《台湾骨髓“飞”救大陆三同胞 ---京华时报（2009.2.28）》由会员分享，可在线阅读，更多相关《台湾骨髓“飞”救大陆三同胞 ---京华时报（2009.2.28）（48页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、台湾骨髓“飞”救大陆三同胞-京华时报（2009.2.28）Stillwatersrundeep.流静水深流静水深,人静心深人静心深Wherethereislife,thereishope。有生命必有希望。有生命必有希望第第8 8章章 主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原l掌握概述掌握概述l熟悉熟悉MHC的基因组成及定位的基因组成及定位l了解了解MHC的遗传特点的遗传特点l掌握掌握MHC分子的分布、结构与功能分子的分布、结构与功能l了解了解HLA与临床医学与临床医学2 MHC的发现：的发现： 小鼠小鼠 研究人研究人MHC的重要工具的重要工具l近近交交系系小小鼠鼠(inbred (inbred m
2、ice) mice) ：亦亦称称纯纯系系小小鼠鼠, , 具具有有完完全全一一致致的的遗遗传传背背景景. . 可可通通过过连连续续2020代代以以上上的的同同胞胞交交配配培培育育而而成成, , 同同源源染染色体为纯合型色体为纯合型. .l同同类类系系小小鼠鼠（congenic congenic micemice）: :除除MHCMHC不不同同而而其其它它遗遗传传背背景景完完全全相同的纯系小鼠相同的纯系小鼠. .用于研究用于研究MHCMHC各基因及其编码产物的功能各基因及其编码产物的功能. .l重重组组体体小小鼠鼠（recombinant recombinant micemice）: :不不同同的
3、的同同类类系系小小鼠鼠杂杂交交而而成成. .其后代其后代MHCMHC的某一区域可发生交换的某一区域可发生交换. .用于免疫遗传学研究用于免疫遗传学研究. .3几种近交系小鼠几种近交系小鼠肿瘤学、生理学、免疫肿瘤学、生理学、免疫学、核医学研究，以及学、核医学研究，以及单克隆抗体的制备等。单克隆抗体的制备等。肿瘤学、生理学、遗传学研究肿瘤学、生理学、遗传学研究 肿瘤学、遗传学和免疫学等研究肿瘤学、遗传学和免疫学等研究 4根据实验现象提出的问题：根据实验现象提出的问题：1.这种排斥反应的这种排斥反应的本质本质是什么？是什么？2. 引起排斥反应的引起排斥反应的物质物质是什么？是什么？3.这种排斥反应的
4、发生是否与这种排斥反应的发生是否与遗传背景遗传背景有关？有关？ 20世纪世纪30年代年代5l1936年，年，R.Gorer发现，小鼠的发现，小鼠的型红细胞血型抗原激发迅速型红细胞血型抗原激发迅速而强烈的移植排斥反应，称为而强烈的移植排斥反应，称为H-2H-2抗原抗原（histocompatibility antigens）；l1948年，年，C.Snell用同类系小鼠证明了用同类系小鼠证明了H-2基因复合体基因复合体；l1954年，年，J.Dausset发现了发现了人类的主要组织相容性抗原人类的主要组织相容性抗原；l1963年，年，B.Benacerraf发现了免疫应答（发现了免疫应答（Ir）
5、基因）基因诺贝尔医学生理学奖诺贝尔医学生理学奖1980 Snell 美国美国 发现小鼠发现小鼠H-2系统系统 Dausset 法国法国 发现人白细胞抗原发现人白细胞抗原 Benacerraf 美国美国 发现免疫应答的遗传控制发现免疫应答的遗传控制6Answer 1: 排斥反应的本质是免疫应答排斥反应的本质是免疫应答特异性特异性记忆性记忆性7组组织织相相容容性性（histocompatibility）：器器官官或或组组织织移移植植时时供供者者与与受受者者相相互互接接受受的的程程度度；如如相相容容则则不不互互相相排排斥斥，不不相相容容则则排排斥斥;诱诱导导强强而而迅迅速速排排斥斥反反应应的的抗抗原
