年法国报道，道，PellegrinPellegrin大学医院自大学医院自19961996年起年起7 7年内年内在
18、呼吸机相关性肺炎在呼吸机相关性肺炎(VAP)(VAP)治治疗中中实施循施循环用用药：早早发性性VAP(VAP(7d)7d)：按阿莫西林克拉：按阿莫西林克拉维酸、酸、头孢噻肟、头孢曲松、曲松、头孢吡吡罗的的顺序每个月序每个月轮换；晚晚发性性VAP(VAP(7d)7d)：按：按头孢吡吡肟、哌拉西林他拉西林他唑巴坦、巴坦、亚胺胺培南、替卡西林克拉培南、替卡西林克拉维酸、酸、头孢他他啶的的顺序每个月序每个月轮换；结果表明果表明VAPVAP发生率从生率从2323降至降至16.316.3(P=0.002)(P=0.002)，晚，晚发性性VAPVAP患者患者G G- -杆菌杆菌对抗生素特抗生素特别是是对哌拉
19、西林拉西林/ /他他唑巴坦和巴坦和头孢吡吡肟的敏感性改善。的敏感性改善。29抗生素替换应注意的问题抗生素替换应注意的问题（多数学者观点）（多数学者观点） 抗抗生生素素替替换换有有助助于于遏遏制制一一定定环环境境内内已已经经存存在在的的G-G-杆杆菌菌的的某某种种严严重重耐耐药药问问题题，并并可可能能提提高高初初始始经经验验性性治治疗疗的的成功率成功率 准准确确掌掌握握对对原原来来用用药药的的耐耐药药机机制制是是替替换换取取得得成成功功的的关键。用于替换的抗生素应不受原耐药机制的影响关键。用于替换的抗生素应不受原耐药机制的影响: :u产产ESBLESBL菌菌的的流流行行：酶酶抑抑制制剂剂复复合合
20、物物替替换换第第3 3代代头头孢孢菌素菌素u产产AmpCAmpC酶酶细细菌菌的的流流行行：第第4 4代代头头孢孢菌菌素素替替换换3 3代代头头孢菌素孢菌素30抗生素替换应注意的问题抗生素替换应注意的问题（多数学者观点）（多数学者观点） 抗抗生生素素替替换换过过程程中中应应尽尽量量避避免免产产生生挤挤压压耐耐药药气气球球的的效效应应即即新新耐耐药药细细菌菌的的出出现现取取代代原原耐耐药药细细菌的消失菌的消失u理理论论上上，多多样样化化用用药药可可更更好好地地避避免免致致病病菌菌长长期期面面临临一一种种或或某某几几种种特特定定抗抗生生素素的的耐耐药药选选择择压压力力。越越来来越越多多的的学学者者倾
21、倾向向于于以以多多样样化化用用药药来来代代替替某某几几种种抗抗生生素素的的循循环。环。u临床工作中如何真正确保用药多样化？临床工作中如何真正确保用药多样化？31抗菌药物策略性干预抗菌药物策略性干预在在ICUICU内内有有计划划的的实施施可可能能有有助助于于减减少少耐耐药和和某某些些耐耐药菌菌的的选择与与流流行行，如如头孢他他啶高高度度耐耐药菌菌株株流流行行时换用用头孢吡吡肟有有助助于于头孢他他啶耐耐药的的控控制制；派派拉拉西西林林/ /三三唑巴巴坦坦尚尚可可减减少少MRSAMRSA和和耐耐万万古古霉素霉素肠球菌（球菌（VREVRE）的流行。）的流行。变循循环用用药为主主动干干预，目目标更更明明
22、确确（依依据据药敏敏结果，果，针对性替性替换抗菌抗菌药物）物）32根据耐药率处理(卫生部文件)30%:预警至医院和临床40%:慎重经验用药50%:按药敏用药75%:停用,何时复用按药敏监测结果33抗菌药物干预抗菌药物干预已有不少研究已有不少研究证明，干明，干预策略可以降低策略可以降低产ESBLsESBLs的肺炎克的肺炎克雷伯菌等雷伯菌等肠杆菌科杆菌科对头孢他他啶的耐的耐药率，恢复其敏感性。率，恢复其敏感性。由于作由于作为产ESBLsESBLs危危险因素的因素的头孢菌素的限制使用，减少菌素的限制使用，减少了多重耐了多重耐药菌的出菌的出现，除，除头孢他他啶外的其他外的其他药物如阿米卡物如阿米卡星、
23、星、环丙沙星、也包括丙沙星、也包括哌拉西林拉西林/ /他他唑巴坦本身的敏感性巴坦本身的敏感性亦提高。亦提高。部分研究部分研究还表明，表明，应用用哌拉西林拉西林/ /他他唑巴坦干巴坦干预还伴随有伴随有耐万古霉素耐万古霉素肠球菌球菌(VRE)(VRE)和和MRSAMRSA的分离率降低。的分离率降低。34降阶梯策略降阶梯策略“降降阶梯梯”策略：危重病人的策略：危重病人的经验性治性治疗必必须覆盖覆盖所有可能的病原体，采用抗假所有可能的病原体，采用抗假单胞菌胞菌-内内酰胺胺类联合氨基糖苷合氨基糖苷类或或喹诺酮类，484872h72h后一旦后一旦获得得可靠病原学可靠病原学诊断即改断即改为选择性目性目标治治