6、原称称为为主主要要组组织织相相容容性性抗抗原原（major histocompatibility antigens）或主要移植抗原；或主要移植抗原；诱诱导导弱弱而而缓缓慢慢排排斥斥反反应应的的抗抗原原称称为为次次要要组组织织相相容容性性抗抗原原(minor histocompatibility antigens)或次要移植抗原或次要移植抗原. . 概述概述8主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC) : 编码主要组织相容性抗原的基因复合体，是一组紧编码主要组织相容性抗原的基因复合体，是一组紧密连锁的基因群。密连锁的基因
7、群。 HLA与与H-2 : 人人类类的的主主要要组组织织相相容容性性抗抗原原首首先先是是在在白白细细胞胞中中发发现现的的,所所以以称称人人类类白白细细胞胞抗抗原原(human leukocyte antigen, HLA)； 小鼠的主要组织相容性抗原小鼠的主要组织相容性抗原命名为命名为H-2.9 基因与基因产物（分子基因与基因产物（分子为避免混淆，称人体为避免混淆，称人体MHC为为HLA基因（复合体）；基因（复合体）；称其产物为称其产物为MHC分子或分子或HLA分子（抗原）分子（抗原）. 不同动物的不同动物的MHC 名称名称 人人 恒河猴恒河猴 小鼠小鼠 狗狗 猪猪 豚鼠豚鼠 家兔家兔 黑猩猩
8、黑猩猩 HLA RhLA H-2 DLA SLA GPLA RLA ChLAAnswer 2: 引起排斥反应的物质是组织相容性抗原引起排斥反应的物质是组织相容性抗原10第第1 1节节 MHC MHC的基因组成及定位的基因组成及定位 一一.人人MHC(人人HLA复合体复合体) -定位于第定位于第6号号染色体短臂染色体短臂11 二二. 小鼠的小鼠的MHC: H-2复合体复合体 - 定位于第定位于第17号号染色体染色体12经典的经典的I类基因类基因 HLA类类 ： B、C、A 三个座位三个座位 小鼠的小鼠的H-2 I类：类： K、D、L三个座位三个座位经典的经典的 II类基因类基因 HLA 类：类：
9、 DP、DQ、DR三三个个亚亚区区 小鼠的小鼠的- II类类: I 区区 基因基因.131. 1. 复等位基因复等位基因( (群体概念群体概念) ) 在群体的不同个体同一座位上的基因存在着不同程度的差别在群体的不同个体同一座位上的基因存在着不同程度的差别, ,这种差别形成的众多基因即为复等位基因这种差别形成的众多基因即为复等位基因. .2. 2. 共显性共显性(co-dominant)(co-dominant)表达表达 一对等位基因同为显性表达称为共显性；一对等位基因同为显性表达称为共显性； 共显性大大增加了共显性大大增加了HLAHLA表型的多样性表型的多样性. .一、高度多态性一、高度多态性
10、是一个群体的概念是一个群体的概念, , 即不同个体在同一基因座位上等位即不同个体在同一基因座位上等位基因的差别基因的差别. . （一）多态性的遗传学基础（一）多态性的遗传学基础第第2 2节节 MHC MHC的遗传特点的遗传特点 14（二）（二）MHCMHC多态性的产生机制多态性的产生机制1.1.基因突变、基因重组、基因转换基因突变、基因重组、基因转换 -产生新的等位基因产生新的等位基因2.2.自然选择自然选择-新等位基因的不断积累新等位基因的不断积累 15（三）（三）MHCMHC多态性的生物学意义多态性的生物学意义1.1.MHCMHC高度多态性赋於物种极大的应变能力高度多态性赋於物种极大的应变
11、能力 造就了各式各样对抗原（病原体）入侵反应性和易感性不造就了各式各样对抗原（病原体）入侵反应性和易感性不同的个体同的个体. .2.MHC2.MHC参与对免疫应答的遗传调控；参与对免疫应答的遗传调控； MHC MHC是每一个体的终身遗传标志是每一个体的终身遗传标志 3.3.增加了移植配型的增加了移植配型的难度度. . MHC MHC的单倍体型约为的单倍体型约为5X105X108 8 生物学身份证生物学身份证Answer 3: 排斥反应受遗传控制排斥反应受遗传控制16二、单元型遗传（单倍体遗传）二、单元型遗传（单倍体遗传） HLAHLA单单倍倍体体作作为为一一个个完完整整的的遗遗传传单单位位由由
12、亲亲代代传传给给子子代代. . 而不会发生同源染色体上的等位基因互换而不会发生同源染色体上的等位基因互换. . 在在同同胞胞之之间间的的单单倍倍体体型型别别可可出出现现三三种种可可能能性性: : 两两个个单单倍倍体体型型完完全全相相同同的的机机率率为为25%;25%; 两两个个单单倍倍体体型型完完全全不不同同的的机机率率亦为亦为25%;25%;有有一个单倍体型完全相同的机率为一个单倍体型完全相同的机率为50%.50%. 三、三、连锁不平衡连锁不平衡 HLAHLA各各基基因因并并非非完完全全随随机机组组成成单单倍倍体体型型. .某某些些基基因因比比其其它它基基因因更更多多或或更更少少地地连连锁锁
13、在在一一起起, ,称称连连锁锁不不平平衡衡(linkage (linkage disequilibrium)disequilibrium)17第第3 3节节 MHC MHC分子的分布、结构与功分子的分布、结构与功能能一一 HLA-I类分子的结构与分布类分子的结构与分布1. 结构结构I类分子属于跨膜蛋类分子属于跨膜蛋白，白，由重链（由重链（链）链）和和2 2- -微球蛋白微球蛋白( (2 2- m- m) )组成组成; ;2 2-m-m编码基因在编码基因在1515号号染色体染色体; ;1和和2组成肽结合组成肽结合槽槽; 3与与CD8分子结分子结合合.18 重链胞外段存在一底部由重链胞外段存在一底
14、部由8 8条反向平行条反向平行片层片层, ,边沿由边沿由2 2个个螺旋螺旋构成的构成的肽结合槽肽结合槽, , 可容纳可容纳8-108-10个个氨基酸长度抗原肽片段氨基酸长度抗原肽片段192. 分布分布 *I类分子分布于所有类分子分布于所有有核细胞表面有核细胞表面 淋巴细胞表面淋巴细胞表面I类分子的密度最大类分子的密度最大; 其次为肺、肝、肾、皮肤、心脏等组织细胞；其次为肺、肝、肾、皮肤、心脏等组织细胞； 肌肉、神经组织和角膜细胞上表达量最低。肌肉、神经组织和角膜细胞上表达量最低。 20 二二. HLA-II类分子的结构与分布类分子的结构与分布1. 结构结构 *由由和和两条肽链两条肽链以非共价键
15、连接而以非共价键连接而成的糖蛋白成的糖蛋白 * * 1和和1组成肽结组成肽结合槽合槽; 2与与CD4分子结合分子结合. 21肽结合槽肽结合槽无可封闭两端无可封闭两端的氨基酸残基的氨基酸残基, 可结合较长的抗原肽段可结合较长的抗原肽段, 约为约为1317个氨基酸残基的肽段个氨基酸残基的肽段.22I类分子与类分子与II类分子肽结合沟槽的区别类分子肽结合沟槽的区别23MHC-类分子类分子MHC-类分子类分子24HLA- ,HLA- ,类分子抗类分子抗原肽复合物的三维图原肽复合物的三维图252. 2. 分布分布 IIII类类分分子子仅仅表表达达于于专专职职抗抗原原提提呈呈细细胞胞（包包括括B B细细胞
16、胞、巨巨噬噬细细胞胞、树突状细胞）、胸腺上皮细胞和人的树突状细胞）、胸腺上皮细胞和人的活化活化T T细胞等细胞等. . 26 I类抗原分子类抗原分子 II类抗原分子类抗原分子肽结合区：结合多肽肽结合区：结合多肽免疫球蛋白样区：免疫球蛋白样区：结合结合CD4或或CD8跨膜区：锚定在细胞膜上跨膜区：锚定在细胞膜上胞内区：信号传递胞内区：信号传递27锚定残基与锚定位锚定残基与锚定位: :在抗原肽在抗原肽-MHC-MHC分子复合物中分子复合物中, ,抗原肽的两个抗原肽的两个或两个以上专司与或两个以上专司与MHCMHC结合的氨基酸称为结合的氨基酸称为锚定残基锚定残基; ;抗原结合槽抗原结合槽中与抗原肽锚