24、疗，所，所谓“降降阶梯梯”治治疗，它有助于降低重症肺炎的病死率和防，它有助于降低重症肺炎的病死率和防止广止广谱联合治合治疗，不适当，不适当长时间使用使用导致耐致耐药与其与其他不良后果。他不良后果。35“降阶梯降阶梯”的目的的目的“抗抗生生素素降降阶梯梯概概念念的的提提出出，是是为了了平平衡衡高高危危患患者者初初始始抗抗生生素素充充分分治治疗的的需需要要，以以及及减减少少抗抗生生素素不不恰恰当当使使用用产生生耐耐药的的需需要要。”36短程治疗短程治疗减少抗菌减少抗菌药物暴露物暴露时间可以减少耐可以减少耐药率率结核和抗核和抗疟短程治短程治疗的成功激的成功激发起人起人们对抗菌治抗菌治疗短短程程疗法的
25、探索，目前已在呼吸道感染、泌尿道感染、法的探索，目前已在呼吸道感染、泌尿道感染、肠道感染、道感染、伤寒、复寒、复杂性腹腔感染、心内膜炎和性腹腔感染、心内膜炎和导管管相关性血流感染相关性血流感染进行了广泛的研究，大多行了广泛的研究，大多获得正面得正面结果。果。37大剂量大剂量-MPC-MPC理论理论MPCMPC理理论中的几个关中的几个关键概念概念MPCMPC： 指指抑抑制制第第一一步步或或下下一一步步耐耐药突突变株株生生长所所需需的的最最低低抗抗菌菌药物物浓度度，当当药物物浓度度高高于于MPCMPC时，病病原原菌菌必必须同同时发生生两两次次或或更更多多次次耐耐药突突变才才能能继续繁繁殖殖，因因此
26、此MPCMPC代代表表一一个个严格格限限制制耐耐药突突变株株选择的抗菌的抗菌药物物浓度度阈值。38血清或组织中药物浓度服药后时间MICMPCMSW MPC-防细菌变异浓度防细菌变异浓度（mutant prevention concentration，MPC） 抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于MPC，不仅可以治疗成功，而且不，不仅可以治疗成功，而且不会出现耐药突变；药物浓度低于会出现耐药突变；药物浓度低于MIC，自然不能达到预期的治疗成功，但也不，自然不能达到预期的治疗成功，但也不会选择耐药菌株。但药物浓度如果在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将会选择耐药菌
27、株。但药物浓度如果在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将可能出现耐药突变。可能出现耐药突变。39MSWMSW理论应用的局限理论应用的局限部部分分药药物物MPC较较高高，增增加加血血药药浓浓度度势势必必增增加加药物毒性药物毒性耐耐药药基基因因水水平平转转移移所所致致耐耐药药，因因敏敏感感菌菌和和耐耐药菌不同源，药菌不同源，MPC检测方法需改进。检测方法需改进。产产-内内酰酰胺胺酶酶的的细细菌菌，需需通通过过加加入入-内内酰酰胺胺酶抑制剂来测定酶抑制剂来测定-内酰胺类药物内酰胺类药物MPC40短程治疗减少耐药短程治疗减少耐药795例例659个月龄的门诊儿童随机试验个月龄的门诊儿童随机试验阿莫西林：
28、阿莫西林：90mg/kgd5d （N=398） 40mg/kgd10d（N=397） 第第28d鼻咽部鼻咽部PNSP 短程组短程组 24%(基线基线27%) 标准组标准组 32%（基线（基线26%） OR 0.77 95%CI 0.60-0.97 P 0.03 结结论论：短短程程高高剂剂量量抗抗生生素素治治疗疗作作为为一一种种干干预预措措施施，对减少耐药菌传播有意义对减少耐药菌传播有意义41特殊感染疗程心内膜炎：4-6周 伤寒：退热后7-10天;溶血链球菌扁桃体炎：青霉素不少于10天流脑与嗜血杆菌脑膜炎：1周。B组鏈球菌与G-杆菌脑膜炎：2-3周肺炎：肺炎链球菌退热后3-5天; G-杆菌、葡球
29、菌：3-4周 军团菌、衣原体、支原体：2-3周42特殊感染疗程单纯膀胱炎：3-5天急性肾盂肾炎：2周;反复发作上尿路感染可延长至4一6周急性前列腺炎：急性10天,慢性感染1-3个月43短程治疗短程治疗 适用范适用范围： 短程治短程治疗适用于无适用于无多耐多耐药危危险因素、免因素、免疫健全宿主、胞外菌的早期急性感染，宜疫健全宿主、胞外菌的早期急性感染，宜选用用组织穿透力穿透力强的的杀菌菌剂，并适当提高，并适当提高剂量。量。44优化抗菌治疗优化抗菌治疗优化抗菌治化抗菌治疗较通常所通常所说的合理运用抗菌的合理运用抗菌药物提出了新的更高的要求和目物提出了新的更高的要求和目标。目前提出的目前提出的优化抗菌治化抗菌治疗的若干策略有的的若干策略有的已已经成熟和得到公成熟和得到公认，如，如转换治治疗和降和降阶梯梯治治疗，有的尚有争，有的尚有争议或者需要更多的研究和或者需要更多的研究和实践，但无践，但无论如何，它如何，它为临床抗感染治床抗感染治疗提提供了新思路。供了新思路。 45 46