17、定残基相对应的氨基酸残基称为中与抗原肽锚定残基相对应的氨基酸残基称为锚定位锚定位. .28 三三. HLA分子的功能分子的功能(1)参与参与抗原的加工与提呈抗原的加工与提呈HLA-HLA-类分子参与类分子参与内源性抗原内源性抗原的加工与提呈，供的加工与提呈，供CD8CD8+ +T T细胞细胞识别；识别；HLA-HLA-类分子参与类分子参与外源性抗原外源性抗原的加工与提呈，供的加工与提呈，供CD4CD4+ +T T细胞细胞识别识别. .(2) 参与参与T细胞的细胞的限制性识别限制性识别(3) 参与参与T细胞在胸腺的发育细胞在胸腺的发育(见第见第9章章)(4)参与调节参与调节NK细胞的活性（见第细
18、胞的活性（见第9章）章）(5) 参与免疫应答的遗传控制参与免疫应答的遗传控制29第第4 4节节 HLA HLA与临床医学与临床医学一一. HLA. HLA与同种器官移植与同种器官移植 器器官官移移植植的的成成败败主主要要取取决决于于供供、受受者者间间的的组组织织相相容容性性, ,即即HLAHLA的相似或匹配程度的相似或匹配程度. . HLAHLA分分型型（typingtyping）和和交交叉叉配配合合（cross-matchingcross-matching）可可用用于于确确定定供供受受者者间间的的组组织织相相容容性性, , 及及建建立立无无亲亲缘缘关关系系个个体体骨骨髓库、脐带血库髓库、脐带
19、血库. . 30二二. HLA. HLA型别与疾病的关联型别与疾病的关联HLAHLA和和疾疾病病关关联联，是是指指带带有有某某些些特特定定HLAHLA型型别别的的个个体体易易患患某某一一疾疾病病 ( (阳性关联阳性关联) )或对该疾病有较强的抵抗力或对该疾病有较强的抵抗力 ( (阴性关联阴性关联).).相对危险值相对危险值(RR)(RR)： 患者患者HLAHLA抗原阳性抗原阳性/ / 患者患者HLAHLA抗原阴性抗原阴性 (P+/P-) (P+/P-) 正常人正常人HLAHLA抗原阳性抗原阳性/ /正常人正常人HLAHLA抗原阴性抗原阴性(C+/C-)(C+/C-) P: P:患者患者 C :
20、 C : 正常人正常人. . 该值大于该值大于3 3 为有意义为有意义. . 31三三. HLA. HLA分子的异常表达和临床疾病分子的异常表达和临床疾病 HLA-IHLA-I类类分分子子表表达达的的减减弱弱: : 恶恶变变细细胞胞I I类类分分子子的的表表达达往往往往减减弱弱甚甚至至缺缺如如，以以致致不不能能有有效效地地激激活活特特异异性性CD8CD8CTL, CTL, 造成肿瘤逃脱免疫监视造成肿瘤逃脱免疫监视. . HLA-IIHLA-II类类分分子子的的异异常常表表达达: : 原原来来不不表表达达HLA-IIHLA-II类类分分子子的的上上皮皮细细胞胞，可可被被诱诱导导表表达达IIII类
21、类分分子子，有有可可能能促促进进免免疫疫细胞的过度活化而导致自身免疫病细胞的过度活化而导致自身免疫病. .32 四四. HLA. HLA与输血反应与输血反应非溶血性输血反应非溶血性输血反应 - -发热、白细胞减少、荨麻疹发热、白细胞减少、荨麻疹 五五. HLA. HLA与法医学与法医学依据依据: : * *两个无亲缘关系个体拥有完全相同等位基因的机会极低两个无亲缘关系个体拥有完全相同等位基因的机会极低; ; *HLA *HLA是每个是每个个体的终身遗传标志个体的终身遗传标志应用应用: : 1.1.亲子关系鉴定亲子关系鉴定 2. 2.死亡者身份鉴定死亡者身份鉴定 3. 3.罪犯身份鉴定罪犯身份鉴
22、定 33MHCMHC即即主主要要组组织织相相容容性性基基因因复复合合体体. .人人类类MHCMHC分分子子称称HLA,HLA,小小鼠鼠MHCMHC称称H H2.2. HLAHLA包包括括经经典典的的HLAHLA类类、类类基基因因，其其编编码码产产物物有有不不同同的的分布与功能；分布与功能；HLAHLA还包括免疫功能相关基因和炎症相关基因还包括免疫功能相关基因和炎症相关基因. . HLAHLA呈高度多态性呈高度多态性. .MHCMHC的的主主要要生生物物学学功功能能是是以以其其产产物物结结合合并并提提呈呈抗抗原原肽肽供供T T细细胞识别，启动特异性免疫应答胞识别，启动特异性免疫应答. .MHCM
23、HC与与临临床床医医学学相相关关领领域域包包括括：器器官官移移植植；与与HLAHLA异异常常表表达达相关的疾病；与某些相关的疾病；与某些HLAHLA表达相关联的疾病；法医学表达相关联的疾病；法医学. .小小 结结34思考题思考题为为什什么么说说在在无无亲亲缘缘关关系系的的人人群群中中很很难难找找到到MHCMHC型型别别完全一致的两个人完全一致的两个人? ?HLA分分子子的的主主要要生生理理意意义义是是引引起起同同种种异异体体移移植植排排斥斥反应反应, ,这句话对吗这句话对吗? ?为什么为什么? ? 名词解释名词解释: :主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原,HLA,MHC,H-2,HLA,MH
24、C,H-235附附1:1:造血干细胞移植小知识造血干细胞移植小知识l什么是造成血干细胞移植：什么是造成血干细胞移植：正常人的造血干细胞通过静脉输注到患者体内，重建患正常人的造血干细胞通过静脉输注到患者体内，重建患者的造血功能和免疫功能，达到治疗某些疾病的目的。者的造血功能和免疫功能，达到治疗某些疾病的目的。l造血干细胞移植能治疗哪些疾病：造血干细胞移植能治疗哪些疾病：肿瘤性疾病如白血病、某些恶性实体瘤等；非肿肿瘤性疾病如白血病、某些恶性实体瘤等；非肿瘤性疾病如再生障碍性贫血、重症免疫缺陷病、急性放射病、地中海贫血等。瘤性疾病如再生障碍性贫血、重症免疫缺陷病、急性放射病、地中海贫血等。l捐献造血
25、干细胞影响身体健康吗：捐献造血干细胞影响身体健康吗：人体的造血干细胞具有很强的再生能力，捐献造人体的造血干细胞具有很强的再生能力，捐献造血干细胞不会影响健康。血干细胞不会影响健康。l采集造血干细胞的主要方法：采集造血干细胞的主要方法：抽取骨髓造血干细胞；外周血采集干细胞抽取骨髓造血干细胞；外周血采集干细胞l中国造血干细胞捐献者资料库提倡哪种方式采集造血干细胞：中国造血干细胞捐献者资料库提倡哪种方式采集造血干细胞：从外周血采集造血干从外周血采集造血干细胞。用科学方法将骨髓中的造血干细胞大量动员到外周血中，从捐献者手臂静脉细胞。用科学方法将骨髓中的造血干细胞大量动员到外周血中，从捐献者手臂静脉处采
26、集全血，通过血细胞分离机提取造血干细胞，同时将血液中其它成分回输捐献处采集全血，通过血细胞分离机提取造血干细胞，同时将血液中其它成分回输捐献者体内。者体内。l非血缘关系捐献者中与患者非血缘关系捐献者中与患者HLA的相合率是多少：的相合率是多少：人类非血缘关系的人类非血缘关系的HLA相合率相合率是是1/400-10000，在较为罕见的，在较为罕见的HLA型别中，相合的机率只有型别中，相合的机率只有几万甚至几十万分之几万甚至几十万分之一一。由于独生子女家庭的普遍性，高相合率人群减少，今后移植主要依靠在非血缘。由于独生子女家庭的普遍性，高相合率人群减少，今后移植主要依靠在非血缘关系供者中寻找相合者。
27、关系供者中寻找相合者。l兄弟姐妹的兄弟姐妹的HLA相合率是多少：相合率是多少：同卵（同基因）双生兄弟姐妹为同卵（同基因）双生兄弟姐妹为100%，非同卵，非同卵（异基因）双生或亲生兄弟姐妹是（异基因）双生或亲生兄弟姐妹是1/4。36附附2:2:中华骨髓库（中华骨髓库（CMDPCMDP）l全称：中国造血干细胞捐献者资料库全称：中国造血干细胞捐献者资料库l网址：网址：www. cmdp. com. cn37附附3 338限制性识别限制性识别: 必须识别自身必须识别自身MHC提呈的抗提呈的抗原肽原肽诺贝尔医学生理学奖诺贝尔医学生理学奖1996 Doherty 美国美国 提出提出MHC限制性，即限制性，
28、即T细细 Zinkernagel 胞双识别模式胞双识别模式39 父父 母母子代子代40连锁不平衡举例连锁不平衡举例: :在北方汉族人中在北方汉族人中: :HLA-DRB1*0901HLA-DRB1*0901出现的频率出现的频率:15.6%:15.6%HLA-DQB1*0701HLA-DQB1*0701出现的频率出现的频率:21.9%:21.9%两个等位基因同时出现在一条染色体上的几率两个等位基因同时出现在一条染色体上的几率( (理论值理论值):3.4%):3.4%两个等位基因同时出现在一条染色体上的几率两个等位基因同时出现在一条染色体上的几率( (实际值实际值):11.3%):11.3%41
29、和和和和HLAHLA呈现强关联的一些自身免疫病呈现强关联的一些自身免疫病呈现强关联的一些自身免疫病呈现强关联的一些自身免疫病疾病疾病 HLA抗原抗原 相对风险相对风险强直性脊柱炎强直性脊柱炎 B27 89.8急性前葡萄膜炎急性前葡萄膜炎 B27 10.0肾小球性肾炎咯血综合征肾小球性肾炎咯血综合征 DR2 15.9多发性硬化多发性硬化 DR2 4.8乳糜泻乳糜泻 DR3 10.8突眼性甲状腺肿突眼性甲状腺肿 DR3 3.7重症肌无力重症肌无力 DR3 2.5 系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮 DR3 5.8胰岛素依赖性糖尿病胰岛素依赖性糖尿病 DR3/DR4 25.0 类风湿性关节炎类风湿性关节炎
30、 DR4 4.2寻常天疱疮寻常天疱疮 DR4 14.4淋巴瘤性甲状腺肿淋巴瘤性甲状腺肿 DR5 3.24243T细胞细胞B细胞细胞识识 别别降降解解识识 别别抗原提呈细胞抗原提呈细胞44根据抗原是否由抗原递呈细胞所合成根据抗原是否由抗原递呈细胞所合成1. 1. 外外源源性性抗抗原原(exogenous (exogenous antigen) antigen) 来来源源于于细细胞胞外外的的抗抗原原称为外源性抗原称为外源性抗原, ,如被吞噬的细胞或细菌等如被吞噬的细胞或细菌等. . 经抗原递呈细胞加工为抗原肽并与MHC-II类分子形成复合物, 由CD4+T细胞的TCR识别.2. 2. 内内源源性性
31、抗抗原原(endogenous (endogenous antigen) antigen) 细细胞胞内内合合成成的的抗抗原原称称为为内内源源性性抗抗原原, ,如如被被病病毒毒感感染染细细胞胞合合成成的的病病毒毒蛋蛋白白和和肿肿瘤细胞内合成的蛋白等瘤细胞内合成的蛋白等. . 经加工为抗原肽并与MHC-I类分子形成复合物, 由CD8+T细胞的TCR识别.45APC4647 已鉴定的经典已鉴定的经典HLA基因的等位基因及抗原特异性基因的等位基因及抗原特异性基基 因因 A B C DRA DRB DQA1 DQB1 DPA1 DPB1等位基因数等位基因数282537135 3 418 24 55 20 106抗原特异性抗原特异性286110 24 9 6资料截至资料截至2003年年7月月 已鉴定的经典已鉴定的经典HLA基因的等位基因及抗原特异性基因的等位基因及抗原特异性基基 因因 A B C DRA DRB DQA1 DQB1 DPA1 DPB1等位基因数等位基因数506851276 3 559 34 81 23 126抗原特异性抗原特异性286210 24 9 6资料截至资料截至2007年年3月月迄今已发现迄今已发现25812581个个等位基因等位基因, ,165165个个特异性特异性HLAHLA抗原抗原48
